Resultados a Largo Plazo. Toxina Botulínica A

MA Jiménez Cidre

J.Sec. Patología Vesical. Sº Urología

HU Ramón y Cajal. Madrid

Dr Miguel A. Jimenez-Cidre had the following existing or known future financial relationships or affiliations: Medtronic • Consultant • Speaker Honorarium Allergan • Consultant • Speaker Honorarium • Fellowship, travel grants Astellas • Consultant • Speaker Honorarium • Trial participation • Fellowship, travel grants

El Comité Organizador me explicó nos dio pautaspara el foro al que nos dirijimos:

INDICACIONES y CONTRAINDICACIONES Vejiga Hiperactiva Refractaria (Respuesta inadecuada a tto. oral)- Indicaciones

Contraindicaciones y precauciones

PROCESO y PROCEDIMIENTO .Proceso .Tipo de anestesia

.Material

.Consenso Allura/AEU

EFICACIA Mecanismo de acción BOTOX® 100U mejoró significativamente los síntomas de VHi en pacientes refractarios a anticolinérgicos

BOTOX® redujo significativamente los episodios de urgencia vs placebo (p<0.001) BOTOX® disminuyó significativamente los episodios de IU vs placebo (p<0.001) BOTOX® 100U mejoró significativamente la calidad de vida Eficacia y tolerabilidad mantenida en tratamientos repetidos con BOTOX®

Factores predictores de mala respuesta • Baja acomodación, •  Fibrosis de la pared vesical • Pdet max >110 cmH2O para 200u Botox

SEGURIDAD CLI 6,5% (especialmente EM y DM) •  Duración 61d(1-214) ITU en el 20–43% de los pacientes Ancianos con comorbilidad y diabéticos son más susceptibles Factores de riesgo para desarrollar Aes

Género masculino, RPM pretto ≥100 ml,

Comorbilidad, y Dosis de Toxina A >100u

Kuo et al Eur Urol 2010

COSTE Datos controvertidos vs NMS, Betmiga o anticol •  Según promotor •  Según proceso •  Según anestesia •  Sistema sanitario

EFICACIA •  Mejoró significativamente los síntomas de VHi

en pacientes refractarios (>60%) •  ↓ episodios de Urgencia un 37% (p<0.001) •  ↓ episodios de IU un 51% (p<0.001)

•  27% secos , 46% ↓>75%; 60% ↓>50% •  ↓ Frecuencia Miccional 20%; ↓ Nicturia 21% •  Mejora significativa de la CdeV (IQOL, KHQ) •  Duración media 166d (24sem) •  Eficacia y tolerabilidad mantenida en

tratamientos repetidos con BOTOX®

•  Predicen de mala respuesta: Mala acomodación, Fibrosis de la pared vesical Pdet max >110 cmH2O para 200u

•  Establecer expectativas •  Información EAs •  Ambulante / Ingresado •  A. local / sedación / raqui •  Cistoscopio rígido / flexible •  Aguja 22-27G/4mm •  Consenso Allura/AEU

www.aeu.es/UserFiles/files/ConsensoUsoBotoxVejigaHiperactiva

COSTE Controversia vs NMS y/o tto.oral según: Promotor, tipo de Proceso, Anestesia, Sistema sanitario,…

VHI refractaria vs Respuesta inadecuada al tto oral: -Tolerabilidad (Eas) -Falta o pérdida de eficacia -Contraindicación médica -Incumple expectativas -Económico -Polimedicación

Indicaciones: Tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria, urgencia y frecuencia, en los adultos con respuesta inadecuada o que no toleran medicación oral

SEGURIDAD •  CLI 6,5% (12,3% en DM)

•  Duración media 63d (1-214) •  ITU en el 18% (23% vs 45 según RPM)

•  Ancianos con comorbilidad y diabéticos son más susceptibles

•  Factores de riesgo para desarrollar EAs •  Género masculino, •  RPM pretto ≥100 ml, •  Comorbilidad, •  DM •  ITUs repetidas pretto y •  Dosis de Toxina A >100u

BOTOX  costs   Euros  BOTOX  drug  costs  per  100U                    138,20    BOTOX  dose  used  (in  units,  U)                                100    BOTOX  retreatment  interval  at  (months)                              6,65    BOTOX  outpaCent  total  (procedure)  cost                                163    BOTOX  daycase  procedure  cost  (total  cost  -­‐  drug  cost)                                316    BOTOX  inpaCent  total  cost  (includes  drug  costs)                                875    

Contraindicaciones: -  Infección del TUI -  Embarazo y lactancia -  Hipersensibilidad -  Miastenia gravis,… Precaución especial en: -  Enf. Neuromuscular -  Enf . Pulmonar -  Disreflexia autonómica -  ¿ITU recurrente? -  ¿Anciano frágil? -  ¿DM? -  ¿RPM> 100ml?

Vejiga Hiperacctiva Refractaria. (VHR)

VHI refractaria vs Respuesta inadecuada al tto oral: -Tolerabilidad (Eas) -Falta o pérdida de eficacia -Contraindicación médica -Incumple expectativas -Económico -Polimedicación

VHR a aquella que no ha respondido a 2 tratamientos farmacológicos correctamente realizados, con mecanismos de acción diferentes y de, al menos, 8 semanas de duración cada uno y asociados a medidas conservadoras.

Adot et al. En prensa 2015

“Lo que amarga al mundo no es el exceso de crítica sino la falta de autocrítica”

GILBERT K. CHESTERTON

TBA. RESULTADOS A LARGO PLAZO

TBA. RESULTADOS A LARGO PLAZO

¡Todavía no!

¿mantiene eficacia? ¿Mantiene la adherencia? - Otras indicaciones de TBA -  Qué nos va ocurriendo en Urología

(identificar problemas) -  Estrategias para mejorar los resultados

RESUMEN DE DATOS A CORTO PLAZO

TBA EFICACIA •  Mejoró significativamente los síntomas de VHi en

pacientes refractarios (>60%) •  ↓ episodios de Urgencia un 37% (p<0.001) •  ↓ episodios de IU un 51% (p<0.001)

•  27% secos , 46% ↓>75%; 60% ↓>50% •  ↓ Frecuencia Miccional 20%; ↓ Nicturia 21% •  Mejora significativa de la CdeV (IQOL, KHQ) •  Duración media 166d (24sem) •  Eficacia y tolerabilidad mantenida en tratamientos

repetidos con BOTOX®

•  Predicen de mala respuesta: Mala acomodación, Fibrosis de la pared vesical Pdet max >110 cmH2O para 200u

RESPUESTA AL TTO CON TBA Mangera A, et al Eur Urol 2014

SEGURIDAD •  CLI 6,5% (12,3% en DM)

•  Duración media 63d (1-214) •  ITU en el 18% (23% vs 45 según RPM)

•  Ancianos con comorbilidad y diabéticos son más susceptibles

•  Factores de riesgo para desarrollar EAs •  Edad (>60 años) •  Género masculino, •  RPM pretto ≥100 ml, •  Comorbilidad, •  DM •  ITUs repetidas pretto y •  Dosis de Toxina A >100u

FACTORES DE RIESGO DE EAS EN VHR

171. Ong H, Kuo. Montreal 2015

N 290 8,2% 23,5%

15,2%

• Grupos especiales: varones, ancianos • *Asociado a Hidrodistensión tras lavados GR A

EVIDENCIA DEL USO DE TB EN UROLOGÍA

NE: Nivel de Evidencia; GR: Grado de Recomendació de la AEU; VH: Vejiga Hiperactiva; TUI Tracto Urinario Inferior; CI: Cistitis Intersticial.

Patología EMA FDA NE GR VH Neurógena (Adultos y niños) SI SI 1a A

VH Idiopática (Adultos y niños) SI SI* 1a A

Disinergia Vésicoesfinterinana NO NO 3 C

Síntomas del TUI por HBP NO NO 3 C

S. dolor vesical/CI NO NO C*

Otras disfunciones miccionales NO NO -

¿QUÉ RESULTADOS A MEDIO PLAZO TENEMOS

RESULATADOS A LARGO PLAZO EN VHR

Mohee A, et al. BJU International 2012

N 137 >3y fw

ADHERENCIA AL TTO CON TBA

(1)  la inyección repetida con TBA en pacientes con IDO es segura,

(2)  Los efectos beneficiosos de TBA en los parámetros clínicos y urodinámicos y en QOL se mantienen constantes tras al menos 3 inyecciones repetidas, y

(3)  La dosis se puede optimizar para mejorar la eficacia o prevenir disfunción miccional 5 of 9 (56%) Pacientes.

Sahai A et al. Urology 2012

ADHERENCIA AL TTO CON TBA

©169. Arlandis Guzman Set al. Montreal 2015

128  77%  

38  23%  

Improvement  rate  

Yes   No  

94  57%  

72  43%  

Discon0nua0on  rate  ConCnued   DisconCnued  

29/73 (40%) Hospital A 43/93 (46%) Hospital B

(2007-2014)

166 patients 302 injections

37   18   5   4   1  

0%  

20%  

40%  

60%  

80%  

100%  

1  injecCon  

2  injecCons  

3  injecCons  

4  injecCons  

5  injecCons  

8  injecCons  

Discon0nua0on  rates  

Remain   DisconCnued  76%

ADHERENCIA AL TTO CON TBA

�  N 492/829 patients 2 phase 3 studies, 51.7% completed the 3.5-year study

� mean age 60.1 ± 13.4 years, 90.3% were female

�  Discontinuations reasons: �  AEs (5.1%)

�  Lack of efficacy (5.7%)

�  4 patients (0.5%) discontinued due to treatment-related Aes

�  other reasons for discontinuation were not treatment-related

�  Mean reductions in UI episodes/day at week 12 were consistent from cicle1 to 6

(1:105/ 2: 118/ 3: 117/ 4:83 / 5:46 / 6:33)

�  64-81% ≥50%

�  47-74% ≥75%.

�  100% 29-50%

� Median duration of effect (time to request for retreatment) 7.6 months. �  ≤6m 34.2%,

�  6 to 12m 37.2%m

�  >12m 28.5%, ©166. Radomski S et al . Montreal 2015

Concluding message Long-term onabotulinumtoxinA treatment provided consistent and sustained improvements in UI in patients with OAB, with a median duration of effect >6 months in about two-thirds of patients and >12 months in almost one-third of patients. OnabotulinumtoxinA was well tolerated, with no new safety signals identified over 3.5 years. These results further support the long-term use of onabotulinumtoxinA in patients whose OAB is inadequately managed by ≥1 anticholinergic.

TASA DE ABANDONOS DEL TRATAMIENTO

Discontinuation rate at 60 months was 25% for those on multiple treatments. Statistically less likely to discontinue once established on repeated BoNTA injections

-88% ≥3 TBA injections 17/125 (14%) did not respond to TBA. - After repeat BoNTA injections, there was 18% UTI rate and 26% ISC rate.

CLINICAL AND URODYNAMIC RESULTS OF BTA INTRADETRUSORIAL IN SCL: 6-YR FOLLOW-UP

Gianantoni  et  al  Eur  Urol  2009  N  16  

Kenelly M et al. UROLOGY, 2013 RESULTADOS A LARGO PLAZO EN VHN

TBA. RESUTADOS A LARGO PLAZO EN VHN

Reflex volume

Overactivity

Reflex volume

MCC

Max det P

Compliance

Continence

Reitz Eur Urol 2007

N 20. 100 inyecciones

TB en Hiperactividad del Detrusor Neurogénica

n  Success of repeat detrusor injections of botulinum a toxin in patients with severe neurogenic detrusor overactivity and incontinence. Grosse J, Kramer G, Stohrer M. Eur Urol. 47(5):653-9, 2005

n  Persistence of therapeutic effect after repeated Injections of

botulinum toxin type a to Treat incontinence due to neurogenic Detrusor overactivity Karsenty G. et al Urology 68: 1193–1197, 2006

n  Botulinum toxin type a is a safe and effective treatment for

neurogenic urinary incontinence: results of a single treatment, randomized, placebo controlled 6-month study.

Schurch B et al J Urol.174(1):196-200, 2005

VHR Y TBA. CIRCUNSTANCIAS CLÍNICAS ESPECIALES

VHR + ITU recurrente ¿Contraindicación vs Profilaxis prolongada

DM Doble de ITUs y RAO RPM pretto. >100ml ¿Inyección en esfínter? Varón y/o Niño Menos datos disponibles Doble incontinencia (U y F) SNM Disfunción miccional mixta SNM

HVR + DETRUSOR HIPOCONTRÁCTIL

� Hiperactividad en el llenado con hipoactividad en el vaciado (RPM>100ml pretto) o disfunción detruso-esfinteriana

�  Inyección simultánea de esfínter y detusor*

Schulte-Baukloha Eur Urol 48 (2005)

REPERCUSIÓN DE LA ADAPTACIÓN DEL PROCESO EN EL COSTE Y COSTE/EFICACIA DE TBA

HOW OUR BOTOX PRACTICE HAS EVOLVED OVER TIME

2000. At the OR, Raqui or general anesthesia. Inpatient

2001. At the OR, Oral premedication. Local anesthesia, occasionally under iv sedation. Outpatient.

Special cases inpatient, iv sedation

I tried to do it under local anesthesia and flexible c. I found no special interest of flexible cystoscope for women under local

2014.

- Female: Most often: At Endoscopy room, Oral premedication, Local anesthesia

Special cases inpatient and/or intravenous sedation

-Male: Day case intravenous sedation and flexible cystoscope. Sometimes local and rigid

Special cases inpatient and/or intravenous sedation

� Factible

� Ventajas para el paciente, medico y proveedor

� Costo-Efectivo

� Individualizar el procedimiento y el proceso siguen siendo necesarios

TBA INJECTION. THE PROCEDURE UNDER LOCAL

Outpatient procedure

At the cystoscopy room

Bladder local anesthesia

Oral premedication

Multiple reasons for the choice:

  -Patient Preferences: Fear to anesthesia. Outpatient means less

time in hospital. Quicker access to the therapy. Perception of

less aggressiveness. No need of preoperative workup (Xr, ECG,

….) and pre-anesthesia visit. Less absenteeism,…, and

Economic

  -Doctor: independence, diminish the surgical waiting list,

increase activity in endoscopy area, functional nurses

collaborating,…, and Economic

  -Institution: I am sure that they share yours…., and Economic

COSTE EFECTIVIDAD SNM/TBA

1.  Leong RK, de Wachter SG, Joore MA, van Kerrebroeck PE.BJU Int. 2011 Aug;108(4):558-64. Cost-effectiveness analysis of sacral neuromodulation and botulinum toxin A treatment for patients with idiopathic overactive bladder.

2.  Arlandis S, Castro D, Errando C, Fernández E, Jiménez M, González P, Crespo C, Staeuble F, Rodríguez JM, Brosa M.Value Health. 2011 Mar-Apr;14(2):219-28.Cost-effectiveness of sacral neuromodulation compared to botulinum neurotoxin a or continued medical management in refractory overactive bladder.

3.  Siddiqui NY, Amundsen CL, Visco AG, Myers ER, Wu JM.J Urol. 2009 Dec;182(6):2799-804. Cost-effectiveness of sacral neuromodulation versus intravesical botulinum A toxin for treatment of refractory urge incontinence.

4. Wu JM, Siddiqui NY, Amundsen CL, Myers ER, Havrilesky LJ, Visco AG. J Urol. 2009 May;181(5):2181-6. Epub 2009 Mar 17.Cost-effectiveness of botulinum toxin a versus anticholinergic medications for idiopathic urge incontinence.

COSTE Controversia vs NMS y/o tto.oral según: Promotor, tipo de Proceso, Anestesia, Sistema sanitario,…

•  Establecer expectativas •  Información EAs •  Ambulante / Ingresado •  A. local / sedación / raqui •  Cistoscopio rígido / flexible •  Aguja 22-27G/4mm •  Consenso Allura/AEU

www.aeu.es/UserFiles/files/ConsensoUsoBotoxVejigaHiperactiva BOTOX  costs   Euros  

BOTOX  drug  costs  per  100U                    138,20    BOTOX  dose  used  (in  units,  U)                                100    BOTOX  retreatment  interval  at  (months)                              6,65    BOTOX  outpaCent  total  (procedure)  cost                                163    BOTOX  daycase  procedure  cost  (total  cost  -­‐  drug  cost)                                316    BOTOX  inpaCent  total  cost  (includes  drug  costs)                                875    

Errando C et al. ICS 2014

Spanish Botox algorithm follow up 2007 and 2014

THE PROCEDURE. ECONOMICS. FOLLOW UP REGIME

Procedimiento   

- 2

semanas

0

inyección

1-2

semanas

2

Meses

6

meses

9

meses Hª Clínica X           Criterios Inclusión X           Consentimiento X           Uso compasivo X           Diario Miccional X   X X X X Calidad de vida X     X X X Anticolinérgicos X   X X X X Efectos Adversos   X X X X X Flujo y Residuo X   X X     Analítica X           Urinocultivo X   X X X X Ecografía X           Urodinámica X     X    

Procedimiento   Visita

pretratamiento  

Inyección   1-2

semanas post-

tratamiento  

2-3 meses post-

tratamiento  

Hª clínica   X              Criterios inclusión   X              Consentimiento   X              Diario miccional   X           X  Cuestionarios   X           X  Medicación de primera línea   X       X   X  Datos de la inyección       X          Efectos adversos       X   X   X  Hoja informativa       X          VAS tratamiento           X   X  Analítica   X              Urocultivo   X       X   X  Ecografía   X              Flujometría y residuo   X       X   X  Cistomanometría   X*          

Follow up after Botox. •  Rev 2 weeks, 2, 6, 9 months, including UDS vs •  No UDS, Rev 2 w y 2 months and then retreat,

•  Cost per visit 75€ •  Cost Uds 240-400€ •  Cost preop workup

THE “LOCAL” PROCEDURE. ECONOMICS �  SNM and Botox® in Spain. Arlandis et al VALUE in HEALTH 2 011

�  1,654.99 Calculated (1,324,00–1,986,00) Italian model. Inpatient. Bertapelle, World J Urol. 2014

�  The overall costs of one set of onabotulinumtoxin A injections in UK £745.33 for IDO and £874.62 for NDO. Kalsi et al  Eur Urol 2006

Botox in Spain. Differences by Site of care. Errando et al ICS2014

NMS Toxina Botulínica

Mec. de acción

ü Restaura función Altera función

Indicación 3ª línea VHR, Retención crónica

3ª línea VHR y VHN

Eficacia Demostrada (1 A)* Demostrada en VHR (1A)* Demostrada en VHN (1 A)

Seguridad ü Buena ü Buena hasta ahora (15 años)

Complicaciones y duración

Reintervención 17% 10% no funcionan Batería 6-9 años

ITUs, CLI Reinyección 100% Adherencia 60%

Aprendizaje Anatomía, técnica y tecnología nuevas

ü Cistoscopia y punción. Consenso Allura

QOL Mejora Mejora

NMS Toxina Botulínica

Estándar técnico

ü SI. 2 Tiempos NO del todo

Reversibilidad SI SI

Seguimiento ü >10años >6años VHN / >5años VHI

Duración ü 6-9 años 6-9 meses, Reinyección 12m

EMEA/FDA Aprobado EMEA y FDA Aprobado EMEA y FDA

Coste -one-stage test €1,841.83 -electrode and modulator implants €10,648.02

-outpatient €162.97 -inpatient €875.31

Coste-Utilidad 10 a AVAC RCEI

6,84 9286 Euros

Según estudios, promotor, proceso,….

Toxina Botulínica en Vejiga Hiperactiva refractaria. BOTOX VS NMS

* Evidencia disponible para TB y NMS en VHI fundamentalmente en mujeres.

CONCLUSIÓN TBA Y NMS

�  Indicación individualizada y consensuada

� Efectividad similar

� Reversibles y sin secuelas

� EAs no severos, tratables y no permanentes

� TBA es costo-eficaz (dominante sobre NMS)

� TBA eficaz y segura en el corto y medio plazo

� Quedan por resolver y estudiar Eas y adherencia

VEJIGA HIPERACTIVA REFRACTARIA

After I started botoxing I just could not stop