ra223 en mets oseas
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IJROBP, Vol. 91, No. 5, pp. 898 e 906, 2015
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Terapia blanco en lesiones óseas metastásicas
Sturge, J. et al. (2011) Bone metastasis in prostate cancer: emerging therapeutic strategies Nat. Rev. Clin. Oncol
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Ra226
Descubierto en 1898
Vida media >1600 años
Actividad 1 Ci/g
3.28% rendimiento, emisión de R Gamma 0.184-2.84 MV, promedio 0.83 MV--> BQT
Suspendido por derrame de Rn222 de cápsulas de bqt
Emisión alfa no utilizada previamente
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Decaimiento radiactivo Ra223
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4 partículas alfa: 95% de la energía de decaimiento
RBE 3-5
Depósito de la energíaWeighting factor partículas alfa: 20
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Depósito superficial de dosis
Rango de alcance <100 μm
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Protección
Efecto terapéutico con menor actividad administrada:
Menor exposición de personal y familiares
Protección adecuada con barreras de protección de rutina (guantes de látex)
Actividad estándar administrada 50 Kbq/kg
Adulto 70 kg=3.5 MBq
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Biodistribución.
Visible por gammagrafía
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Biodistribución
Inyección 20-30 minutos, visible en intestino y hueso
2% de actividad en sangre 4 hrs posterior a inyección76% excretado 6-8 horas
postinyección
Excreción5% renal, visible a los 30
minutos 20-30% anclada a sitios
de recambio óseo y lesiones óseas
52% tracto GI: 2 a 8 días 10-20% indetectable (probable excreción
urinaria a tasas indetectables)
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Selectividad: La cantidad de actividad captada en el hueso depende de la carga tumoral y su fenotipo (osteoblástico)
Seguridad: Redistribución de productos de decaimiento: 1% a 3 días
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Estudios preclínicos
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• Distribución ósea igual a Sr89• Protección de médula ósea: emisión alfa vs beta
• Eficacia: Mayor sobrevida en ratas inyectadas con células de cáncer de mama Mt-1, seguimiento a 67 días
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Estudios fase 1
Larsen, 2005. 25 pacientes con metástasis óseas por Ca de mama y próstata
Tolerancia de hasta 250 kBq/kg como dosis única, sin toxicidad limitante de dosis
Recuperación de neutropenia y trombocitopenia leve y reversible en 4 a 5 semanas
Alivio de dolor y disminución de fosfatasa alcalina
Nilson, 2004. Inyección repetida en 6 pacientes con Ca Prostata
-2 ciclos de 125 kBq/kg con intervalo de 6 semanas
- 50 kBqx 5 ciclos con intervalo de 3 semanas
Nadir a las 3 semanas, con recuperación completa posterior
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Estudios Fase 2
Parker, 2013. 122 pacientes
3 inyecciones con intervalo de 6 semanas
- Dosis: 25,50, 80 kBq/kg
Relación dosis respueta
Disminución de
APE mayor al 50% en 0,6 y 13% de los pacientes en cada grupo de dosis p 0.0297
Disminución mayor al 50% de FA en 16,67 y 66% p<0.0001
Los 3 niveles de dosis fueron tolerados sin diferencia en la incidencia de toxicidad hematológica
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Estudios Fase 2
Nilson, 2013. 100 pacientes con Ca Prostata
Dosis única: 5,25,50,100 kBq/kg
Control de dolor
Respuesta favorable a las 2 semanas
Disminución del dolor a las 8 semnas en 40%, 63%, 56% y 71% de cada grupo de dosis.
Subgrupo: 64 pacientes con CA prostata requiriendo EBRT paliativa para control de dolor óseo
PostRT: Ra223 vs placebo
- Ra223 50kBq/kgx 4 ciclos cada 4 semanas
Disminución de FA
Mediana de progresión de APE 26 vs 8 semanas
Mejoria en SG HR 0.476 (95% CI 0.258-0.877, p0.017) IJROBP, Vol. 91, No. 5, pp. 898 e 906, 2015
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Estudio Fase 3
IJROBP, Vol. 91, No. 5, pp. 898 e 906, 2015
N Engl J Med 2013;369:213-23.
ElegibilidadCa prostata resistente a la castración (testosterona <50 ng/dl)APE 5ng/ml o mayorSin mets visceralesEnfermedad ósea sintomática requiriendo uso regular de analgésicos o EBRTFunción renal, hematológica y hepática conservadaEsperanza de vida >6 mesesECOG 0-2
ExclusiónQT en últimas 4 semanasRT hemicuerpo previoRT radioisotopos en 24 semanas previasTransfusión o EPO en ultimas 4 semanasLinfadenopatia mayor a 3cm en diámetroCompresión de médula espinal establecida o inminente
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Estudio fase 3
921 pacientes
6 inyecciones intravenosas de Ra223 50 Bq/kg vs placebo 2:1
Mejores cuidados de soporte (EBRT, bifosfonatos, glucocorticoides, ketoconazol, antiandrogenos)
Análisis interino 314 muertes
Análisis final 528 muertes
N Engl J Med 2013;369:213-23.
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Estudio fase 3
Objetivo principal: SG
N Engl J Med 2013;369:213-23.
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Estudio fase 3
Objetivos secundarios
N Engl J Med 2013;369:213-23.
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Estudio fase 3
Análisis de subgrupos
N Engl J Med 2013;369:213-23.
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Estudio fase 3
Efectos adversos
N Engl J Med 2013;369:213-23.
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Ongoing
A Phase I/IIa Study of Safety and Efficacy of Alpharadin® With Docetaxel in Patients With Bone Metastasis From Castration-Resistant Prostate Cancer
NCT01106352
Ra223+Docetaxel
Recolección de datos: Junio 2015
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Control de dolor
Control de dolor permanente en la mayoría de los pacientes 1er-2do ciclo
Control incompleto, evaluar:
Dolor neuropático
Exacerbaciones de dolor por regimen analgésico suboptimo
Enfermedad no relacionada al tumor
Evaluar EBRT
En valoración de inicio de protocolos para retratamiento con Ra223
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¿Evaluación objetiva de la respuesta?
Correlación entre respuesta clínica y estudios de imagen
Ca Mama: FDG PET previo y posterior a Ra223, en reclutamiento