1

Regionaal document bij introductie Nieuwe orale anticoagulantie (NOAC’s)

2

Regionaal document bij introductie NOACs

1 Inleiding en doel ....................................................................................................................... 3

2 Algemeen ................................................................................................................................. 3

3 Indicatiestelling NOAC ............................................................................................................. 4

4 Contra-indicaties voor NOAC’s: ............................................................................................... 6

5 Laboratoriumtesten ................................................................................................................. 7

Screeningstesten (kwalitatief: aantonen-uitsluiten) ......................................................... 7

6 Beleid bij ingrepen algemeen .................................................................................................. 8

Tabel 4: Indeling ingreep naar bloedingsrisico .......................................................................... 9

7 Beleid bij electieve ingrepen .................................................................................................. 11

Tabel 5: Schema handelen bij (electieve) ingrepen, neuraxis-blokkade en hoog risico perifere zenuw-blokkade ............................................................................................................................ 11

8 Postoperatief herstarten van NOAC’s .................................................................................... 13

Figuur 1A NOAC gebruik rondom ingrepen zonder bridgen ................................................... 14

Figuur 1B NOAC gebruik rondom ingrepen MET bridgen ........................................................ 15

9 Beleid bij niet-electieve ingrepen .......................................................................................... 16

10 NOAC en regionale anesthesie ........................................................................................... 20

11 Acuut herseninfarct en trombolyse ................................................................................... 21

12 Longembolie en trombolyse .............................................................................................. 21

13 Lumbaalpunctie .................................................................................................................. 21

14 Vaccinaties .......................................................................................................................... 21

15 Overdosering ...................................................................................................................... 22

16 Overzetten van en naar NOACs .......................................................................................... 22

17 Beleid bij bloedingen .......................................................................................................... 24

Dabigatran-gerelateerde bloeding ........................................................................................... 25

Rivaroxaban-gerelateerde bloeding ......................................................................................... 26

18 Registratie van patiënten op NOAC’s en eventuele complicaties ..................................... 27

19 Verantwoording ................................................................................................................. 27

Bijlage 1 Interferentie NOAC’s met uitslag overige ”routine” stollingstesten UMCN ................. 31

Bijlage 2 aanmeldingsformulier NOAC .......................................................................................... 32

Bijlage 3 Registratieformulier complicaties .................................................................................. 33

Bijlage 4 afmelding trombosedienst ............................................................................................. 35

3

1 Inleiding en doel

Eind 2012 is de ‘Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen’1 verschenen in opdracht van het Ministerie voor Volksgezondheid en opgesteld door een werkgroep van vertegenwoordigers uit de direct betrokken wetenschappelijke verenigingen. In de regio Nijmegen zijn diverse vertegenwoordigers vanuit UMC St Radboud, CWZ, Sint Maartenskliniek, INR trombosedienst en Pantein ziekenhuis bij elkaar gekomen om deze leidraad te vertalen in een gezamenlijk protocol, dat in het eigen ziekenhuis geïmplementeerd kan worden. De leden van de werkgroep staan vermeld bij Verantwoording (pag 27.) In deze versie is het beleid weergegeven voor de NOAC’s Dabigatran en Rivaroxan. Per 1 juni is ook vergoeding voor Apixaban (antiXa-remmer). Deze zal bij de volgende versie van dit document worden opgenomen. Doel: Afspraken hoe binnen het UMC St Radboud en regio om te gaan met een aantal praktische problemen rond de introductie van de NOAC’s, in eerste instantie Rivaroxaban en Dabigatran. Tevens wordt beschreven welke indicaties en contra-indicaties zijn en hoe over te zetten van VKA naar Dabigatran/Rivaroxaban, en van NOAC’s naar VKA.

2 Algemeen

De NOAC’s worden in een vaste dosering voorgeschreven. De dosering wordt aangepast aan nierfunctie (zie tabel beneden), die in dit document wordt aangegeven als de MDRD. Daarnaast heeft gelijktijdige behandeling met P-glycoproteïne remmers/inductoren en CYP3 remmers/inductoren invloed op de plasmaspiegels. Zie hiervoor het Farmacotherapeutisch Kompas.

Tabel 1: Kenmerken van de middelen Dabigatran Rivaroxaban

Merknaam Pradaxa Xarelto

Mechanisme IIa remming Xa remming

Piek na inname 2-4 uur 2-4 uur

Halfwaardetijd T1/2*

MDRD > 50 MDRD 30-50 MDRD < 30

13-17h 16-18h 27h

MDRD >50 MDRD 30-50 MDRD < 30

8-9h 9h onbekend

Renale klaring 80% 67% via urine, waarvan de helft in onveranderde

vorm

* In de literatuur worden diverse halfwaardetijden aangegeven. Bovenstaande waarden zijn een schatting van de halfwaardetijd, overgenomen uit Spyropoulos and Doukatis 20122.

4

3 Indicatiestelling NOAC

Per 1 december 2012 is de vergoeding voor de NOAC’s alleen goedgekeurd voor de indicatie non-valvulair atriumfibrilleren. Wij volgen de aanbevelingen uit de landelijke richtlijn onder auspiciën van OMS. Hierop zijn echter een aantal uitzonderingen dan wel aanscherpingen in de lokale richtlijn opgenomen.

3.1 Atriumfibrilleren Er bestaat geen medische noodzaak om patiënten die goed zijn ingesteld op een VKA actief om te zetten naar NOAC-therapie. Een overweging hierbij is dat de superioriteit in het voorkomen van trombo-embolische complicaties ten opzichte van VKA wegvalt, indien de patiënt in het merendeel van de tijd goed is ingesteld (bron Leidraad)1. Overweeg NOAC: 1. voor patiënten bij wie een VKA niet kan worden gebruikt door intolerantie of allergie, comorbiditeit,

comedicatie of andere reden (bron Leidraad, ESC richtlijn, aanbeveling IB); 2. bij patiënten die niet goed instelbaar zijn met VKA en/of labiele INR hebben (bron Leidraad, ESC

richtlijn, aanbeveling IB) (cave : non compliance, zie contra-indicaties). Dosering Dabigatran 150 mg – mits MDRD > 50, is 2dd 150 mg de dosis van keuze. In deze dosering is dit de enige NOAC met bewezen reductie van ischemische CVA’s t.o.v. vitamine K antagonisten. Het overall aantal bloedingen ten opzichte van Vitamine K antagonisten is dan niet hoger en de incidentie van intracraniële bloedingen is lager; wel worden meer maagbloedingen gezien. Advies: Indien MDRD < 50 en/of leeftijd > 80 jaar dosisaanpassing (dan 2 dd 110 mg). Bij gelijktijdig gebruik van amiodaron en/of verapamil dabigatran niet voorschrijven (relatieve contra-indicatie) of dosis aanpassen 2dd 110 mg).. Voor overige contra-indicaties zie paragraaf 4 contra-indicaties. Dabigatran 110 mg – indien MDRD < 50 en > 30 en het streven is een gelijkwaardig alternatief te starten op het gebied van stroke preventie, met een lager aantal intracraniële en andere bloedingen dan op Vitamine K antagonisten, dan is 2 dd 110 mg dabigatran een optie. Rivaroxaban 20 mg/15 mg – mits MDRD > 30 en het streven is een gelijkwaardig alternatief te starten op het gebied van stroke preventie, met een lagere kans op intracraniële bloedingen, en een gelijkwaardige incidentie van het totale aantal bloedingen, dan is rivaroxaban 1 dd 20 mg een optie. Bij een MDRD ≥ 30 en <50 wordt de dosering van 1 dd 15 mg aangeraden.

5

3.2 Acuut coronair syndroom Nieuw atriumfibrilleren Bij nieuw ontstaan atriumfibrilleren en status na een recent doorgemaakt ACS waarbij twee trombocytenaggregatieremmers worden gegeven, bestaat een strikte contra-indicatie voor het gebruik van een NOAC. Indien een indicatie bestaat voor orale antistolling naast de dubbele antiplaatjestherapie, wordt een vitamine K antagonist geadviseerd (eventueel met aangepaste target INR 2.0-2.5). Afhankelijk van patiëntenkarakteristieken en het klinisch beloop zal gedurende follow-up de aspirine na enige tijd worden gestaakt. Reeds bestaand atriumfibrilleren Bij een patiënt, behandeld met een NOAC in verband met atriumfibrilleren bij wie een acuut coronair syndroom ontstaat, dient de NOAC per direct gestaakt te worden. Pas zodra er geen indicatie meer is voor behandeling met twee trombocytenaggregatieremmers kan ervoor gekozen worden de NOAC te herstarten. Cave: In de studies over NOAC’s bij atriumfibrilleren zijn geen patiënten geïncludeerd met een acuut of semirecent myocardinfarct (zie contra-indicaties).

3.3 Cardioversies Gezien het ontbreken van een duidelijk standpunt in de Leidraad met betrekking tot het beleid rond cardioversies bij het gebruik van NOACs verwijzen wij naar het werkdocument die momenteel wordt samengesteld door de cardiologievakgroepen van het CWZ en UMC Nijmegen.

3.4 DVT en LE In de leidraad wordt de indicatiestelling voor NOAC’s bij acute diepe veneuze trombose beschreven. In het besluit van de minister is gekozen voor vergoeding van NOAC’s bij atriumfibrilleren, maar nog niet voor DVT en LE. Voorkeur is voorlopig te starten met LMWH en vitamine K-antagonisten gezien de gelijkwaardige behandeling. Tot op heden is Rivaroxaban de enige NOAC met een geregistreerde indicatie voor de behandeling van acute diepe veneuze trombose. Rivaroxaban is voor de indicatie ‘Behandeling van acute longembolie’ nog niet beoordeeld in Nederland. Dabigratan is in Nederland nog niet geregistreerd voor de behandeling van DVT en longembolieën. Dosering Rivaroxaban bij DVT Er wordt alleen gebruik gemaakt van rivaroxaban in dosering van 2 dd 15 mg voor drie weken, 1 dd 20 mg onderhoudsdosering. Dosering bij nierfunctiestoornissen: MDRD 30-50 ml/min; oplaaddosering 2 dd 15 mg, onderhoudsdosering 1 dd 15 mg. Cave: een MDRD < 30 ml/min is een absolute contra-indicatie.

3.5 Tromboseprofylaxe na orthopedische ingrepen: We sluiten ons aan bij de leidraad om in deze gevallen nog geen NOAC’s in te zetten vanwege het ontbreken van voldoende gegevens over veiligheid.

6

4 Contra-indicaties voor NOAC’s:

Absolute contra-indicaties

Kleplijden en/of kunstkleppen.

Leeftijd < 18 jaar

Nierfunctiestoornissen o MDRD < 30 mL/min o MDRD > 30 en < 50 mL/min in combinatie met hartfalen (alleen hiervan afwijken na

intercollegiaal overleg)

Leverfunctiestoornis o ALAT, ASAT, AF > 2x ULN o Totaal bilirubine >1,5x ULN (tenzij alternatieve oorzakelijke factor is gevonden). o Actieve hepatitis A, B en/of C o Leveraandoening die gepaard gaat met stollingsstoornissen en een relevant bloedingsrisico,

waaronder patiënten met een levercirrose klasse Child-Pugh B en C

Zwangerschap(swens) en geven van borstvoeding

Twijfel aan therapietrouw

Acute fase van het acuut coronair syndroom

Interactie: o Dabigatran:

Het gelijktijdig gebruik van twee trombocytenaggregatie remmers Systemisch ketoconazol, itraconazol, ciclosporine, tacrolimus en kinidine Rifampicine , carbamazepine, fenytoine, phenobarbital en St. Jans Kruid

o Rivaroxaban:

Het gelijktijdig gebruik van twee trombocytenaggregatie remmers Azolen (flu-, itra-, keto-, voriconazol) Ciclosporine, tacrolimus, clarythromycine, eryhtromycine, verapamil en amiodarone HIV protease remmers o.a. ritonavir Rifampicine, carbamazepine, fenytoine, phenobarbital en St. Jans Kruid

Anemie (Hb < 6.2 mmol/l)

Trombocytopenie (trombocyten < 50 X 109/L)

Doorgemaakte intracraniële bloeding (alleen afwijken hiervan na overleg met/goedkeuring van neuroloog.

< 2 weken na een invaliderend herseninfarct

Katheter voor acute pijnbestrijding (epiduraal of zenuwblokkade met een relatief hoog geschat

potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie) in situ

Te verwachten invasieve ingreep of interventie binnen 48 uur

Relatieve contra-indicaties

Nierfunctiestoornis o MDRD > 30 en < 50mL/min zonder hartfalen: relatieve contra-indicatie, hierbij

dosisaanpassing geïndiceerd

Trombopenie > 50 en < 100 x 109/L

Interactie: o Chronisch NSAID gebruik o Polyfarmacie: 5 of meer geneesmiddelen (richtlijn polyfarmacie www.ephor.artsennet.nl)*

o Dabigatran (p-glycoproteine substraat): Verapamil en amiodarone: dosisaanpassing 1 x 150 mg per dag

Bij kwetsbare ouderen (zoals omschreven in het VMS-programma) dient in ieder geval voor het starten van antistollingstherapie overleg met huisarts of verpleeghuisarts plaats te vinden

7

Voorgeschiedenis met recente opname ivm acuut coronair syndroom

Neurostimulator, intrathecaal catheter voor chronische pijn in situ. (indien een NOAC overwogen wordt bij neurostimulator, intrathecaal catheter in situ voor chronische pijn dient er eerst overlegd worden een neurochirurg of dienstdoende neurochirurg)

*Toelichting op ‘polyfarmacie’ als relatieve contra-indicatie voor NOACs In de huidige landelijke richtlijn is polyfarmacie niet opgenomen als contra-indicatie voor gebruik van NOACs. Wel wordt de kwetsbare oudere uitgesloten, waarbij de VMS criteria worden gehanteerd. In deze criteria is polyfarmacie niet opgenomen. Desondanks is polyfarmacie als relatieve contra-indicatie voor gebruik van NOACs in onze regio opgenomen op basis van de volgende argumenten: Naarmate het aantal geneesmiddelen dat een patiënt gebruikt toeneemt wordt het risico groter dat onbekende of onvermoede interacties optreden tussen deze geneesmiddelen. Omdat op dit moment het effect van NOACs nog niet betrouwbaar in bloed kan worden vastgesteld, zal een potentieel fatale trombotische of bloedingscomplicatie de eerste uiting zijn van zo’n onvermoede interactie met een NOAC.

5 Laboratoriumtesten

Routine controle van het gebruik van de NOAC’s met behulp van laboratoriumtesten is niet

noodzakelijk.

In uitzonderingsgevallen, kan in de meeste gevallen volstaan worden met screeningstesten.

Bij vermoeden van falen therapie, therapieontrouw, intoxicaties, acute chirurgie, ernstige of

levensbedreigende bloedingen kan laboratoriumonderzoek met specifieke testen overwogen

worden. Bloed voor een piekspiegel dient 3 uur na inname te worden afgenomen.

NOAC’s kunnen andere diagnostische stollingstesten beïnvloeden. Dit dient voor elk laboratorium

afzonderlijk in kaart te worden gebracht.

Screeningstesten (kwalitatief: aantonen-uitsluiten)

Bij dabigatran gebruik:

APTT

Een volledig normale APTT (UMC ≤ 34 sec. en CWZ ≤ 34 s)1 sluit een relevante dabigatran spiegel nagenoeg uit.

Na recente (< 2 uur) inname kan de waarde van de APTT nog normaal zijn en is de uitslag niet betrouwbaar.

De mate van verlenging van de APTT is geen maat voor de antistollingsintensiteit.

Bij rivaroxaban gebruik:

PT (protrombinetijd)

Een volledig normale PT (UMC ≤ 14 sec. en CWZ ≤ 13 sec)2 sluit een relevante rivaroxaban spiegel nagenoeg uit.

1 Normaalwaarde voor UMC St Radboud en CWZ weergegeven.

2 Normaalwaarde voor UMC St Radboud en CWZ weergegeven

8

Na recente (< 2 uur) inname kan de waarde van de PT nog normaal zijn en is de uitslag niet betrouwbaar.

De mate van verlenging van de PT is geen maat voor de antistollingsintensiteit

Specifieke testen (kwantitatief: concentratie-bepaling op basis van antistollingsactiviteit)

Met specifieke testen wordt de afgeleide concentratie van de NOAC gemeten en zij geven de mate van antistolling weer.

Bij dabigatran gebruik Anti-IIa test + dabigatran calibrator: Hemoclot.

Concentratie dabigatran wordt weergegeven in ng/ml: relevante dabigatran concentratie afwezig

indien < 10 ng/ml.

De te verwachten concentratie hangt af van de dosering en het meetmoment ten opzichte van

laatste inname. Er zijn slechts beperkte data beschikbaar, de data in de tabel zijn uitsluitend

richtinggevend.

Vrijwel afwezig indien

Waargenomen concentraties (ng/ml)

Waargenomen concentraties bij overdosering (ng/ml)

Dosis Dabigatran

Piek na 2-4 uur Dal na 12/24 uur

Piek na 2-4 uur Dal na 12/24 uur

1 dd 220mg < 10 ng/ml 30-450 10-100 >450 >67

2 dd 150mg < 10 ng/ml 60-450 30-225 >450 >200

2 dd 110mg < 10 ng/ml 80-300 40-150 >450 >200

Overgenomen uit Leidraad1 tabel 2B blz 12.

Bij rivaroxaban gebruik

Anti Xa test + rivaroxaban calibrator.

Concentratie rivaroxaban wordt weergegeven in ng/ml : relevante rivaroxaban concentratie afwezig indien < 5ng/ml.

De te verwachten concentratie hangt af van de dosering en het meetmoment ten opzichte van laatste inname. Er zijn slechts beperkte data beschikbaar, de data in de tabel zijn uitsluitend richtinggevend.

Vrijwel afwezig indien

Waargenomen concentraties (ng/ml)

Waargenomen concentraties bij overdosering (ng/ml)

Dosis Rivaroxaban

Piek na 2-4 uur Dal na 24 uur

Piek na 2-4 uur Dal na 12/24 uur

1 dd 10 mg < 5 ng/ml 50-300 0-100 >300 >100

1 dd 20mg < 5 ng/ml 150-350 5-100 > 350 > 120

Overgenomen uit Leidraad1 tabel 2D blz 13 Er zijn slechts beperkte data beschikbaar over interferentie NOAC’s met uitslag overige ”routine” stollingstesten UMCN. Voor zover bekend zijn deze weergegeven in bijlage 2.

6 Beleid bij ingrepen algemeen

De handelswijze wordt bepaald door:

a. tijdstip laatste dosis in relatie chirurgie

9

b. nier/(lever)functie van de betreffende patiënt

c. bijkomende medicatie

d. bloedingsrisico van ingreep, anesthesietechniek (zie tabel 4)

e. bloedingsanamnese bij eerdere ingrepen

f. risico op trombo-emboliën.

Het beleid is hieronder uitgesplitst in beleid bij electieve ingrepen en bij niet-electieve ingrepen.

Tabel 4: Indeling ingreep naar bloedingsrisico

Onderstaande tabel (afkomstig uit “Leidraad begeleide introductie nieuwe orale anti-stollingsmedicatie”) is slechts indicatief. Het risico dient op individuele basis te worden gesteld.

Bloedingsrisico Ingreep Laag Behandeling door mondhygiëniste

Tandheelkundige ingrepen extractie van 1-3 tanden of kiezen operatieve verstandskies verwijdering parodontale behandelingen operatieve wortelkanaalbehandelingen abcesincisie plaatsen van implantaten Kleine dermatologische excisies Cataract en glaucoomoperatie, indien GEEN retrobulbaire anesthesie wordt toegepast Iedere ingreep waarbij goede lokale hemostase maatregelen mogelijk zijn Diagnostische gastro- of sigmoïdo-scopie, al dan niet met biopsie. ERCP zonder sfincterotomie, eventueel met biliaire of pancreas stent. Endo-echoscopie ZONDER punctie

Standaard Hartkatheterisatie Ritme-ablaties Colonoscopie al dan niet met biopsie, zonder verwijdering van poliepen Ongecompliceerde laparoscopische procedures, zoals cholecystectomie Radiologische puncties en/of stenting met goede hemostase-mogelijkheid na ingreep (wordt ook wel gerekend tot laag) Cataract en glaucoomoperatie MET retrobulbaire anesthesie Intra musculaire injecties en vaccinatiesThoraxdrain Gewrichtspunctie standaard

Hoog Operatie > 45 min Hartchirurgie (inclusief pericardiale ingrepen) Wissel en/of eerste implantatie van device (pacemaker, ICD, CRT) Neurochirurgische ingrepen (intracerebraal, intraspinaal of epiduraal) Grote herniaoperaties Grote buikchirurgie Grote urologische ingrepen (+ TURP) Grote gynaecologische chirurgie Orthopedische ingrepen Chirurgie met uitgebreide weefseldestructie: maligniteit, gewrichtsartroplastiek of reconstructieve plastische ingreep Vaatheelkundige ingrepen Colonoscopie met verwijdering van poliepen ERCP met sfincterotomie Pneumodilatatie

10

Dilatatie PEG plaatsing Laser / Argon, coagulatie-therapie Oesophagus varices therapie Endo-echoscopie MET punctie Radiologische puncties en/of stenting zonder goede hemostase-mogelijkheid na ingreep(bijvoorbeeld nier, prostaat, lever) Centrale neuraxis blokkade (spinaal/epiduraal) ; interventionele pijninterventies (zie separate richtlijn) Perifere zenuwblokkade met relatief hoog geschat potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie Diagnostische en therapeutische lumbaalpunctie Microscoop chirurgie

11

7 Beleid bij electieve ingrepen

Uitgangspunten:

Op basis van werkingsprofiel is bridging c.q. preoperatieve start LMWH profylaxe in het algemeen niet nodig.1,3

Overleg alleen bij patiënten met NOAC en hoog tromboserisico (op grond van huidige indicatiestelling bij chronische/paroxysmaal atriumfibrilleren èn CHADS2-score ≥ 3 of CHA2DS2VASc-score ≥5 ) over bridging met hoofdbehandelaar/voorschrijver en/of lokaal aangewezen instantie.

In tabel 5 wordt schematisch het minimale interval aangegeven tussen laatste inname en ingreep. Deze is afhankelijk van de NOAC, nierfunctie, bloedingsrisico van de ingreep, risico rondom zenuwblokkade en laboratoriumtesten.

Tabel 5: Schema handelen bij (electieve) ingrepen, neuraxis-blokkade en hoog risico perifere zenuw-blokkade .

NOAC

MDRD

Ingreep met laag/standaard bloedingsrisico

en/of

perifere zenuw blokkade met relatief

laag geschat potentieel risico op

een ernstige bloedingscomplicatie

Ingreep met hoog bloedingsrisico

en/of Neuraxis-blokkade & perifere zenuw

blokkade met relatief hoog geschat potentieel risico op

een ernstige bloedingscomplicatie

Dag OK als er sprake is van risicosituatie1

Op indicatie3

Dabigatran Tijd tussen laatste inname en ingreep Test

T1/2: 13-15uur

> 60 24 uur

48 uur

aPTT2

< 34 (normaal

waarde lokaal)

Dabigatran (Hemoclot) < 10 ng/ml3

T1/2: 13-15 uur

50-60 36 uur 72 uur aPTT2

< 34 (normaal

waarde lokaal)

Dabigatran (Hemoclot) < 10 ng/ml3

T1/2 : 18 uur

30-50 48 uur

96 uur

aPTT2

< 34 (normaal

waarde lokaal)

Dabigatran (Hemoclot) < 10 ng/ml3

Rivaroxaban

Tijd tussen laatste inname en ingreep Test

T1/2: 12uur

>30 24 uur

48 uur

PT2 < 14 (normaal

waarde lokaal)

Anti-Xa rivaroxaban < 5 ng/ml3

1. bijvoorbeeld patiënt met een MDRD onder de 50 ml/min, leverziekte en kwetsbare ouderen of bij operatieve ingrepen waarbij complete hemostase essentieel is.

2. Sluit klinisch relevante dosering dabigatran, rivaroxaban uit mits inname > 2 uur tevoren. Bij een verlengde stollingstest en de beslissing een ingreep uit te stellen kan de mate van antistolling bepaald door Hemoclot (dabigatran) of anti-Xa (rivaroxaban) behulpzaam zijn

3.

3. Dabigatran, Rivaroxaban vrijwel afwezig bij deze waarden.

12

13

8 Postoperatief herstarten van NOAC’s

Omdat de NOACs al 2-3 uur na toediening een therapeutisch antistollend effect geven, moet voorzichtigheid worden betracht. Absolute contra-indicaties voor hervatten NOAC postoperatief zijn

Neuraxiaal (spinaal/epiduraal) katheter in situ of perifere zenuw blokkade met relatief hoog geschat potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie (dit geldt ook voor profylactische dosering NOAC)

Binnen 24 uur na verwijderen van neuraxiaal katheter of perifere zenuw blokkade met relatief hoog geschat potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie

Geen orale intake/resorptie mogelijk, drain in situ

Onvoldoende chirurgische hemostase /stollingstoornissen/ mogelijkheid heroperatie

MDRD < 30 ml/min

Patiënten met hoog bloedingsrisico en/of ingrepen waarbij bloedingscomplicaties na 48 uur ernstige gevolgen heeft.

Herstart Dabigatran / Rivaroxaban (na beoordeling hemostase en risico heroperatie door de operateur). Bij patiënten met een perioperatief laag tromboserisico

Bij patiënten op de dagbehandeling/kleinere ingrepen minimaal 24 uur na einde ingreep

Bij patiënten met hoog bloedingsrisico en/of ingrepen waarbij bloedingscomplicaties ernstige gevolgen heeft na 48 uur.

Bij patiënten met een hoog tromboserisico ingreep en/of patiënten met zelf een hoog tromboserisico

Tot 6 uur na procedure GEEN antithrombotische therapie.

6-48 uur na procedure: o Overweeg een profylactische (intensieve) dosis LMWH o Alternatief (bij voorkeur niet) kan zijn: halve dosis NOAC indien geen contra-indicaties (zie

boven).

Als er contra-indicaties zijn voor herstart NOAC of voor een ander therapeutisch alternatief 48 uur na ingreep dient door hoofdbehandelaar overlegd te worden met “lokaal aan te wijzen instantie” aangaande het antistollingsbeleid.

Het peri-operatieve beleid ten aanzien van NOACs is weergegeven in onderstaande figuren: Figuur 1a zonder bridgen (in het algemeen) of Figuur 1b met bridgen (alleen in overleg)

14

8.1 Figuur 1A NOAC gebruik rondom ingrepen zonder bridgen

15

8.2 Figuur 1B NOAC gebruik rondom ingrepen MET bridgen

16

9 Beleid bij niet-electieve ingrepen

Beleid bij acute ingrepen en NOAC gebruik Bij acute ingrepen is er bij gebruik van NOAC’s sprake van een verhoogd bloedingsrisico. Zo mogelijk moet daarom tot minimaal 12-24 uur na laatste inname van een NOAC worden gewacht met de ingreep. De afweging tot interventie in relatie tot het bloedingsrisico kan worden ondersteund door bepaling van de mate van antistolling. Het beleid is schematisch ook weergegeven in bijlage 3. Acute ingrepen worden internationaal onderverdeeld in 3 categorieën: 1. Onmiddellijke interventie vereist wegens een direct levensbedreigende (of ledemaat of orgaan-

bedreigende) medische conditie. Ingreep < 30 min. 2. Spoed interventie vereist wegens een acuut ontstane medische conditie of een dermate

verslechterende medische conditie dat een levensbedreigende (of ledemaat of orgaan-bedreigende) situatie kan ontstaan. Ingreep > 30 min en < 6 uur.

3. Versnelde interventie vereist bij een stabiele patient voor een medische conditie welke niet levensbedreigend (of ledemaat of orgaan-bedreigend) is maar niet langer dan 24 uur kan bestaan. Ingreep > 6 uur < 24 uur.

1. Onmiddelijke interventie vereist wegens een direct levensbedreigende (of ledemaat of orgaan-

bedreigende) medische conditie. Ingreep <30 min

Laboratoriumonderzoek Cito APTT en PT (normale APTT UMC ≤ 34 sec. en CWZ ≤ 34 s; normale PT UMC ≤ 14 sec. en CWZ ≤

13s) Specifiek bij dabigatran anti-IIa test, in UMC: Hemoclot Specifiek bij rivaroxaban anti- Xa inhibitor test met rivaroxaban calibrator Creatinine (MDRD), trombocyten en hemoglobine (Hb)

Veelal zullen de labwaarden niet bekend zijn bij aanvang van de operatie. Gezien de noodzaak van de acute interventie gaan we uit van het schema van hoog bloedingsrisico ingrepen (zie tabel 4). Maak op basis van tijdstip laatste inname NOAC (en de geschatte) MDRD een inschatting van het antistollingsniveau. Ingrepen met een hoog-bloedingsrisico:

Vierstollingsfactor concentraat (Cofact®, Beriplex®) 25-50 IE/kg (max. 160 ml)

Controleer aPTT, PT, trombocyten, fibrinogeen, Hemoclot of antiXa rivaroxaban 30 minuten na gift

Ondersteundende maatregelen

o Lokale hemostase, mechanische compressie o Hemodynamische ondersteuning, adequate diurese o Indien hemodynamisch instabiel RBC: plasma=1:1 (cave volume overbelasting bij geïsoleerde

intracraniele bloedingen) o Trombocytentransfusie indien trombocyten < 100 x 109/L of dubbele

plaatjesaggregatieremming o Overweeg tranexaminezuur* 1gram, bij bloedingscomplicaties eventueel herhalen na 6 uur

(*tenzij contra-indicaties zie flow diagram beleid bij bloedingen blz 23 en 24) o GEEN centrale neuraxisanesthesie

17

Intracraniele/neuraxiale ingrepen: Bij gebruik dabigatran: geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA®) 50-803IE/kg.

Indien geactiveerd protrombinecomplex niet aanwezig vierstollingsfactorconcentraat (Cofact®, Beriplex®) 50 IE/kg (max. 160 ml

Bij gebruik rivoraxaban: vierstollingsfactorconcentraat (Cofact®, Beriplex®) 50 IE/kg (max. 160 ml Indien onbekend welk middel conform dabigatran

Controleer aPTT, PT, trombocyten, fibrinogeen, Hemoclot of antiXa rivaroxaban 30 minuten na gift.

Ondersteundende maatregelen

o Lokale hemostase, mechanische compressie o Hemodynamische ondersteuning, adequate diurese o Indien hemodynamisch instabiel/dilutie coagulopathie RBC: plasma=1:1 (cave volume

overbelasting bij geïsoleerde intracraniële bloedingen) o Trombocytentransfusie indien trombocyten < 100 x 109/L of plaatjes-aggregatieremming o Overweeg tranexaminezuur* 1gram i.v., bij bloedingscomplicaties eventueel herhalen na 6

uur (*tenzij contra-indicaties zie flow diagram blz 23 + 24) o GEEN centrale neuraxisanesthesie o Per en postoperatief beleid op geleide van eventuele bloedingen i.c.m. lab resultaten

2. Spoed interventie vereist wegens een acuut ontstane medische conditie of een dermate verslechterende medische conditie dat een levensbedreigende (of ledemaat of orgaan-bedreigende) situatie kan ontstaan. Ingreep > 30 min en < 6 uur

Laboratoriumonderzoek Cito APTT en PT (normale APTT UMC ≤ 34 sec. en CWZ ≤ 34 s; normale PT UMC ≤ 14 sec. en

CWZ ≤ 13s) Specifiek bij dabigatran anti IIa test, in UMC: Hemoclot, Specifiek bij rivaroxaban anti-Xa inhibitor test met rivaroxaban calibrator Creatinine (MDRD), trombocyten en hemoglobine (Hb)

Maak op basis van tijdstip laatste inname NOAC, de MDRD en de uitslag van stollingsonderzoek een inschatting van het antistollingsniveau. Volg afhankelijk van het bloedingsrisico van de ingreep het onderstaande schema (conform electieve ingrepen zijn bij ingrepen met laag bloedingsrisico geen maatregelen nodig). Indien de laatste dosis NOAC meer dan 2 uur geleden is ingenomen EN Dabigatran: aPTT normaal en/of de concentratie ≤ 50 ng/ml

Rivaroxaban: de PT normaal en/of concentratie ≤ 20 ng/ml

Geen stollingscorrigerende maatregelen preoperatief (bij intracraniele/neuraxiale ingrepen wel overleg met stollingsdeskundige).

GEEN centrale neuraxisanesthesie Per- en postoperatief beleid afhankelijk van eventueel optredende bloedingen in overleg met

de verantwoordelijk stollingsdeskundige

Indien de laatste dosis NOAC < 2 uur geleden is ingenomen/tijdstip onbekend OF

Dabigatran: aPTT verlengd en/of de concentratie > 50 ng/ml

Rivaroxaban: de PT verlengd en/of concentratie >20 ng/ml

3 Daar bij toediening van geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA®) rekening moet worden gehouden met een

hoger tromboserisico dan met vierstollingsfactorenconcentraat (PCC) lijkt het gerechtvaardigd om een lagere dosering aPCC 50 IE/kg te geven dan bij behandeling van een factor VIII-remmer.

18

De stollingsuitslag nog niet bekend is

o Preoperatief vierstollingsfactorenconcentraat (Cofact® of Beriplex®) in een dosering van 25 IE/kg (ook bij hoog bloedingsrisico)

o GEEN centrale neuraxisanesthesie o Preoperatief transfusie trombocyten bij trombocytengetal < 100 x 109 /L en/of bij gelijktijdig

gebruik van trombocytenaggregatieremmers o Per- en postoperatief beleid afhankelijk van eventueel optredende in overleg met de

verantwoordelijk stollingsdeskundige

Intracraniele/neuraxiale ingrepen):

Bij gebruik Dabigatran: Geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA®) 50-804 IE/kg . Indien geactiveerd protrombinecomplex niet aanwezig of rivaroxaban gebruik vierstollingsfactorconcentraat (Cofact®, Beriplex®)25-50 IE/kg (max. 160 ml).

Bij gebruik rivoraxaban: vierstollingsfactorconcentraat (Cofact®, Beriplex®)25-50 IE/kg (max. 160 ml) Indien onbekend welk middel conform dabigatran

3. Versnelde interventie vereist bij een stabiele patient voor een medische conditie welke niet levensbedreigend (of ledemaat of orgaan-bedreigend) is maar niet langer dan 24 uur kan bestaan. Ingreep > 6 uur <24 uur

Stel de operatie, indien mogelijk, gedurende 12 uur uit en herhaal in overleg met de verantwoordelijk stollingsdeskundige het oriënterend en specifiek stollingsonderzoek en beslis op grond van de meest recente uitslagen .

Laboratoriumonderzoek Cito APTT en PT (normaal APTT UMC ≤ 34 sec. en CWZ ≤ 34 s; normale PT UMC ≤ 14 sec. en

CWZ ≤ 13s Specifiek bij dabigatran anti-IIa test, in UMC: Hemoclot Specifiek bij rivaroxaban anti-Xa inhibitor test met rivaroxaban calibrator Creatinine (MDRD), trombocyten en hemoglobine (Hb)

Maak op basis van tijdstip laatste inname NOAC, de MDRD en de uitslag van het specifieke stollingsonderzoek een inschatting van het antistollingsniveau.

Afhankelijk van het bloedingsrisico kan op basis van dabigatran en rivaroxaban concentraties als volgt

worden gehandeld:

Dabigatran: aPTT normaal en/of de concentratie ≤ 50 ng/ml

Rivaroxaban: PT normaal en/of concentratie ≤ 20 ng/ml

o Geen stollingscorrigerende maatregelen preoperatief (bij intracraniele/neuraxiale ingrepen wel overleg met stollingsdeskundige).

o GEEN centrale neuraxisanesthesie o Per- en postoperatief beleid afhankelijk van eventueel optredende bloedingen in overleg met de

verantwoordelijk stollingsdeskundige

Indien: Dabigatran: aPTT verlengd en/of de concentratie > 50 ng/ml

Rivaroxaban: de PT verlengd en/of concentratie >20 ng/ml

4 Daar bij toediening van geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA®) rekening moet worden gehouden met een

hoger tromboserisico dan met vierstollingsfactorenconcentraat (PCC) lijkt het gerechtvaardigd om een lagere dosering aPCC 50 IE/kg te geven dan bij behandeling van een factor VIII-remmer.

19

o Geef preoperatief vierstollingsfactorenconcentraat (Cofact® of Beriplex®) in een dosering van 25 IE/kg ( bij intracraniele/neuraxiale ingrepen overleg met stollingsdeskundige).

o Geef preoperatief trombocytentransfusie bij trombocytengetal < 50-100 x 109 /L en/of bij gelijktijdig gebruik van trombocytenaggregatieremmers

o GEEN centrale neuraxisanesthesie. o Per- en postoperatief beleid afhankelijk van eventueel optredende bloedingen in overleg met de

verantwoordelijk stollingsdeskundige.

Overweeg aanvullende maatregelen zoals:

Actieve kool, overweeg indien inname < 2 uur voor presentatietenzij contra-indicatie (dus alleen

geven bij goed bewustzijn of gezekerde ademweg, geen co-inname van etsende stoffen).

In uitzonderingsgevallen (hoge dosis, sterk verlengde T1/2) kan bij hemodynamisch stabiele

patiënten hemodialyse (zonder heparine) zinvol zijn (na 2 uur 64% verwijderd, na 4 uur 68%)5, niet

zinvol bij rivaroxaban.

Voor verantwoording van keuzes voor preparaten Verantwoording pag 25.

20

10 NOAC en regionale anesthesie

Neuraxis blokkade (epiduraal en/of spinale blokkade)

Toepassing van een neuraxisblokkade aan patiënten waarbij een stollingremmend effect door een NOAC bestaat wordt op theoretische gronden ontraden. De richtlijn neuraxis blokkade en antistolling wordt momenteel herzien door de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA) en voor een betere positionering dient deze dan ook te worden afgewacht. De werkgroep is echter van mening dat indien aan de juiste tijdsintervallen van staken van een NOAC wordt geadhereerd er geen contra-indicatie bestaat voor een neuraxis-blokkade.

Spinale en epidurale zenuwblokkades dienen NIET te worden toegepast bij gebruik van een NOAC in de laatste 48 tot 96 uur afhankelijk van het middel en/of nierfunctie (Zie ook Tabel 5, pagina 11).

Een NOAC mag niet eerder herstart worden dan 24 uur na het verrichten van een neuraxis blokkade of het verwijderen van een neuraxis katheter. Wel kan overwogen worden om 6 uur na een neuraxis blokkade of 6 uur na het verwijderen van een neuraxis katheter een halve (intensieve) profylaxe LMWH te geven voor trombose-profylaxe bij een hoog trombose-risico.

Een neuraxis-katheter in situ is een contra-indicatie voor een NOAC.

Perifere zenuw-blokkade

Er ontbreekt voldoende bewijs met betrekking tot de veiligheid van perifere zenuw blokkade bij patiënten die een NOAC gebruiken. De richtlijn neuraxis blokkade en antistolling momenteel herzien door de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA) met inclusie van perifere zenuw blokkade en voor een betere positionering dient deze dan ook te worden afgewacht. De werkgroep is echter van mening dat indien aan de juiste tijdsintervallen van staken van een NOAC wordt geadhereerd er geen contra-indicatie bestaat voor een perifere zenuw blokkade.

Bij perifere zenuwblokkades wordt uitgegaan in dit document van een geschat potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie; hierbij wordt indicatief de kans op een bloeding geschat en indien een bloeding optreedt het risico op een ernstige bloedingscomplicatie. Voor een lijst wordt verwezen naar de afdeling Anesthesiologie van het desbetreffende ziekenhuis.

Een perifere zenuwkatheter met een relatief hoog geschat potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie in situ is een contra-indicatie voor een NOAC.

Het verdient aanbeveling om bij het verrichten van een perifere zenuwblokkade met en/of verwijderen van een perifere zenuwkatheter met een relatief hoog geschat potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie de zelfde tijdsintervallen voor staken en herstarten van NOAC aan te houden als voor een neuraxis-blokkade

Het verdient aanbeveling om bij het verrichten van een perifere zenuwblokkade met een relatief laag geschat potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie de zelfde tijdsintervallen voor staken en herstarten aan te houden als voor een laag-standaard bloedings-risico. Een uitzondering kan worden gemaakt voor patiënten bij wie een perifere zenuw-blokkade met een relatief laag geschat potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie geïndiceerd wordt geacht en de NOAC niet eerder gestaakt kan worden. Bij voorkeur wordt perifere zenuwblokkade met een relatief laag geschat potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie echogeleid uitgevoerd. Het verdient aanbeveling om een perifere zenuw-catheter met een relatief laag geschat potentieel risico op een ernstige bloedingscomplicatie te verwijderen als de stolling het meest optimaal is onder NOAC gebruik (= minimaal 1 x de halfwaardetijd).

21

11 Acuut herseninfarct en trombolyse

Behandeling voor acuut herseninfarct (binnen 4,5 tot 6 uur na begin van symptomen)1:

Trombolyse met intraveneus tissue plasminogen activator (rt-PA): o Bij dabigatran mogelijk indien > 4 uur na laatste gift en aPTT (UMC en CWZ < 34 sec) of

dabigatran (Hemoclot) < 10 ng/ml (conform blz 8). o Bij rivaroxaban mogelijk indien > 4 uur na laatste gift en PT (UMC< 14 sec en CWZ ≤13 sec) of

rivaroxaban anti-Xa-test in het normaalbereik < 5ng/ml (conform blz 8).

Mechanische trombectomie: alleen in het kader van wetenschappelijk onderzoek, waarbij regels van onderzoek gelden.

In de eerste twee weken na een invaliderend herseninfarct geen NOAC starten in verband met waarschijnlijk verhoogd risico op hemorrhagische transformatie van dat herseninfarct. Dit advies is conform het advies dat nu bestaat over VKA. Na een TIA kan wel de volgende dag gestart worden en na een niet-invaliderend herseninfarct na zeven dagen.

12 Longembolie en trombolyse

Indien bij longembolieën trombolyse is geïndiceerd1: Trombolyse met intraveneus tissue plasminogen activator (rt-PA).

o Bij rivaroxaban mogelijk indien > 4 uur na laatste gift en PT (UMC< 14 sec en CWZ ≤13 sec) of rivaroxaban anti-Xa-test in het normaalbereik < 5ng/ml.

o Bij dabigatran mogelijk indien > 4 uur na laatste gift en aPTT (UMC en CWZ < 34 sec) of dabigatran (Hemoclot) < 10 ng/ml

Mechanische trombectomie: alleen in het kader van wetenschappelijk onderzoek, waarbij regels van onderzoek gelden.

13 Lumbaalpunctie

Er ontbreken data betreffende de veiligheid van lumbaalpuncties tijdens gebruik van NOAC’s.

Volg advies ingreep hoog risico tabel blz. 7.

Bij acute indicatie, bijvoorbeeld verdenking bacteriële meningitis, zal het bloedingsrisico van een punctie afgewogen moeten worden tegen het alternatief van starten met antibiotische therapie na afname bloedkweken en het risico van langer door moeten behandelen indien negatief.

14 Vaccinaties

Er zijn geen gegevens over bloedingcomplicaties bij intramusculaire injecties bij de NOAC’s, voorals nog is terughoudendheid geboden. Bij het gebruik van NOAC’s kunnen vaccinaties veilig subcutaan worden toegediend conform het geldende beleid bij VKA's. De griepprik kan subcutaan worden toegediend. Dit geldt ook voor eventuele tetanusinjecties.

22

15 Overdosering

Bij een (vermoeden van) overdosering dient allereerst te worden nagegaan wanneer de patiënt de overdosis NOAC heeft ingenomen. Indien dit minder dan 2 uur geleden heeft plaatsgevonden, is toedienen van actieve kool aangewezen, tenzij contra-indicatie (dus alleen geven bij goed bewustzijn of gezekerde ademweg, geen co-inname van etsende stoffen). Daarnaast dient laboratoriumonderzoek te worden ingezet (APTT en PT; bij dabigatran Hemoclot anti-IIa test bij rivaroxaban anti- Xa test). Bij afwezigheid van bloeding geen specifieke preventieve maatregelen

16 Overzetten van en naar NOACs

Van VKA naar NOAC (dabigatran/rivaroxaban) Zowel voor dabigatran als rivaroxaban kan hetzelfde beleid worden aangehouden. Algemene maatregelen

Bepaald de nierfunctie en stel de dosering dabigtran/rivaroxaban vast.

Stop VKA en bepaal INR: o Acenocoumarol bepaal INR na 1 dag stop o Fenprocoumon bepaal INR na 5 dagen stop.

Start dabigatran/rivaroxaban afhankelijk van INR: o INR < 2.0 : start dabigatran/rivaroxaban o INR > 2.0: herhaal INR bepaling na 1-3 dagen rekening houdend met T1/2 VKA (bij

fenprocoumon kan evt. Vit K gegeven worden)

Voor halfwaardetijden VKA zie noot.5

Van NOAC (dabigatran/rivaroxaban) naar VKA4 Hierbij is er wel een onderscheid tussen dabigatran en rivaroxaban

Dabigatran Nierfunctie is van belang

INR is ongevoelig voor dabigatran MDRD ≥50 mL/min:

Start acenocoumarol/fenprocoumon volgens gangbaar opstart schema

Controleer INR dag 3. Doseer VKA volgens gangbare procedure

Bepaal 3 x per week de INR en

Stop dabigatran als INR > 2 is.

5

VKA Halfwaardetijd Wash out

Fenprocoumon 140 uur (5-7 dagen) 7-14 dagen

Acenocoumarol 8-11 uur 2 dagen

Warfarine 40 uur (40-50 uur) 3-5 dagen

23

MDRD 30-50 mL/min:

Start acenocoumarol/fenprocoumon volgens gangbaar opstart schema

Controleer INR dag 3. Doseer VKA volgens gangbare procedure,

Bepaal 3 x per week INR totdat de INR > 2, maar

Stop dabigatran zodra INR > 1.8 MDRD <30 mL/min: omzetten i.o. met stollingsdeskundige

Rivaroxaban

-Neem INR af voordat dagdosis rivaroxaban wordt ingenomen, dalwaarde.

INR meting d.m.v. Coagucheck is niet geschikt MDRD > 30mL/min:

-Start acenocoumarol/fenprocoumon volgens gangbaar opstart schema

-Controleer INR dag 3. Doseer VKA volgens gangbare procedure,

Bepaal 3 x per week INR en

Stop rivaroxaban indien INR > 2 is. MDRD <30 mL/min:omzetten i.o. met stollingsdeskundige

Van LMWH/UFH naar NOAC (dabigatran/rivaroxaban) NOAC’s kunnen worden gestart/herstart 0-2 uur voor de geplande volgende dosis LMWH.

Bij gebruik van een perfusor met standaard heparine (UFH) kunnen NOAC’s direct na staken pomp worden gestart/hervat.

Geen gelijktijdig gebruik NOAC en LMWH/UFH!

Van NOAC (dabigatran/rivaroxaban)naar LMWH/UFH (buiten indicatie bridging) Start LMWH/UFH op tijdstip volgende dat dosis rivaroxaban/dabigatran zou worden gegeven.

Van Dabigatran naar Rivaroxaban MDRD > 50 ml/min: start rivaroxaban 20 mg 12-24 uur na laatste dabigatran inname.

MDRD 30- 50ml/min: start rivaroxaban 15 mg 24-48 uur na laatste dabigatran inname.

Van Rivaroxaban naar Dabigatran Start dabigatran op tijdstip volgende dosis rivaroxaban zou worden gegeven.

24

17 Beleid bij bloedingen

Voor de NOAC’s zijn geen specifieke antidota beschikbaar! Het beleid bij bloedingen hangt sterk af van de ernst van de bloeding. In geval van een ernstige bloeding dient altijd overleg plaats te vinden met de verantwoordelijk specialist van het ziekenhuis. Om de ernst van de bloeding te bepalen zie onderstaande voorbeelden:

Milde bloeding bijvoorbeeld kortdurende neusbloeding, tandvleesbloeding (Matig) ernstige bloedingen bijvoorbeeld daling van Hb ≥ 1,2 mmol/L, transfusie ≥ 2 units erytrocyten of discussie dit in tegenstelling tot Leiden op te nemen bij levensbedreigende bloedingen gezien de keuze en mn dosering (geactiveerd) vierstollingsfactorconcentraat symptomatische bloeding in kritisch orgaan zoals bloeding intra-oculair, intramusculair met compartiment syndroom, retroperitoneaal, intra-articulair of pericardiaal Levensbedreigende bloedingen bijvoorbeeld, daling van Hb ≥ 3,0 mmol/L transfusie ≥ 4 units erytrocyten hypotensie/shock Intracraniele/neuraxiale bloedingen Afhankelijk van de ernst van de bloeding en welk NOAC is het beleid weergegeven in onderstaande schema’s.

25

Dabigatran-gerelateerde bloeding

Lab: aPTT, Hb, trombocyten, MDRD. Op indicatie kruisbloed, fibrinogeen, Hemoclot Beoordeel relatie bloeding gebruik NOAC: bloedingsfocus, hemodynamisch stabiel/ instabiel, tijdstip laatste dosis en lab

Milde bloeding NOAC continueren, max. 1 dosis overslaan

Lokale hemostase, mechanische compressie

Co-medicatie heroverwegen (plaatjesremmers)

Levensbedreigende bloeding

NOAC staken tot nader order Hemoclot inzetten

Vierstollingsfactor concentraat (CofactR, Beriplex

R) 50 IE/kg

(max 160 ml), of overweeg geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA

R) 50 IE/kg

3

Ondersteunende maatregelen

lokale hemostase, mechanische compressie hemodynamische ondersteuning, adequate diurese indien hemodynamisch instabiel RBC: FFP = 1:1

trombocytentransfusie indien trombo’s < 100 x 109 of

plaatjesaggregatieremming

Controleer aPTT, Hemoclot, trombocyten en fibrinogeen 30 minuten na toedienen factorconcentraat.

(Matig) ernstige bloeding NOAC staken tot nader order

Hemoclot inzetten

Ondersteunende maatregelen

lokale hemostase, mechanische compressie hemodynamische ondersteuning, adequate diurese

Bloedproducten

RBC vlgs 4,5,6 regel

indien hemodynamisch instabiel RBC: FFP = 1:1

trombocytentransfusie indien trombo’s < 50 x 109/L of

plaatjesaggregatieremming

Onvoldoende controle van de bloeding3

Chirurgische/endoscopische/radiologische procedures

Overweeg tranexaminezuur1 1 gram

Fibrinogeenconcentraat (HemocomplettanR)

o 2 gram indien fibrinogeen < 2 g/L

o 4 gram indien fibrinogeen < 1 g/l

Indien niet effectief

Vierstollingsfactor concentraat (Cofact

R, Beriplex

R) 25 IE/kg

Persisteren/verergeren van de bloeding3

Of overweeg (FEIBAR) 50 IE/kg

Of overweeg recombinant factor VIIa (Novoseven 90 ug/kg) Indien niet beschikbaar overweeg herhaling vierstollingsfactor concentraat (Cofact

R, Beriplex

R) 50 IE/kg,

2Hemodialyse kan dabigatran uit de circulatie halen

Onvoldoende controle van de bloeding3

Radiologische/chirurgische/endo-scopische procedures Trombocyten transfusie bij trombo’s < 100 x 10

9/L

Overweeg tranexaminezuur1 1gram

Overweeg herhalen vierstollingsfactor concentraat

(CofactR, Beriplex

R) 25 IE/kg of overweeg geactiveerd

protrombinecomplex (FEIBA) 50 IE/kg

Controleer aPTT, Hemoclot, trombocyten en

fibrinogeen 30 minuten na toedienen

factorconcentraat

Intracraniele/neuraxiale bloeding

NOAC staken tot nader order

Hemoclot inzetten

Overweeg vierstollingsfactorconcentraat (CofactR, Beriplex

R)

50 IE/kg (max 160 ml) of geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA

R) 80 IE/kg

Trombocytentransfusie bij trombo’s < 100 x 109/L of

plaatjesaggregatieremmers

Controleer aPTT, Hemoclot, trombocyten en fibrinogeen 30

minuten na toedienen factorconcentraat.

Persisteren verergeren van de bloeding3

Afhankelijk van labuitslagen (overweeg, herhaal) Geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA

R) 50 IE/kg

Indien niet aanwezig overweeg recombinant factor VIIa (Novoseven®) 90 ug/kg

Persisteren verergeren van de bloeding3

Of overweeg (FEIBAR) 80 IE/kg indien 6 uur na gift 1

Of overweeg recombinant factor VIIa (Novoseven) 90 ug/kg Indien niet beschikbaar overweeg herhaling vierstollingsfactor concentraat (Cofact

R, Beriplex

R) 50 IE/kg,

1 Tranexaminezuur contra-indicatie: Macroscopische hematurie. Tranexaminezuur toediening wordt niet aanbevolen bij trans-urethrale prostatectomie

(TURP) en bij subarachnoïdale bloedingen en in combinatie met vierstollingsfactorconcentraat en/of (geactiveerd) protrombinecomplex volgens

Farmacotherapeutisch kompas. 2 In uitzonderingsgevallen (hoge dosis, sterk verlengde T1/2) kan bij hemodynamisch stabiele patiënten en hoge concentratie dabigatran hemodialyse (zonder heparine) zinvol zijn(na 2 uur 64% verwijderd, na 4 uur 68%), niet zinvol bij rivaroxaban. 3Overleg met dd stollingsdeskundige geïndiceerd

Registreer patiënt volgens meldingsformulier (zie bijlage 4)

26

Rivaroxaban-gerelateerde bloeding

Lab: PT , Hb, trombocyten, MDRD. Op indicatie kruisbloed, fibrinogeen, antiXa rivaroxaban Beoordeel relatie bloeding gebruik NOAC: bloedingsfocus, hemodynamisch stabiel/ instabiel, tijdstip laatste dosis en lab

Milde bloeding NOAC continueren, max. 1 dosis overslaan

Lokale hemostase, mechanische compressie

Co-medicatie heroverwegen (plaatjesremmers)

Levensbedreigende bloeding

NOAC staken tot nader order antiXa Rivaroxaban inzetten

Vierstollingsfactorconcentraat (CofactR, Beriplex

R) 50 IE/kg

(max 160 ml),

Ondersteunende maatregelen

lokale hemostase, mechanische compressie hemodynamische ondersteuning, adequate diurese indien hemodynamisch instabiel RBC: FFP = 1:1

trombocytentransfusie indien trombo’s < 100 x 109 en/of

plaatjesaggregatieremmer

Controleer PT, antiXa rivaroxaban, trombocyten en fibrinogeen 30 minuten na toediening factor concentraat

Matig ernstige bloeding NOAC staken tot nader order

antiXa rivaroxaban inzetten

Ondersteunende maatregelen

lokale hemostase, mechanische compressie hemodynamische ondersteuning, adequate diurese

Bloedproducten

RBC vlgs 4,5,6 regel

indien hemodynamisch instabiel RBC: FFP = 1:1

trombocytentransfusie indien trombo’s < 50 x 109/L en/of

plaatjesaggregatieremmer

Onvoldoende controle van de bloeding3

Chirurgische/endoscopische/radiologisch procedures

Overweeg tranexaminezuur1 1 gram,

Fibrinogeenconcentraat (HemocomplettanR)

o 2 gram indien fibrinogeen < 2 g/L

o 4 gram indien fibrinogeen < 1 g/l

Indien niet effectief

Vierstollingsfactor concentraat (Cofact

R, Beriplex

R) 25 IE/kg,

Persisteren/verergeren van de bloeding3

Of overweeg (FEIBAR) 50 IE/kg

Of overweeg recombinant factor VIIa (Novoseven) 90 ug/kg Indien niet beschikbaar overweeg herhaling vierstollingsfactor concentraat (Cofact

R, Beriplex

R) 50 IE/kg

2Hemodialyse kan rivaroxaban NIET uit de circulatie halen

Onvoldoende controle van de bloeding3

Radiologische/chirurgische/endo-scopische procedures Trombocytentransfusie bij trombo’s < 100 x 10

9/L,

Overweeg tranexaminezuur1 1gram

Overweeg herhalen vierstollingsfactor concentraat

(CofactR, Beriplex

R) 25 IE/kg

Controleer PT, antiXa rivaroxaban, trombocyten en

fibrinogeen

Intracraniele/neuraxiale bloeding

NOAC staken tot nader order

AnitXa rivaroxaban inzetten

Vierstollingsfactor concentraat (CofactR, Beriplex

R) 50 IE/kg

(max 160 mL)

Trombocytentransfusie bij trombocyten < 100 x 109/L of

plaatjes-aggregatieremmer Controleer PT, antiXa rivaroxaban, trombocyten en

fibrinogeen 30 minuten na toediening factor concentraat

Persisteren verergeren van de bloeding3

Overweeg (mede afhankelijk van labonderzoek) recombinant factor VIIa (Novoseven®) 90 ug/kg of geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA) 50 IE/kg

Persisteren verergeren van de bloeding3

Overweeg recombinant factor VIIa (Novoseven) 90 ug/kg

1 Tranexaminezuur contra-indicatie: Macroscopische hematurie. Tranexaminezuur toediening wordt niet aanbevolen bij trans-urethrale

prostatectomie (TURP) en bij subarachnoïdale bloedingen en in combinatie met vierstollingsfactorconcentraat en/of (geactiveerd)

protrombinecomplex volgens Farmacotherapeutisch kompas. 2 Hemodialyse niet zinvol bij rivaroxaban 3Overleg met dd stollingsdeskundige geïndiceerd

Registreer patiënt volgens meldingsformulier (zie bijlage 4)

27

18 Registratie van patiënten op NOAC’s en eventuele complicaties

1. Patient op een NOAC zetten

Indien bij een patient de NOAC voorgeschreven wordt: - Goede voorlichting over doel, mogelijke complicaties en belang van

therapietrouw - Registratie van patient met aanmeldingsformulier (zie bijlage 2) bij

trombosedienst

2. Bij complicaties - Registratie van gegevens en beloop door middel van formulier (zie bijlage 3) - Formulier mailen aan UMCN@antistolling.nl

3. Bij stoppen NOAC

- Registratie door middel van afmeldingsformulier (zie bijlage 4)

19 Verantwoording

In oktober 2012 is een werkgroep samengesteld met diverse leden vanuit verschillende specialismen en ondersteunende specialismen en vanuit verschillende ziekenhuizen (UMC St Radboud, Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Sint Maartenskliniek en de INR Trombosedienst. Doel was te komen tot een gezamenlijk protocol met optimalisatie van eenheid van beleid in de regio Nijmegen. Hierna kan dit protocol worden uitgewerkt en/of aangepast, waarbij aansluiting met ziekenhuisspecifieke protocollen en afspraken in acht kunnen worden genomen Deze richtlijn is gebaseerd op de Leidraad begeleide introductie nieuwe antistollingsmiddelen en aangepast op grond van de huidige evidence/expert opinions Evaluatie van deze richtlijn (inclusief eventuele complicaties) zal plaatsvinden door de werkgroep die hiervoor ieder kwartaal zal samenkomen. Registratie

Patiënten die met een NOAC worden behandeld moeten worden geregistreerd. Aanmelding moet plaatsvinden via het bijgevoegde formulier (bijlage 4)

Eventuele complicaties moeten ook worden geregistreerd, hiervoor is een concept formulier ontwikkeld die verder zal worden uitgewerkt.

28

Verantwoording voor keuze preparaten

Op grond van huidige studies en literatuur zijn er weinig of geen gegevens over de effectiviteit en veiligheid bij gebruik van diverse preparaten zoals FFP’s, vierstollingsfactorconcentraat, geactiveerd protrombinecomplex (FEIBA) en/of recombinant VIIa (Novoseven) om het effect van de NOAC tegen te gaan (Siegal and Cuker). Verder zijn in de literatuur verschillende meningen over het al dan niet geven van bovengenoemde preparaten

Het soort en dosering preparaat bij welke NOAC

Combinatie van prohemostatica (bovengenoemde preparaten) en fibronolyseremmers ( tranexaminzuur).

Daarnaast moet het gebruik ervan moet worden afgewogen tegen het risico op trombotische complicaties.

In afwachting van deze studies zijn in het huidige document zijn op theoretische gronden keuzes gemaakt voor bepaalde preparaten in de flowschema’s. Deze schema’s zullen aan de hand van casuïstiek en verdere inzichten vanuit literatuur de komende tijd met regelmaat worden bijgesteld. Het gebruik van deze preparaten voor deze indicaties is door dit gebrek aan gegevens en indicatiestelling off label. Een aantal preparaten is niet altijd beschikbaar in de ziekenhuizen die deelnemen in deze werkgroep. In dat geval kan het betreffende ziekenhuis kiezen voor een alternatief. Leden werkgroep UMC St Radboud Dr. C. Kramers, internist, klinisch farmacoloog Prof. Dr. G. Rongen, internist, klinisch farmacoloog Dr. E. Klappe, internist-vasculair geneeskundige Dr. B. Laros, internist-hematoloog Dr. L. van Pampus, internist-hematoloog Dr. M. Brouwer, cardioloog Drs. J. Jaspers Focks, cardioloog i.o. Dr. E. van Dijk, neuroloog Dr. S. Renes, anesthesioloog Dr. W. van Heerde, stollingsfysioloog Dr. H. van Onzenoort, apotheker Drs. J. van Zwam, longarts Canisius Wilhelmina Ziekenhuis Projectgroepleden: Dr. M. Snoeck, anesthesioloog Drs. J. Bos, ziekenhuisapotheker Dr. Imke Munnix, klinisch chemicus Dr. E. Lamfers, cardioloog Sint Maartenskliniek Dr. A. Rennings, internist-vasculair geneeskundige Dr. B. van den Bemt, apotheker M. Gijzels, apotheker

29

Pantein Ziekenhuis Dr. C. Schaars, internist-vasculair geneeskundige INR Trombosedienst Nijmegen Drs. M. Albers-Akkers Meelezende specialisten CWZ: Dr. Justus Jansen, orthopeed Dr. Gert van Dijk, neuroloog Dr. Marc Mol, internist Dr. Adriaan Tan, MDL-arts Dr. Sibrand Houtman, anesthesioloog-intensivist Drs. Joris van de Leur, internist-intensivist Dr. Bart Boll, chirurg Dr. Sven Janssen, internist

30

Referenties 1. Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen november 2012 2. Syropoulus A.C., Douketis J.D. How I treat anticoagulated patients undergoing an elective procedure

or surgery. Blood 2012;120 (15):2954-2962. 3. Schulman S and Crowther MA. How I treat with anticoagulants in 2012: new and old anticoagulants

and when and how to switch. Blood 2012;119: 3016-3023. 4. www.hematologieklapper.nl 5. Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and

pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2010; 49: 259–268.

Overige relevante literatuur

6. Sie P, Samama CM, Godier A et al. Surgery and invasive procedures in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants: thrombin or factor-Xa inhibitors. Recommendations of the working group on perioperative haemostasis and the French study group on thrombosis and haemostasis. Arch Cardiovascular Dis 2011;104:669-676.

7. Peacock WF, Gearhart MM, Mills RM. Emergency management of bleeding associated with old and new oral anticoagulants. Clin Cardiol 2012; july 18 (epub).

8. Aanbeveling monitoring nieuwe antistollingsmiddelen. VHL werkgroep hemostase, subwerkgroep nieuwe antistolingsmiddelen, februari 2012.

9. Siegal DM and Crowther MA. Acute management of bleeding in patients on novel oral anticoagulants. Eur Heart Journal 2013;34: 489-498.

10. Ortel T.L. Perioperative management of patients on chronic antithrombotic therapy. Blood 2012;august 1 (epub)

31

Bijlage 1 Interferentie NOAC’s met uitslag overige ”routine” stollingstesten UMCN

Laboratoriumtest UMC St Radboud

Dabigatran Rivaroxaban

INR (genormaliseerd vit K antagonist)

geen invloed geen invloed

PT (sec) + kan verlengd zijn bij

spiegel Dabigatran > 50ng/mL

+ kan ook al bij lage spiegel rivaroxaban (<100ng/ml)

verlengd zijn

aPTT (sec) + verlengd bij spiegel > 20 ng/ml

+ marginaal afwijkend bij spiegel >

100ng/ml

Fibrinogeen geen invloed geen invloed

ACT onbekend onbekend

Coagucheck onbekend onbekend

32

Bijlage 2 aanmeldingsformulier NOAC

33

Bijlage 3 Registratieformulier complicaties

Patientgegevens

Naam

Geboortedatum

Ziekenhuisnummer

Geslacht

Gewicht

Leeftijd

Medicatie

NOAC

Dosering

Indicatie

Duur van behandeling

Chads2Vasc score

HASBLED score

Complicatie

Bloeding

Locatie

Ernst van bloeding

Trombose

Aanvullende informatie

Nierfunctie voor complicatie

Nierfunctie tijdens complicatie

Leverfunctie

Interval na laatste inname medicatie

Laboratoriumtesten

Behandeling van complicatie

Vierstollingsfactorconcentraat

Zo ja aantal IE/kg

Geactiveerd protrombinecomplex

Zo ja aantal IE/kg

Recombinant VIIa?

Andere medicatie

Bloedproducten

RBC

FFP

Trombocytentransfusie

34

Algemene beschrijving van complicatie en

handelen bij deze complicatie:

Uitkomst

Opname

Aantal dagen

Restklachten

35

Bijlage 4 afmelding trombosedienst

Doseerarts INR Trombosedienst

Postbus 7010

6503GM Nijmegen

Geachte collega,

Bij onderstaande patiënt:

Dhr./Mevr. : _________________________________________________________

Geboortedatum : _____________________________ BSN ______________________

Adres : _________________________________________________________

Postcode : __________ Woonplaats ___________________________________

wordt de huidige behandeling met een VKA (acenocoumarol of fenprocoumon) omgezet naar een NOAC.

NOAC medicatie:

Dabigatran (Pradaxa®) 2 dd 150 mg 2 dd 110 mg

Rivaroxaban (Xarelto®) 1 dd 20 mg 1 dd 15 mg

Overig:

NOAC reeds gestart per datum:__________________________________

Startdatum te bepalen door INR Trombosedienst na controle INR (NB <2.0 INR)

Naam behandelaar/ specialisme +

ziekenhuis:___________________________________________________

_____________________________________________________________________________________

_____________________________________________________________________________________

______________________

Reden voor

overstappen:_______________________________________________________________________

_____________________________________________________________________________________

_____________________________________________________________________________________

_____________________________________________________________________________________

_____________________________________________________________________________________

____________________________________________

Wilt u dit aanpassen in uw administratie?

Handtekening: Datum: