Research Collection

Doctoral Thesis

Triblock copolymer-based HMPSA formulations for transdermaldelivery

Author(s): Nagels, Klaus

Publication Date: 1996

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-001455260

Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted

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ETH Library

Pfes. ETH (2X B

Diss. ETH No 11080

Triblock Copolymer-based HMPSAFormulations for Transdermal Delivery

A dissertation submitted to the

SWISS FEDERAL INSTITUTE OF TECHNOLOGY ZURICH

for the degree of

DOCTOR OF NATURAL SCIENCES

presented by

Klaus Nagels

Pharmacist

born 19th June 1962

citizen of Germany

accepted on the recommendation of

Prof. Dr. H. P. Merkle, examiner

Prof. Dr. J. Meissner, coexaminer

Dr. H.-M. Wolff, coexaminer

1995

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SummaryThis work is concerned with the development and optimisation of the hot

melt process as a means to formulate and manufacture pressure-sensitiveadhesive transdermal delivery systems. Special emphasis is placed on the

use of triblock copolymers. This work has been subdivided into a literature

review and several experimental parts.

The first part (Part I) covers general aspects of PSAs focusing on HMPSAs.

The historical perspectives of medical PSAs, commonly applied coatingmethods for PSA, and PSAs utilised in transdermal delivery systems are

reviewed. The mixing as well as the coating procedure for HMPSAs are

reviewed and discussed with respect to the pharmaceutical requirements. A

review of the recent patent literature of HMPSAs is given. In addition,

HMPSAs are described, which may be suitable for adhesive-typetransdermal delivery systems. In particular, aspects of formulations based on

triblock copolymers, also referred to as thermoplastic rubbers, as well as

suitable resins for modification are described. Aspects of the adhesive

performance of PSA/HMPSA formulations are given, including adhesive

performance tests and physical factors which need to be considered for

adhesive performance. Additionally, the current use of dynamic mechanical

analysis (DMA) and its usefulness for the physical characterisation of

PSAs/HMPSAs is reviewed.

The second part (Part II) covers a study on bupranolol-loaded HMPSAs

based on thermoplastic triblock copolymers. The unique feature of these

polymers is their ability to form physical cross linkages by phase-separationof the copolymers block structures into distinct domains. Three linear

triblock copolymers types were used in this study: styrene-isoprene-styrene

(SIS), styrene-butadiene-styrene (SBS), and styrene-ethylene/butylene-

styrene (SEBS). The polymers differ in polystyrene content and molecular

weight. Due to the lack of inherent adhesiveness the triblock copolymerswere mixed with resins in order to establish pressure-sensitive properties..Films could be prepared without degradation of the drug or the HMPSA.

The HMPSA drug loadings with the model drug bupranolol were 2.5, 5, 10

and 20%. The effective diffusion coefficients as calculated from the release

rate coefficients ranged from 0.210 to 6.028 10" 10 cm^ s~l depending on

the polymer used and the drug loading of the HMPSA film. HMPSA

formulations based on polymers with high polystyrene contents showed

smaller mass transport parameters than those with lower polystyrenecontents. The relationship of the release rate coefficients and the drug

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loadings of the HMPSA formulations was shown to be linear. The

viscoelastic behaviour of the HMPSA formulations was characterised by

dynamic mechanical analysis (DMA). The DMA indicates that the storage

as well as the loss modulus decreased with increasing drug loadings.

Moreover, it was demonstrated that the change of tan 8 peak temperatures of

the midblock did not exceed 4 °C with increasing drug loadings, while the

transition temperatures of the endblock phase decreased by approximately20 °C. These results suggest that bupranolol is mainly distributed into the

polystyrene phase. Since the tan 8 peak temperatures of the midblock phaseremained nearly the same or decreased slightly with increasing drug

loadings, it can be assumed that the increase in the release rate coefficients

is due to an increase of the thermodynamic activity of the drug in the

midblock phase. Depending on the properties of the polymers used, the

adhesive performance either increased or decreased with increasing drug

loadings. The highest probe tack values were found for HMPSA

formulations exhibiting storage modulus (G') values between 0.05 and 0.10

MPa. The results indicate that the type of triblock copolymer as well as the

drug loading pose considerable means for optimisation.The study presented in the third part (Part III) aimed at an evaluation of the

quantitative influences of the HMPSA components on the essential

responses of transdermal delivery systems, such as mass transport

parameters and adhesive performance. In general, the phase-separatedmidblock of the triblock copolymer can be modified with compatible resins.

Since, as a rule, the adhesive performance can be adjusted with two

midblock resins, a ternary mixture consisting of a rosin derived resin

(softening point < 0 °C), a hydrocarbon resin (softening point > 35 °C) and a

triblock copolymer (SEBS, styrene-ethylene/butylene-styrene) was

investigated. These components were varied according to the mixture

experimental design whereby the bupranolol loading was kept constant at

10%. A {3,2} simplex-lattice mixture experimental design was used for

planning and evaluating the study. Depending on the proportion of the

components, the release rate coefficients ranged between 0.006 and 0.018

mg cm-2min"0-5. The triblock copolymer as well as the rosin derived resin

were shown to increase the release rate coefficient, while this parameter

decreased with increasing proportion of the hydrocarbon resin. The

HMPSAs were subjected to dynamic mechanical analysis. The tan 8 peak

temperatures range between 0.5 and 15 °C. Whereas it was decreased by the

triblock copolymer and the rosin derived resin, it was increased by the

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hydrocarbon resin. The storage modulus ranging from 0.06 to 0.16 MPa

increased with increasing triblock copolymer proportion and was decreased

by both resins. The tack values (114 - 191 N) as well as the peel force

values (35 - 55 N) increased with increasing hydrocarbon resin proportion.

The water vapour transmission rate (WVTR, 8.8 - 15.6 g m"2 d"l)decreased significantly with increasing hydrocarbon resin proportion. Exceptfor the peel force response the models fitted to the data allowed the

component influences to be clearly demonstrated by contour plots or

enabled the reponses for distinct mixtures to be calculated. Observed and

predicted check point values indicate an excellent performance of the

models fitted to the data. In addition, the results clearly demonstrate that the

influence of the component proportions can be utilised for the optimisationof transdermal HMPSA systems. The mixture experimental design chosen

proved to be an appropiate means for optimisation.The work presented in the fourth part (Part IV) was conducted in order to

study the influence of the component proportions of a triblock copolymer-based HMPSA and a hydrocarbon resin in the presence of aromatic resins.

As well as the triblock copolymer and midblock compatible resins, aromatic

resins enable the physical properties of the HMPSA formulation to be

modified. The aromatic resin typically affects the endblock phase leading to

a reinforcement of the formulation. A simplex-centroid mixture experimental

design, offering further options for evaluation, was used to assess the

influence of the components. A ternary mixture consisting of the triblock

copolymer, a hydrocarbon resin and an aromatic resin was varied accordingto the mixture experimental design. With respect to the release rate

coefficient, ranging from 0.004 to 0.011 mg cm~2min"0-5, it was shown that

the hydrocarbon resin as well as the aromatic resin lead to a decrease of this

response. The characterisation of the HMPSAs by dynamic mechanical

analysis indicates that the tan 8 peak temperature of the midblock (12.1 -

23.4 °C) increased with increasing hydrocarbon resin proportion. Whereas,

the triblock copolymer clearly enables the endblock phase transition

temperature (62 - 73 °C) to be increased, the aromatic resin tends to

increase the midblock as well as the endblock transition temperature

slightly. On the other hand, the tan 8 peak value, generally ranging from 1.39

to 3.08, as well as the storage modulus, generally ranging from 0.07 to 0.18

MPA, indicate an increase of the systems elasticity along with increasingaromatic resin proportion. The tack values (122 - 250 N) as well as the peelforce values (28 - 60 N) were significantly influenced by the component

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proportions. With increasing proportion the hydrocarbon resin leads to an

increase of the adhesive performance parameters. Whereas an increase of

the triblock copolymer proportion leads to a drastic decrease of the adhesive

performance parameters, this effect is similar but less marked for the

aromatic resin. The water vapour transmission rate (WVTR; 5.8- 13.0 g m~

2 d"l) decreased with increasing hydrocarbon resin proportion, but

increased with the triblock copolymer proportion. An increase of the

aromatic resin proportion led to a decrease of the WVTR. The models fitted

to the data consistently indicate their excellent performance. In general, the

{3,2} simplex-lattice design provides the best fit. The results of the studyindicate that, in particular, the aromatic resin can be employed to improvethe elasticity in favour of the viscous properties of a triblock copolymerHMPSA formulation.

Part V focused on processing and long-term stability after one year of

storage of model mixtures containing bupranolol and linear triblock

copolymers. A triblock copolymer with a saturated midblock and a polymerwith unsaturated midblock were used as models to assess the processing

stability. The mixing was performed in a batch-type kneading mixer which

was part of the bench-scale manufacturing equipment, comprising the mixer

and a heatable PTFE coated mould. The mixing was carried out either under

stabilising conditions or non-stabilising conditions with simultaneous

exposure to air. While the polymer with the saturated midblock was only

slightly degraded even though an antioxidant and protective gas atmospherewere not applied, the polymer with unsaturated midblock showed massive

degradation. When processed with antioxidant and protective gas

atmosphere, the degradation of the polymer was significantly reduced. The

drug was generally degraded when processed under non-stabilising

conditions. On the other hand, when processed under stabilising conditions,

no degradation product was detected until termination of the mixing process.

The results indicate that the stability of the components during

manufacturing is primarly affected by the heat applied during mixing, the

temperature, the time of exposure to heat and the exposure to air.

The assessment of the long-term stability was performed using aged samples

prepared according to the methods presented in Part II. The results of the

long-term stability revealed that the drug and the HMPSA formulation

remain chemically stable. In distinct formulations exhibiting drug loadings of

20%, crystallisation of bupranolol was observed. The superficial drug on the

film surface led initially to high release rates. Crystallisation was particularly

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marked in formulations based on polymers with unsaturated midblocks. It

was less pronounced in formulations based on saturated polymers.The results, however, indicated that neither the exposure to heat at high

temperatures nor the long-term storage pose fundamental limitations to the

manufacture of transdermal delivery systems by means of hot melt

processing.

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Zusammenfassung

Die vorliegende Arbeit ist in eine theoretische Ubersichtsarbeit zu

Haftklebstoffen unter besonderer Beriicksichtigung potentiell fur die

Herstellung transdermaler Therapiesysteme geeigneter Schmelzhaft-

klebstoffe und in mehrere experimentelle Arbeiten unterteilt. Die

Ubersichtsarbeit umfaBt Aspekte medizinischer Haftklebstoffe mit Blick auf

historische Zusammenhange, Verfahrenstechnik, Rohmaterial und

physikalische Charakterisierungsmoglichkeiten. Die experimentellen Teile

der Arbeit befassen sich mit dem Einfluss des Wirkstoffes und

SchmelzhaftklebstofTen auf der Basis von thermoplastischen linearern Drei-

blockcopolymeren, auf Zielgrossen, die fur transdermale Therapiesystemeentscheidend sind, wie z.B. Wirkstofffreisetzung aus dem System und

Klebeeigenschaften.In der Ubersichtsarbeit (Part 1) werden pharmazeutisch-technologische

Aspekte medizinischer Haftklebstoffe behandelt. Mit Schwerpunkt werden

mbgliche Schmelzhaftklebstoffsysteme zur Herstellung von transdermalen

Therapiesystemen beschrieben. Neben der geschichtlichen Entwicklungmedizinischer Haftklebstoffe und Beschichtungstechnologien zur Her¬

stellung von Haftklebstofffllmen werden die zur Herstellung von

transdermalen Therapiesystemen verwendeten Haftklebstoffe dargestellt.Neben einer Betrachtung der zur Verarbeitung von SchmelzhaftklebstofTen

zur Verfugung stehenden Verfahrenstechnik werden potentiell fur die

Herstellung von transdermalen Therapiesystemen geeignete Schmelzhaft-

klebstoffformulierungen beschrieben. Eine Auswahl von Patenten zu

Schmelzhaftklebstoffen, die zur Verwendung in transdermalen

Therapiesystemen vorgesehen sind, und weitere, potentiell geeigneteSchmelzhaftklebstoffe werden prasentiert. Mit Schwerpunkt werden

Formulierungen auf der Basis von linearern Dreiblockcopolymeren

vorgestellt, die auch als thermoplastische Kautschuke bezeichnet werden.

AbschlieBend werden die wichtigsten physikalischen Prufungsmethoden

zusammengestellt, die zur direkten und indirekten Bestimmung der

Klebeeigenschaften eingesetzt werden konnen. Die dynamisch-mechanische

Analyse von Haftklebstoffen nimmt dabei als Instrument zur umfassenden

Materialcharakterisierung einen besonderen Rauni ein.

Im ersten experimentellen Teil der Arbeit (Part II) werden Ergebnisse zu

Untersuchimgen an Bupranolol-beladenen Schmelzhaftklebstoffen auf der

Basis von linearen Dreiblockcopolymeren prasentiert. Die Polymerend-

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blocke dieser Blockcopolymere bestehen aus Polystyrol wahrend die

Mittelblocke aus gesattigen oder ungesattigten aliphatischen Monomeren

zusammengesetzt sind. Im Rahmen dieser Studie wurde drei

unterschiedliche Dreiblockcopolymer-Typen eingesetzt. Da die Polymerenicht iiber ausreichend adhasive Eigenschaften verfugten, wurden zur

Entwicklung entsprechender Hafteigenschaften Harze zugemischt. Der

Modelwirkstoff Bupranolol wurde den Formulierung in 2.5, 5, 10 und 20%

Beladung zugemischt. Zur Mischung der Formulierungen und zur

Herstellung von Haftfilmem wurde eine im Rahmen der Arbeit entwickelte

Herstellungsmethode fur den LabormaBstab erfolgreich eingesetzt. Die

Haftfilme konnten mit dieser Methode ohne Abbau des Wirkstoffs und des

Polymers reproduzierbar hergestellt werden. Es konnte gezeigt werden, daB

die Wirkstofffreisetzung wesentlich durch den Typ des Polymers bestimmt

wird. Zwischen der Freisetzungsgeschwindigkeitskonstante und dem

Beladungsgrad bestand ein linearer Zusammenhang, sofern die

viskoelastischen Eigenschaften nicht ausgepragt in Richtung der viskosen

Eigenschaften verschoben waren. Mit steigendem Wirkstoffbeladungsgradnahm das Haftvermogen der Formulierungen in Abhangigkeit vom Polymersowohl je nach Formulierung ab als auch zu. Es konnte ferner gezeigt

werden, daB die mit dynamisch-mechanischer Analyse bestimmten

viskoelastischen Eigenschaften der Schmelzhaftklebstoffe mit dem

Haftvermogen der Filme korrelieren.

Die dynamisch-mechanische Analyse der Formulierungen zeigte, daB der

Wirkstoff im wesentlichen in die Polystyrolbereiche der polymerbedingt

phasenseparierten Formulierung verteilt wird. Da die Glasiibergangs-

temperaturen der Mittelblockphase mit steigender Wirkstoffbeladungunverandert bleiben, kann angenommen werden, daB der Anstieg der

Freisetzungsgeschwindigkeitskonstante im wesentlichen durch eine

Veranderung der thermodynamischen Aktivitat des Wirkstoffes in der

Matrix bedingt ist.

Der Inhalt des zweiten experimentellen Teils (Part III) beschaftigt sich mit

dem quantitativen EinfluB der Komponenten in einer Schmelzhaftklebstoff-

formulierung auf der Basis von linearen Dreiblockcopolymeren mit

gesattigtem Mittelblock. Die phasenseparierte Struktur der Block-Polymereerlaubt allgemein die Modifikation sowohl der Mittelblock- als auch der

Endblockphase mit entsprechenden Harzen. Das Haftvermogen laBt sich vor

allem iiber die Modifikation der Mittelblockphase mit zwei Harzen, die

einen niedrigen bzw. hohen Erweichungspunkt aufweisen, entsprechend

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einstellen. Um den EinfluB des Polymers und der beiden Harze bei

konstanter Wirkstoffbeladung auf entsprechende Zielgrossen wie

Massentransport-Parameter, Haftvermogen und physikalische Eigenschaftenzu priifen, wurde ein experimentelles Versuchdesign fur Mischungen

gewahlt (mixture design). Anders als bei der faktoriellen Versuchsplanungund verwandten Versuchsdesigns berucksichtigen diese Versuchsdesigns die

relative Verschiebung der Anteile in Mischungen bei Veranderung der

quantitativen Zusammensetzung. Die Anpassung eines Modells erlaubt, die

EinfliiBe der einzelnen Komponenten uber Kontourdiagramme sichtbar zu

machen und Zielgrossen fur bestimmte Mischungsverhaltnisse zu berechnen.

Die Ergebnisse zeigten, dafi alle drei Komponenten, namlich Polymer und

beide Harze, die Zielgrossen Massentransport, Haftvermogen und

physikalische Eigenschaften, wie Glasubergangstemperatur, Schubmodul

oder die Dampfung beeinflussen. Es konnte gezeigt werden, dafi die

Wirkstoflreisetzung als Massentransportparameter mit der mittels

dynamisch-mechanischer Analyse bestimmten Glasubergangstemperaturkorreliert. Das Haftvermogen wurde durch die Komponenten signifikantbeeinflufit. Die uber das experimentelle Design angepafiten Modelle liessen

eine Berechnung der ZielgroBen fur behebige Mischungsverhaltnisse im

experimentell abgedecken Rahmen zu. Mit Hilfe von Prufpunkten konnte die

Giite der Anpassungen liber einen Vergleich experimentell gefundener und

berechneter Werte fiir diese Punkte gezeigt werden.

Im dritten experimentellen Teil (Part IV) wurde der quantitative EinfluB

eines aromatischen Harzes auf ZielgroBen wie Massentransport,

Haftvermogen und physikalische Eigenschaften untersucht. Das im zweiten

experimentellen Teil dargestellte Versuchsdesign wurde um einen

Designpunkt erweitert. Die Erweiterung liess die Anpassung eines weiteren

Modells und verschiedene Berechungsmoglichkeiten zu. Es zeigte sich, dafi

alle ZielgroBen durch das aromatische Harz beeinflufit wurden. Die EinfliiBe

der iibrigen Komponenten, Polymer und Harz waren konsistent mit den

Ergebnissen aus der zweiten Studie. Obgleich ein weiteres Modell an die

Daten angepafit werden konnte, fuhrten bereits einfache Modelle zu sehr

guten Anpassungen.Im vierten experimentellen Teil (Part V) wurden grundsatzliche Aspekte der

Stabilitat des Modelwirkstoffes Bupranolol und linearer Dreiblock-

copolymere wahrend der Herstellung und Lagerung tiber ein Jahr untersucht.

Die Stabiltat der Komponenten wahrend der Herstellung wird vor allem

durch die wahrend des Mischungvorganges zugefiihrte Warme, die

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Temperatur, die Zeit der Warme- und Sauerstoff-Exposition bestimmt. Fiir

die Untersuchungen wurde jeweils ein Polymer mit gesattigtem und

ungesattigten Mittelblock eingesetzt. Die Mischung der Komponenten

wurde mit einem Kneter vorgenommen, der Teil der Herstellungsmethode im

LabormaBstab war. Der Mischungsvorgang wurde unter stabilisierenden

Bedingungen und ohne Stablisierung mit gleichzeitigem Sauerstoffzutritt

durchgefuhrt. Der Mischungszyklus wurde nach AbschluB der eigentlichen

Mischung und Zugabe des Wirkstoffes iiber mehrere Stunden fortgesetzt.Wahrend das Polymer mit dem gesattigten Mittelblock auch ohne

Stabilisierung durch die eingesetzte Kombination aus Antioxidans und

Schutzgas nur marginal abgebaut wurde, zeigten die Untersuchungen am

Polymer mit ungesattigtem Mittelblock einen massiven Abbau unter diesen

Bedingungen. Unter Stablisierung war der Abbau auch beim ungesattigten

Polymer deutlich reduziert. Der Wirkstoff wurde bei fehlender Stabilisierung

abgebaut, wobei der Abbau beim gesattigten Polymer erst nach einer Stunde

nachweisbar war. Stabilisierung wahrend des Mischvorganges fuhrte dazu,

daB kein Abbauprodukt iiber die gesamte Dauer des Mischzyklus

nachweisbar war. Damit konnte gezeigt werden, dass die

Herstellungsmethode im LabormaBstab fur den Einsatz im Rahmen der

Entwicklung geeignet ist.

Untersuchungen zur Langzeitstabilitat zeigten, daB unabhangig davon,

welches Polymer als Basis diente, nach Lagerung kein Abbauproduktnachweisbar war. Die physikalische Stabilitat von Formulierungen mit

hohem Beladungsgrad war durch Kristallisation des Wirkstoffes

eingeschrankt. An der Haftfilmoberflache vorhandener Wirkstoff fuhrte in

vitro zu einer initial hohen Freisetzungsgeschwindigkeit. Die Kristallisation

des Wirkstoffes war bei extrem hoher Wirkstoffbeladung bei Polymeren mit

gesattigtem Mittelblock weniger ausgepragt als bei solchen mit

ungesattigtem Mittelblock. Mit den Ergebnissen konnte gezeigt werden, daB

die Stabilitat weder wahrend der Herstellungsschritte mit langerer

Warmeexposition bei hohen Temperaturen noch bei Lagerung ein

grundsatzliches Problem fur die Herstellung von transdermalen

Therapiesystemen nach dem Hotmelt-Verfahren darstellt.