Revisao de conjunto

Diagn6stico pre-natalde uropatia: importanciado desenvolvimentoembriol6gico renal

As uropatias malformativas constituem a princi-pal causa de anomalia neonatal nao letal. Estasanomalias do desenvolvimento devem ser inter-pretadas com base no conhecimento da morbili-dade e, em alguns casos, a mortalidade associa-da a este tipo de patologia1,2.

As malformac;:6es congenitas devem ser pensadascom base no conhecimento da dinamica do nor-mal desenvolvimento embrionario e dos multiplosfactores reguladores intervenientes, so assim serapossivel estabelecer estrategias eficazes de inves-tigac;:ao e terapeutica.

Talvez mais do que qualquer outro orgao, 0 rimpermitiu a sobrevivencia e a adaptac;:ao a novosambientes desde a agua do mar ate a terra firme.A necessidade universal de atingir uma homeos-tase tecidular de fluidos e uma regulac;:ao osmo-tica em ambientes diferentes obrigou ao desen-volvimento de diversos tipos de rim3.

o sistema nefrourologico inicia a sua formac;:ao apartir da mesoderme do disco embrionario. Amesoderme intermedia forma uma crista na pa-rede dorsal da cavidade celomica; a medida queo embriao se alonga, os segmentos da mesoder-me intermedia oalescem e formam 0 cordaonefrogenico; na parede dorsal do cordao nefro-genico uma condensac;:ao longitudinal de celulascanaliza e forma 0 canal mesonetrico ou canal deWolff, que se vai abrir na cloaca. 0 cordao nefro-genico e 0 canal mesonetrico correm paralela-mente um ao outro e situam-se na parede poste-rior da cavidade abdominal. 0 desenvolvimentodo rim e das vias urinarias definitivas da-se apartir do cordao nefrogenico e do canal mesone-frico e faz-se por tres fases numa sequenciacraneocaudal, originando sucessivamente 0 pro-nefros, 0 mesonefros e 0 metanefros ou rimdefinitiv03-5.

Serrao AP, Abranches M,Ferra de Sousa JUnidade de Nefrologia Pediatrica. Hospital deDona Estefania. Lisboa

Assim, 0 desenvolvimento embriologico do rimdefinitivo, 0 metanefros, e precedido pelo apare-cimento sequencial e transitorio de do is rinsprimitivos: 0 pronefros, rudimentar, que surgena 3a semana e reg ride na 5a semana de vidafetal, e 0 mesonefros, que aparece na 4a sema-na, atinge 0 seu desenvolvimento maximo na 8a

semana e involue na 12a semana. 0 metanefrosforma-se na 5a semana quando 0 blastema meta-netrico, tambem denominado mesoderme meta-netrica (MM), e que consiste numa condensac;:aode celulas que tem origem na regiao caudal damesoderme intermedia, induz 0 botao ureteral adesenvolver-se a partir do canal mesonefrico.Interacc;:6es indutivas recfprocas entre 0 botaoureteral e a MM conduzem a ramificac;:ao dobotao ureteral e dao inicio a morfogenese dosistema colector (Fig. 1). Nas extremidades das

ramificay6es do botao ureteral, as celulas mesen-quimatosas da MM sofrem tambem um processoindutivo, condensam e agregam-se, originando avesfcula renal, que se desenvolve em forma de 5.Esta formayao em 5 funde-se com 0 tuba colec-tor derivado do botao ureteral e diferencia-se emglomerulo, tuba contornado proximal, ansa deHenle e tuba contornado distal; a partir do botaoureteral originam-se 0 uretero, a pelvis renal, oscalices e os tubos colectores. Assim, 0 desenvol-vimento do rim tem duas origens diferentes: 0nefr6nio, unidade renal funcional, que se forma apartir do mesenquima metanefrico, e 0 sistemacolector, que deriva do botao ureteraI3-5.

A interrelayao entre 0 botao ureteral e 0 MM e 0exemplo classico de uma interacyao indutiva re-ciproca. No rim humano, 0 MM surge logo noinicio do periodo da organogenese e, embora assuas celulas pareyam indistingufveis de outrascelulas mesenquimatosas do embriao, 0 MMconstitui a Lmica populayao celular embriol6gicaque pode ser induzida a iniciar 0 processo danefrogenese. 0 MM esta geneticamente progra-made para responder a processos indutivos pro-venientes do botao ureteral e dar origem aosvarios tipos celulares que caracterizam os rins.Embora pouco se conheya sobre 0 que determi-na esta "programayao", sabe-se com seguranyaque os genes principais da nefrogenese san 0WTl e 0 PAX-2 (Fig. 2). 5e nao houver expressaodo WTl nao ha induyao do botao ureteral e ascelulas do MM entram em apoptose e involuem.o PAX-2 e um gene essencial que regula a con-versao das celulas mesenquimatosas do MM em

MesenquimametanefricoI------- WT1

},

celulas epiteliais tubulares. De um modo simplis-ta, 0 botao ureteral envia "sinais" que provocama conversao do MM em epitelio tubular e os"sinais" enviados pelo MM induzem crescimentoe ramificayao no botao ureteral3.

Os processos de induyao, morfogenese e diferenci-ayao do metanefros ocorrem de modo centrifugo,evoluindo do centro para a periferia. Na zona maisexterior do rim em desenvolvimento estao os tu-bos mais jovens, na zona mais interna os tubosmais maturos. No final, 0 desenvolvimento decerca de 1 milhao de nefr6nios em cada rim atinge-se cerca das 35 semanas de gestayao. Um recem-nascido de termo, as 40 semanas de idade concep-tual, possui ja todos os nefr6nios que deve ter. Poroutro lado, no recem-nascido pre-termo, com ida-de inferior a 35 semanas, a nefrogenese, ou seja, aformayao de novos nefr6nios, ainda continua. 0rim metanefrico comeya a produzir urina ap6s adiferenciayao dos capilares glomerulares, cerca daloa semana de gestayao. A urina fetal contribuipara a formayao do liquido amni6tico e e necessa-ria para um crescimento fetal simetrico e para 0desenvolvimento pulmonar. Embora 0 funciona-mento renal nao seja necessario para a regulayaoda homeostase fetal da agua e electr6litos, pro-cesso assumido pela placenta, a adaptayao a vidaextrauterina exige que os rins assumam essa fun-yao imediatamente ap6s 0 nasciment03.

o desenvolvimento do rim requer muito mais doque interacy6es indutivas recfprocas entre extre-midades de ductos e mesenquima metanefrico eesta relacionado com 0 seu crescimento. 0 cres-

cimento do rim esta integrado no seu desenvol-vimento de um modo simples e elegante. 0 rimcontinua a crescer ate a idade adulta mas asinteracc;:oes entre crescimento e desenvolvimen-to, que estao marcadas pelo aparecimento denovos nefronios, cessam quando as celulas doMM desaparecem. No homem, isto acontece cer-ca de seis semanas antes do nascimento, emboraalguns pequenos ninhos de celulas do MM, co-nhecidas como "restos embrionarios", possamencontrar-se apos 0 nascimento. E 0 que aconte-ce nos nefroblastomas, que se caracterizam poruma proliferac;:ao celular descontrolada e pelapresenc;:a de nefronios imaturos, estroma, etc. E,tambem, muito provavelmente devido a perda decelulas de MM que os rins nao tem a capacidadede regenerarem novos nefronios como respostaa uma agressao e, quando, por exemplo, um rime removido, a compensac;:ao funcional consegue-se at raves da hipertrofia e hiperplasia dos nefro-n ios resta ntes3.

A apoptose, morte celular programada, modulao rapido crescimento renal de quatro modos.Primeiro, 0 blastema metanefrico morre se naofor induzido pelo botao ureteral e e necessariaa expressao do factor de transcric;:ao wn parao crescimento do blastema e para "escapar" aapoptose. Segundo, a periferia do blastemaesta delimitada por um involucro de celulas emapoptose que garante a integridade do futurorim. Terceiro, existe apoptose no MM induzido,principalmente a volta dos nefronios em de-senvolvimento, e aqui a apoptose pode contri-buir para a arquitectura dos tubos epiteliais.Quarto, existe apoptose nas celulas do estromaate ao fim do desenvolvimento renal, um pro-cesso que parece facilitar a extensao das ansasde Henle at raves da area medular. Os mecanis-mos moleculares que activam ou impedem aapoptose ainda estao mal esclarecidos, emboraja estejam identificados alguns facto res queparecem proteger as celulas renais da apopto-se (Bcl-2, EGF, BMP-7)3.6.

Regulafiio molecular do desenvolvimentorenal

o desenvolvimento das diversas estruturas doaparelho urinario envolve processos de diferenci-ac;:ao celular com um equilibrio delicado entremitose e apoptose. Estes processos saG conduzi-dos por moleculas especfficas. Pelo menos tresgrandes categorias de moleculas saG fundamen-tais na nefrogenese: factores de crescimentoe moleculas de adesao cuja expressao e con-trolada por factores de transcri~ao3,6,7.

A nefrogenese e controlada por genes que facili-tam ou inibem 0 crescimento e a diferenciac;:ao efazem-no alterando a sobrevivencia, proliferac;:ao ediferenciac;:ao celular, ou seja, a morfogenese; sealgo corre mal ao longo deste complexo processo

evolutivo pode surgir uma malformac;:ao renalcomo resultado de dismorfogenese3,6.

Estas perturbac;:oes dos genes, "Iesoes molecula-res", podem resultar de uma alterac;:ao cromosso-mica ou de uma expressao aberrante do gene ouainda podem ser 0 efeito de mutac;:oes ou polimor-fismos que alteram nao so 0 normal desenvolvi-mento como condicionam a resposta a agressa08.

o rim e uma entidade anatomica e funcional com-plexa e as perturbac;:oes do seu desenvolvimentooriginam uma grande diversidade de malforma-c;:oes e doenc;:as. As malformac;:oes congenitas doaparelho urinario, incluindo agenesia, hipoplasia edisplasia renais, saG responsaveis pela maio ria decasos de insuficiencia renal cronica na infancia quejustificam a necessidade de dialise e transplanterenal nos primeiros anos de vida9.

o tumor de Wilms resulta de mutac;:oes do geneWT1 no 11p13 e pode associar-se a outras ano-malias e a outras sfndromes (sfndrome WAGR,sfndrome de Denys-Drash). Na displasia renal 0rim iniciou a sua formac;:ao mas nao conseguiucompletar a diferenciaC;:80 celular normal. Na dis-plasia renal muitiquistica os nefronios nao seformam, 0 botao ureteral nao se ramifica e osductos colectores nunca se desenvolvem. Histo-logicamente saG constitufdos por tubulos rudi-mentares rodeados de celulas indiferenciadas.Em alguns casos 0 proprio rim involue. A agene-sia renal pode tambem surgir se 0 botao ureteralnao entra em contacto com a mesoderme meta-nefrica e/ou nao provoca a sua induc;:ao. Tal comona displasia renal, a agenesia renal pode surgirisolada ou fazer parte de sfndromes. Na hipopla-sia renal 0 rim tem um numero de nefroniosmuito inferior ao normal mas histologicamentenao existem celulas indiferenciadas. Na doen~arenal poliquistica as primeiras e principais eta-pas do desenvolvimento ocorrem normalmentemas surge uma aberrac;:ao na diferenciac;:ao epite-lial terminal e os rins ficam constitufdos porquistos preenchidos por fluid03.4.

Existem outras doenc;:as renais que podem serconsideradas perturbac;:oes da diferenciaC;:80 re-nal mas que nao originam malformac;:oes conge-nitas estruturais. Entre estas estao a slndromenefrotica congenita e as tubulopatias3.

o rim esta, inicialmente, na regiao pelvica masmais tarde ascende para uma posic;:ao abdominalmais alta, no sentido craniano. A migrac;:ao dos

rins e provocada pela diminuic;:ao da curvaturado abdomen e pelo crescimento das regioes lom-bar e sagrada do embriao. Enquanto se localizana pelvis, 0 metanefros e vascularizado a partirde um ramo pelvico da aorta. Durante a ascen-saD abdominal a vascularizac;:ao faz-se a partir dearterias com origem na aorta a nfveis progressi-vamente mais elevados acompanhando a migra-c;:aodo metanefros. Geralmente, os vasos maisinferiores degeneram mas, por vezes, algunspermanecem. Durante a migrac;:ao renal um dosrins pode nao ascender e permanecer numa loca-lizac;:ao pelvica, denominando-se rim pelvico.Noutra situac;:ao os rins migram tao juntos quesurge uma fusao entre os dois palos inferiores,rim em ferradura. 0 rim em ferradura habitual-mente localiza-se ao nfvel da ultima vertebralombar porque a arteria mesenterica inferior im-pede a ascensao. E frequente existirem arteriasrenais acess6rias. Sao resultado da persisten-cia de vasos embrionarios que se formam duran-te a migrac;:ao dos rins e que nao degeneraram4.

As duplicac;:oes ou duplicidades do uretero saDfrequentes e resultam de uma divisao precoce dobotao ureteral. A divisao pode ser completa ouparcial e 0 tecido metanefrico pode tambem ficardividido em duas partes, cada uma com a suapropria pelvis renal e uretero. Na situac;:ao maisfrequente as duas partes partilham varios lobosdevido as ramificac;:oes dos tubos colectores. Naduplicidade ureteral completa pode acontecerque um dos ureteros esteja ligado a bexiga e queo outro fique numa posic;:ao ectopica, abrindo navagina ou na uretra. Esta anomalia deve-se aodesenvolvimento de do is botoes ureterais. Umdos botoes desenvolve-se na posic;:ao normal e 0outro roda para baixo com 0 canal mesonefrico,adquire uma posic;:ao abaixo da localizac;:ao habi-tual e pode abrir na bexiga, na uretra, na vaginaou na regiao do epidfdim04.

A regulac;:ao molecular dos complexos processosindutivos associados a formac;:ao do aparelhoexcretor dos vertebrados tem sido progressiva-

mente esclarecida em resultado de estudos ge-neticos em cultura de tecidos. Um enorme desa-fio consiste em determinar a papel especfficoque todas estas moleculas desempenham nanefrogenese, assim como na regulac;:ao da res-posta inflamatoria do rim a agressao: obstruc;:ao,refluxo vesicoureteral, infecc;:ao, agressao imuno-logica au multifactorial. 0 estado actual do co-nhecimento cientffico e a esforc;:oda investigac;:aodedicada a este topico levam-nos a pensar que,num futuro proximo, alguns problemas aindadesconhecidos ou mal compreendidos poderaoser resolvidos. Os avanc;:os da engenharia mole-cular, ao permitirem compreender a base mole-cular do desenvolvimento das malformac;:oes eda lesao renal, oferecem uma oportunidade paraa sua prevenc;:ao e tratamento.

Nos ultimos 20 anos, a desenvolvimento daultrassonografia fetal e a detecc;:ao de anomaliasurinarias pre-natais criaram um campo de inves-tigac;:ao tecnica e cientffica e influenciaram adiagnostico, a orientac;:ao pas-natal e a atitudeterapeutica da maioria das malformac;:oes dotracto urinario. Permanecem aspectos importan-tes do diagnostico pre- e pas-natal das uropati-as malformativas: caracterizac;:ao ecogrMica fe-tal pormenorizada e evolutiva, investigac;:aoimagiologica pas-natal individualizada, avalia-c;:aoda repercussao funcional renal e prevenc;:ao,diagnostico e tratamento atempado da infecc;:aourinaria.

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