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RASGOS CLINICO-PATOLÓGICOS DEL CÁNCER DE

MAMA HEREDITARIO EN EL VARÓN.

RESULTADOS DE UN ESTUDIO MULTICÉNTRICO

EN LA POBLACIÓN ESPAÑOLA

Inmaculada de Juan Jiménez, Asunción Domenech, Ana Beatriz Sánchez, Conxi Lazaro,

Ana Osorio, Trinidad Caldés, Mar Infante, Orland Diez, Ana Vega, Pascual Bolufer

CO-22

Lab. Biología Molecular. Serv. Análisis Clínicos. HUiP La Fe (Valencia)

Introducción

• Incidencia global Cáncer de mama

Introducción


< 1% Cáncer Mama Varón (CMV)

Introducción


< 1% Cáncer Mama Varón (CMV)

• Diferencias entre el CMV y en la mujer

Edad de presentación más avanzada (67 vs 61)

Dx en estadios más avanzados

Mayor tamaño tumoral y nº de ganglios afectos

Mayor incidencia de RH positivo

15-20% CMV Historia familiar 10% origen genético

Cancer risks in BRCA2 mutation carriers: J Natl Cancer Inst. (1999)

Two Percent of Men with Early-Onset Prostate Cancer Harbor

Germline Mutations in the BRCA2 Gene. Am. J. Hum. Genet. (2003)

Introducción


BRCA2 +

BRCA1, CHEK2, PTEN,… +




Introducción


BRCA2 +

C. próstata, MM,

C. páncreas, C. vesícula





Introducción


BRCA2 +

C. próstata, MM,

C. páncreas, C. vesícula





Introducción

13,1% mutaciones en CMV (50/382 CMV)

Hª familiar CM/CO

Tumores agresivos, GH alto

RH y HER2 Negativos

Material y Métodos

• Pacientes

LBM HUiP La Fe

LBM IVO

LBM ICO

LBM Vall d’Hebrón IBGM Valladolid

Fundación Pública

Gallega Medicina

Xenómica

CNIO

LBM H. Clínico San Carlos

8 UCGs de España

Material y Métodos

• Pacientes 11.812 familias con Sind. CMOH recogidas entre 1995 - 2014

341 CI varones (CIV)

71 familiar varón afecto de cáncer y

portador de mutación BRCA1/2 (FVPM)

Ia: Familias con CM&CO

Ib: Familias con CM&CO en el mismo individuo

II: Familias con al menos un CM en varón y otro en

una mujer

III Familias con CM en tres o más miembros, al menos

dos de ellos familiares de primer grado

IV: Familias con dos CM en familiares de primer grado,

al menos uno de ellos Dx antes de los 50 años o CMB

V: un CM < 30 años

Criterios de inclusión Sind. CMOH:

LBM HUiP La Fe

LBM IVO

LBM ICO


Fundación Pública

Gallega Medicina

Xenómica

CNIO


8 UCGs de España

Material y Métodos

• Pacientes

• Métodos estudio BRCA1/2

11.812 familias con Sind. CMOH recogidas entre 1995 - 2014

Secuenciación directa

Cribado mutaciones puntuales:

• CSGE

• HA-CAE

• CSCE

• HPLC

• HRM

NGS

Cribado LGRs:

• MLPA

341 CI varones (CIV)

71 familiar varón afecto de cáncer y

portador de mutación BRCA1/2 (FVPM)

+ Secuenciación

Ia: Familias con CM&CO

Ib: Familias con CM&CO en el mismo individuo

II: Familias con al menos un CM en varón y otro en

una mujer

III Familias con CM en tres o más miembros, al menos

dos de ellos familiares de primer grado

IV: Familias con dos CM en familiares de primer grado,

al menos uno de ellos Dx antes de los 50 años o CMB

V: un CM < 30 años

Criterios de inclusión Sind. CMOH:

LBM HUiP La Fe

LBM IVO

LBM ICO


Fundación Pública

Gallega Medicina

Xenómica

CNIO


8 UCGs de España

Parameter; χ2 (p) 284 BRCAX

N (%) 57 BRCA1/2+

N (%) TOTAL N (%)

Family history types; χ2=11.12 (p=0.01) Ia. Families with BC & OC 8 (2.9) 3 (5.3) 11 (3.3)

II. Families with at least one BC in male and in female

254 (91.7) 45 (78.9) 299 (89.5)

III. Families with ≥ 3 BC 8 (2.9) 7 (12.3) 15 (4.5) IV. Families with < 3 BC 7 (2.5) 2 (3.5) 9 (2.7)

Tumor types; χ2=6.68 (p=0.035) BC 263 (92.6) 49 (86) 312 (91.5) PRCA 17 (6) 4 (7) 21 (6.2) CRC/Others 4 (1.4) 4 (7) 8 (2.3)

Histology classification; ns Invasive ductal carcinoma (IDC) 171 (85.1) 38 (97.4) 209 (87.1) Ductal carcinoma in situ (DCIS) 17 (8.4) 17 (7.0) Papillary carcinoma 9 (4.5) 1 (2.6) 10 (4.2) Invasive lobular carcinoma (ILC) 3 (1.5) 3 (1.3) undifferentiated 1 (0.5) 1 (0.4)

T; ns Tis 8 (5.1) 8 (4.2) 1 75 (47.5) 13 (40.6) 88 (46.3) 2 55 (34.8) 12 (37.5) 67 (35.5) ≥3 20 (12.7) 7 (21.9) 27 (14.2)

N; ns 0 97 (57.1) 16 (44.4) 113 (54.9) 1 50 (29.4) 14 (38.9) 64 (31.1) 2 15 (8.8) 4 (11.1) 19 (9.2) 3 8 (4.7) 2 (5.6) 10 (4.9)

M; ns 0 148 (96.1) 31 (100) 179 (96.8) 1 6 (3.9) 6 (3.2)

Grade; χ2=11.54 (p=0.003) 0 4 (2.9) 4 (2.5) 1 21 (15) 1 (5) 22 (13.8) 2 78 (55.7) 6 (30) 84 (52.5) 3 37 (26.4) 13 (65) 50 (31.3)

ER; ns Negative 7 (4.2) 1 (2.9) 8 (4) Positive 159 (95.8) 33 (97.1) 192 (96)

PR; ns Negative 18 (10.9) 4 (11.8) 22 (11.1) Positive 147 (89.1) 30 (88.2) 177 (88.9)

HER2; ns Negative 108 (85.7) 25 (92.6) 133 (86.9) Positive 18 (14.3) 2 (7.4) 20 (13.1)

Características familiares, clinicopatológicas e

inmunohitoquímicas de los CIV

Resultados: Casos Índices varones

57 CIV BRCA1/2 + (16,7%)

Parameter; χ2 (p) 284 BRCAX

N (%) 57 BRCA1/2+

N (%) TOTAL N (%)

Family history types; χ2=11.12 (p=0.01) Ia. Families with BC & OC 8 (2.9) 3 (5.3) 11 (3.3)


254 (91.7) 45 (78.9) 299 (89.5)

III. Families with ≥ 3 BC 8 (2.9) 7 (12.3) 15 (4.5) IV. Families with < 3 BC 7 (2.5) 2 (3.5) 9 (2.7)

Tumor types; χ2=6.68 (p=0.035) BC 263 (92.6) 49 (86) 312 (91.5) PRCA 17 (6) 4 (7) 21 (6.2) CRC/Others 4 (1.4) 4 (7) 8 (2.3)

Histology classification; ns Invasive ductal carcinoma (IDC) 171 (85.1) 38 (97.4) 209 (87.1) Ductal carcinoma in situ (DCIS) 17 (8.4) 17 (7.0) Papillary carcinoma 9 (4.5) 1 (2.6) 10 (4.2) Invasive lobular carcinoma (ILC) 3 (1.5) 3 (1.3) undifferentiated 1 (0.5) 1 (0.4)

T; ns Tis 8 (5.1) 8 (4.2) 1 75 (47.5) 13 (40.6) 88 (46.3) 2 55 (34.8) 12 (37.5) 67 (35.5) ≥3 20 (12.7) 7 (21.9) 27 (14.2)

N; ns 0 97 (57.1) 16 (44.4) 113 (54.9) 1 50 (29.4) 14 (38.9) 64 (31.1) 2 15 (8.8) 4 (11.1) 19 (9.2) 3 8 (4.7) 2 (5.6) 10 (4.9)

M; ns 0 148 (96.1) 31 (100) 179 (96.8) 1 6 (3.9) 6 (3.2)

Grade; χ2=11.54 (p=0.003) 0 4 (2.9) 4 (2.5) 1 21 (15) 1 (5) 22 (13.8) 2 78 (55.7) 6 (30) 84 (52.5) 3 37 (26.4) 13 (65) 50 (31.3)

ER; ns Negative 7 (4.2) 1 (2.9) 8 (4) Positive 159 (95.8) 33 (97.1) 192 (96)

PR; ns Negative 18 (10.9) 4 (11.8) 22 (11.1) Positive 147 (89.1) 30 (88.2) 177 (88.9)

HER2; ns Negative 108 (85.7) 25 (92.6) 133 (86.9) Positive 18 (14.3) 2 (7.4) 20 (13.1)

Características familiares, clinicopatológicas e

inmunohitoquímicas de los CIV

Genes Mutations N. Cases

(%) Family

Type (Na) Tumor types (Na)

BR

CA

1

N=

5

c.51_64del13 1 (20) IV CRC/Others

c.69_70insAG 1 (20) III CRC/Others

c.1961delA 1 (20) II BC

c.3869_3870delAA 1 (20) II BC

DelEx.1-2 1 (20) Ia CRC/Others

BR

CA

2

N=

52

c.145G>T 1 (1.9) II BC

c.262_263delCT 1 (1.9) II BC

c.370delA 1 (1.9) II BC

c.658_659delGT 3 (5.8) II(3) BC(3) c.682-2A>G 1 (1.9) III BC

c.1058C>G 1 (1.9) III PC

c.1368_1369dupGA 1 (1.9) II BC

c.2808_2811delACAA 5 (9.6) II(4) BC(5) c.3264dupT 3 (5.8) II(2),IV BC(2), PRCA

c.3922G>T 1 (1.9) II BC

c.4936_4939delGAAA 1 (1.9) II BC

c.5042_5043delTG 1 (1.9) II BC

c.5073dupA 2 (3.8) Ia,II BC,PRCA

c.5116_5119delAATA 1 (1.9) II BC(2) c.5146_5149delTATG 3 (5.8) II(2),III BC(2), PRCA

c.5722_5723delCT 1 (1.9) II BC

c.6209_6212delAAAG 1 (1.9) II BC

c.6275_6276delTT 4 (7.7) Ia,II(3) BC(4) c.7109_7110delAA 1 (1.9) II BC

c.8067_8068insTT 1 (1.9) II BC

c.8490 G>A 1 (1.9) III BC

c.8695C>T 1 (1.9) II BC

c.8978_8991del14 1 (1.9) II BC

c.8988_8990delATAinsTT 1 (1.9) II BC

c.9018C>A 1 (1.9) II BC

c.9026_9030delATCAT 8 (15.4) II(7),III BC(7), CRC/Others

c.9117G>A (r.8954_9117del) 1 (1.9) II BC

c.9376C>T 1 (1.9) II BC

DelEx.1-24 1 (1.9) II BC

DelEx.2 2 (3.8) II(2) BC(2)

Mutaciones, historia familiar y tipos de tumor de los CI

portadores de mutación

Resultados: Casos Índices varones

57 CIV BRCA1/2 + (16,7%)

Parameter; χ2 (p) BRCA1+

N (%) BRCA2+

N (%) TOTAL

N (%)

Family history types; χ2=13.07 (p=0.042)

Ia. Families with BC & OC 7 (35) 5 (12.2) 12 (19.7)

Ib. Index case with BC & OC 1 (5) 0 1 (1.6)


0 8 (19.5) 8 (13.1)

III. Families with ≥ 3 BC 5 (25) 18(43.9) 23 (37.7)

IV. Families with < 3 BC 7 (35) 8 (19.5) 15 (24.6)

V. One BC < 30 y 0 2 (4.9) 2 (3.3)

Tumor types; χ2=8.41 (p=0.015)

BC 0 12 (24) 12 (16.9)

PRCA 3 (14.3) 12 (24) 15 (21.1)

CPC/Others 18 (85.7) 26 (52) 44 (62)

Características familiares y tipos de tumor de los FVPM

BRCA1/2

Resultados: Familiares Varones Portadores

Mutación (FVPM) BRCA1/2

Parameter; χ2 (p) BRCA1+

N (%) BRCA2+

N (%) TOTAL

N (%)

Family history types; χ2=13.07 (p=0.042)

Ia. Families with BC & OC 7 (35) 5 (12.2) 12 (19.7)

Ib. Index case with BC & OC 1 (5) 0 1 (1.6)


0 8 (19.5) 8 (13.1)

III. Families with ≥ 3 BC 5 (25) 18(43.9) 23 (37.7)

IV. Families with < 3 BC 7 (35) 8 (19.5) 15 (24.6)

V. One BC < 30 y 0 2 (4.9) 2 (3.3)

Tumor types; χ2=8.41 (p=0.015)

BC 0 12 (24) 12 (16.9)

PRCA 3 (14.3) 12 (24) 15 (21.1)

CPC/Others 18 (85.7) 26 (52) 44 (62)

Características familiares y tipos de tumor de los FVPM

BRCA1/2

Mutaciones, historia familiar y tipos de tumor de los FVPM

BRCA1/2

Genes Mutations N. Cases

(%) Family Type

(Na) Tumor type (Na)

BR

CA

1

N=2

1

c.68_69delAG 1 (4.8) IV CRC/Others

c.211A>G 3 (14.3) Ia(3) CRC/Others(3)

c.212+1G>A 2 (9.5) III(2) PRCA, CRC/Others

c.431dupA 1 (4.8) III CRC/Others

c.981_982delAT 1 (4.8) Ia CRC/Others

c.1121_1123delCACinsT 1 (4.8) IV CRC/Others

c.1961delA 1 (4.8) Ia CRC/Others

c.2527delA 1 (4.8) NC CRC/Others

c.3257T>G 1 (4.8) IV CRC/Others

c.3770_3771delAG 1 (4.8) IV CRC/Others

c.4484+1G>T 1 (4.8) III CRC/Others

c.5027_5030delTAAC 1 (4.8) III CRC/Others

c.5123C>A 1 (4.8) Ib PRCA

c.5152+5 G>A 1 (4.8) IV CRC/Others

c.5154G>A 1 (4.8) IV CRC/Others

c.5266dupC 1 (4.8) Ia PRCA

DelEx.8-13 1 (4.8) IV CRC/Others

DupEx.13 1 (4.8) Ia CRC/Others

BR

CA

2

N=5

0

c.145G>T 1 (2) III PRCA

c.262_263delCT 2 (4) III(2) BC, CRC/Others

c.538_539delAT 1 (2) III PRCA

c.1368_1369delGA 1 (2) II BC

c.1813delA 1 (2) IV PRCA

c.2451_2452dup 1 (2) III PRCA

c.2701delC 1 (2) III CRC/Others

c.2808_2811delACAA 6 (12) NC, III(3),IV,V BC, CRC/Others(5) c.3264dupT 3 (6) Ia, III(2) CRC/Others(3) c.3846_3847delTG 1 (2) NC CRC/Others

c.3860deA 1 (2) III PRCA

c.3922G>T 1 (2) III CRC/Others

c.4797delT 1 (2) Ia PRCA

c.5578_5581delAAAA 1 (2) NC BC

c.5623A>T 2 (4) NC(2) CRC/Others(2) c.5720_5723delCTCT 1 (2) NC PRCA

c.6244G>T 1 (2) Ia CRC/Others

c.6275_6276delTT 2 (4) II,III BC(2) c.6405_6409delCTTAA 1 (2) Ia BC

c.6445_6446delAT 1 (2) IV CRC/Others

c.6486_6489delACAA 2 (4) Ia,II BC

c.6656C>G 1 (2) II BC

c.7234insG 1 (2) III CRC/Others

c.7480C>T 1 (2) III PRCA

c.8695C>T 1 (2) II BC

c.8946delA 1 (2) II PRCA

c.9018C>A 1 (2) III PRCA

c.9026_9030delATCAT 7 (14) NC(2),III,IV(4) BC, CRC/Others(6) c.9154C>T 1 (2) I PRCA

c.9310_9311delAA 1 (2) II BC

c.9376C>T 1 (2) II BC

Del Ex.14 1 (2) NC CRC/Others

DupEx.21 1 (2) IV CRC/Others

FVPM BRCA1/2

Conclusiones

o El 16,7% de los CIV presentan mutaciones en BRCA1/2, de las cuales el

91% se presentan en BRCA2

o Los CI BRCA2+ se asocian con el tipo familiar (II) y el CM con GH avanzado

y en menor prevalencia con C. Próstata

o Los FVPM presentan una localización tumoral y un espectro mutacional más

heterogéneo que CIV

o Los FVPM en BRCA2+ tienen una mayor prevalencia de CM y C. Próstata,

mientras que los portadores BRCA1+ presentan otros tipos de tumor

En los hombres, las mutaciones se presentan principalmente en BRCA2 y se

asocian a CM y CP, mientras que las mutaciones en BRCA1 son escasas y

se asocian a un grupo heterogéneo de tumores

¿¿Qué “protege” a los hombres portadores de mutaciones en BRCA1

de desarrollar CM??

Madrid, 23/10/2014

Agradecimientos:

Todas las UCG y su personal:

Sarai Palanca, Asunción Domenech, Ana Osorio, Lídia Feliubadaló, Mar

Infante, Orland Díez, Ana Vega, Zaida García, Àlex Teulé, alicia Barroso,

Miguel de la Hoya, Mercedes Durán, Estela Carrasco, Isabel Chirivella,

Ana B. Sánchez, Ángel Segura, Pedro Pérez, Mª José Juan Rosa

Murria, Marta Llop, Eva Barragan, Ángel Izquierdo, Conxi Lázaro,

Javier Benítez, Trinidad Caldés, Dolores Salas, Pascual Bolufer

Todos los pacientes

Muchas gracias por su atención

Madrid, 23/10/2014

rasgos clinico-patolÓgicos del cÁncer de mama …€¦ · cancer risks in brca2 mutation...

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