R. PEPER. PEPE

Facilitates circulation Facilitates circulation during foetal during foetal developmentdevelopment

Following birth, Following birth, pulmonary pulmonary circulation assumes circulation assumes filtration and filtration and oxygenationoxygenation

Foramen ovale closes Foramen ovale closes during early during early childhood in most childhood in most peoplepeople

Remains patent in Remains patent in 27.6% of the 27.6% of the population: population: 20.3% small, 20.3% small, 7.3% large 7.3% large shuntsshunts1 1

Wilmshurst P, Bryson P. Relationship between the clinical features of neurological decompression illness and its causes. Clinical Science 2000; 99:65-75.

DIAMETRODIAMETRO

Mean 27,3%

PREVALENZAPREVALENZA

Hagen PT et al. Mayo Clinic Proc 1984; 59: 17-20

Cardiomiopatie congenite primitive

Cardiomiopatie * congenite secondarie

* Per aumento della pressione delle sezioni destre: aneurismi aorta Per aumento della pressione delle sezioni destre: aneurismi aorta ascendente, pericardite costrittiva, insufficienza tricuspidale, embolia ascendente, pericardite costrittiva, insufficienza tricuspidale, embolia polmonare, pneumonectomia destra, BOC , OSASpolmonare, pneumonectomia destra, BOC , OSAS

Disembriogenesi primitiva del setto, (difetti del Septum SecundumSeptum Secundum) appartengono ad una serie di anomalie cardiache inclusi i Difetti del Setto Atriale (proteina Csx, fattori Nkx-2.5 e 2.6, eNOS)

Secondarie ad anomalie del SeptumSeptum PrimumPrimum che possono essere correlate a disfunzioni meccaniche e/o emodinamiche.

Septum Secundum(muscular)

Septum Primum(fibrous)Frontal

view

Gaspardone A. et al. G It Card 2008; 9: 593

Sagittal view Right side

13

16 16

1213

16

7,3

24

8,4

20

0

5

10

15

20

25

30

pre

va

len

ce

x 1

00

Breslau 1991 D'Alessandro 1988 Edmeads 1993 Henry 1992

Merikangas 1990 Rasmussen 1991 Lavados 1997 Montiel 1997Sakai 1997 Muniz 1995

male-to-female ratio 1:31/3 with aura

13%

AGE (YEARS)

%

MIGRAINE

FREQUECY

Lipton RB, Headache 2001

L’emicrania è una patologia neurovascolare del cervelloL’emicrania è una patologia neurovascolare del cervello

L’OMS riconosce che l’emicrania è la 12° maggiore causa di L’OMS riconosce che l’emicrania è la 12° maggiore causa di disabilità nelle donne e la 19° maggiore causa di disabilità in disabilità nelle donne e la 19° maggiore causa di disabilità in entrambi i sessi:entrambi i sessi:

Colpisce circa 50 milioni di persone in EuropaColpisce circa 50 milioni di persone in Europa

Ogni giorno circa 2 milioni di europei ha un attacco di Ogni giorno circa 2 milioni di europei ha un attacco di emicraniaemicrania

Questo costa all’economia europea più di 10 miliardi di Questo costa all’economia europea più di 10 miliardi di euro all’annoeuro all’anno

European Headache Federation e World Headache Alliance (Consensus, 2005)

PFO

Left atriumRig

ht atrium

E’ relativamente comune negli adulti con E’ relativamente comune negli adulti con cardiopatie congenite associate a shunt dx>sn.cardiopatie congenite associate a shunt dx>sn.Raramente una prolungata crisi emicranica è Raramente una prolungata crisi emicranica è

accompagnata da un infarto cerebrale, accompagnata da un infarto cerebrale, complicanza nota come infarto emicranico.complicanza nota come infarto emicranico.

L’Emicrania è una sindrome neurovascolare L’Emicrania è una sindrome neurovascolare cronica di frequente riscontro caratterizzata da cronica di frequente riscontro caratterizzata da

cefalea severa e persistente associata a cefalea severa e persistente associata a disturbi autonomici.disturbi autonomici.

• Ripetuta e prolungata ipoperfusioneRipetuta e prolungata ipoperfusione• Riduzione del flusso ematico e oligoemia associata ad attivazioneRiduzione del flusso ematico e oligoemia associata ad attivazione della coagulazionedella coagulazione• Vasocostrizione mediata o indotta da sostanze attive a livello Vasocostrizione mediata o indotta da sostanze attive a livello endoteliale (endotelina 1)endoteliale (endotelina 1)• Disidratazione in corso di attacco emicranicoDisidratazione in corso di attacco emicranico

• Eccessiva attivazione neuronale, rilascio di citochine e neuropeptidiEccessiva attivazione neuronale, rilascio di citochine e neuropeptidi• Apoptosi (emicrania emiplegica )Apoptosi (emicrania emiplegica )

• Forame ovale pervio o prolasso della valvola mitrale Forame ovale pervio o prolasso della valvola mitrale

Trombosi ischemia

Danno tessutale direttoDanno tessutale diretto

Embolia ischemiaEmbolia ischemia

STROKE MIGRAINE with aura

Kerut JR et al, J ACC 2001;38:613

Longitudinal TEE View in the Mid-upper Esophagus

La tipica aura emicranica è caratterizzata da sintomi visivi e/o sensitivi e/o del linguaggio, da sviluppo graduale, durata inferiore ad un’ora e completa

reversibilità

Si ritiene che l’aura sia prodotta dalla “Spreading

Depression” corticale attraverso il rilascio di vari

neurotrasmettitori.

I cambiamenti chimici vengono accompagnati da

modificazioni del flusso ematico cerebrale che si

manifesta inizialmente come iperemia seguita da

una diffusa oligoemia. K, NO, glutammato iniziale transitorio del flusso prolungata del flusso ematico corticale

Hadjikhani N. et al. PNAS 2001

2-3 mm/min2-3 mm/min

Silberstein, Lancet 2004

Spreading Depression

Oligemia/CVR+/

Inflammation

Extracerebral vasodilatation/ Inflammation

Slowed arterial flow

OCP/ Platelets/WBC adhesion/ aCL

Intravascular coagulation

Ischemia/ macro & microvascular

Cerebral Infarct / Neuronal necrosis

Dehydration/viscocity/spasm

TOT. 460 pz FAMILIARITA’

SUM(shunt non MA

correlato)

58%

66%

SAM(shunt MA correlato)

42%

76%

Lo Shunt dx > sx non avrebbe alcuna influenza sulle caratteristiche dell’emicrania L’alta percentuale di familiarità emicranica nel gruppo Shunt MA correlato suggerisce una possibile genesi comune tra emicrania e PFO

Cephalalgia 2008 Anzola GP, Del Sette M., Adami A. et al.

Migraine Controls

Mean 47%Mean 47%

Mean 19%Mean 19%

Carod-Artal FJ, Cephalalgia 2006

41.1%

41.1% 25%

25%

STROKE

STROKE

GIOVANILE

GIOVANILEST

ROKE

STROKE

ETA’ A

VANZA

TA

ETA’ A

VANZA

TA

51.7

%

51.7

%

33.7%

33.7%

EMIC

RANIA

EMIC

RANIA

CON A

URA

CON A

URA

EMICRANIA

EMICRANIA

SENZA AURA

SENZA AURA

330 pz : stroke

141 pz: MA

Schwedt TJ, Cephalagia 2008

Schwedt TJ, Cephalagia 2008

Migraine with aura

Migraine

Schwedt TJ, Cephalagia 2008

Attacco Attacco emicranicemicranico dopo o dopo immersioimmersionene

PFO+ PFO+

(large)(large)PFO+PFO+

(smaller)(smaller)PFO –PFO –

26.3%26.3% 12.5%12.5% 1.3%1.3%

200 subaquei

Wilmshurst, Clinical Scientific 2001Wilmshurst, Clinical Scientific 2001

47% pz MA+47% pz MA+17% pz controllo17% pz controllo

38% MA+38% MA+8% controllo8% controllo

Studio caso-controllo ( 93 MA+/ 93 controllo)

10% 10% MA+ e controlloMA+ e controllo

Schwerzmann, Neurology 2005

((pp < 0.001) < 0.001)

((pp < 0.001) < 0.001)

0

30

60

90

120

150420 patients

Mea

n B

ub

ble

Co

un

t

No CVDNo Migraine

CVDNo Migraine

No CVDMigraine

CVDMigraine

Anzola GP et al, Neurology 2006

Nei pz con Ictus-TIA criptogenico e PFO la prevalenza di Nei pz con Ictus-TIA criptogenico e PFO la prevalenza di emicrania è 2-3 volte maggiore rispetto ai pz senza PFO.emicrania è 2-3 volte maggiore rispetto ai pz senza PFO.

0

10

20

30

40

50

60

Mas 2001 Lamy 2002 Sztajzela2002

Anzola 2006 Papa 2007

PFO -

PFO +

%

1434 (39.7 %) MA+ 580 CVD maggiori

OROR

Stroke ischemico

1.911.91

IMA 2.08

Angina 1.71

Morte CV 2.33

10 aa10 aa

Kurt, JAMA 2006

3610 p. MA3610 p. MA

Le White Matter Lesions sono esiti Le White Matter Lesions sono esiti gliotici di danno microvascolare gliotici di danno microvascolare

La MRI-Diffusion ci permette di identificare La MRI-Diffusion ci permette di identificare multiple lesioni ischemiche nella fase acuta del multiple lesioni ischemiche nella fase acuta del danno ischemicodanno ischemico

La MRI-Flair , utilizzata nella pratica clinica, La MRI-Flair , utilizzata nella pratica clinica, permette di osservare lesioni ischemiche permette di osservare lesioni ischemiche multiple stabilizzatemultiple stabilizzate

DWI

FLAIR

• Più alta prevalenza di WML e lesioni ischemiche in territorio posteriore nei pazienti MA+

• Correlate alla frequenza degli attacchi emicranici

• Solo le donne MA e MA+ hanno un aumento del rischio di avere importanti lesioni a livello della sostanza bianca profonda indipendentemente dai fattori di rischio cardiovascolare

• Nessuna associazione tra emicrania e lesioni periventricolari

Kruit, JAMA 2004Kruit, JAMA 2004

““RILES does not increase the likelihood of finding WMLs in migraineurs” RILES does not increase the likelihood of finding WMLs in migraineurs”

On logistic regression analysis, only age was associated with WMLs On logistic regression analysis, only age was associated with WMLs (p < 0.001). (p < 0.001).

1) Le WML sono presenti sia nell’MA+ sia nell’ MoA.2) WML sono correlate all’invecchiamento.3) WML sono indipendenti dal grado di shunt e dalla frequenza degli attacchi emicranici.4) Le tipiche lesioni PFO correlate sono distribuite nel circolo posteriore, mentre le WML sono situate solitamente nei territori anteriori.

PFO può favorire il trasporto con meccanismo paradosso di :

a) Microemboli dal circolo venoso b) Peptidi che causano infiammazione locale e danno tossico endoteliale che può determinare micro-trombosi intravascolare in tutte le aree cerebrali.c) Sostanze chimiche che in corso di attacco emicranico inducono l’esaurimento energetico dell’endotelio e la spreading depression.

Anzola GP, Del Sette M., Adami A. et al.: Neurology 2008

WML sono espressione di trombosi del microcircolo

Study No. migraine/ no. closed (%)

% migraine improved or cured

Length of follow up (months)

Wilmshurst2000

21/37 (57%) 86% up to 30

Morandi 2003 17/62 (27%) 88% all 6

Schwerzman2004

48/215 (22%) 81% all 12

Post 2004 26/66 (39%) 65% cured all 6

Reisman 2004 50/120 (42%) 90% mean 4

Azarbal 2005 37/89 (42%) 76% all 3

Reisman 2005 57/162 (35%) 70% all 12

Studi non controllati hanno dimostrato la risoluzione o ilStudi non controllati hanno dimostrato la risoluzione o ilmiglioramento dell’emicrania nei paz. con stroke e nei subacquei miglioramento dell’emicrania nei paz. con stroke e nei subacquei

Risoluzione: 10.4 – 80%Miglioramento: 14 – 83%

Schwedt TJ, Cephalagia 2008

A prospective, randomised, multicentre, double-blinded, placebo controlled trial to evaluate the effectiveness of patent foramen ovale closure with the ® septal repair implant to prevent migraine headache.

AJ Dowson,1 P Wilmshurst,2 KW Muir,3 M Mullen,4 S Nightingale2

on behalf of the MIST Study Investigators1 King’s College Hospital, London, UK; 2 Royal Shrewsbury Hospital, Shrewsbury, UK ; 3

Southern General Hospital, Glasgow, Scotland, UK; 4 Royal Brompton Hospital, London, UK

The MIST Trial (Migraine Intervention with ®

Technology)

136,1

116,8

86,0696,32

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Implant Sham

BaselineAnalysis

p=.033

3737%%

1717%%

MIST Trial, 2005

Tutti studi retrospettivi eccetto uno Nessuno studio, tranne uno, aveva un gruppo di controllo Il follow-up era al massimo di sei mesi Tutti i pazienti avevano avuto un

ictus. L’intensità dell’Emicrania era valutata soggettivamente Il possibile effetto del trattamento effettuato dopo la procedura, non era preso in considerazione.

sensibilità 90 %

Soluz. salina agitata specificità 100

% accuratezza 95%

Anzola GP, Cerebrovasc Dis 1995 - Neurology 1999Zanette EM, Cerebrovasc Dis 2000

TEE

4th Meeting European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics. Venezia, aprile 1999

• Paz. in posizione supina• Butterfly da 18 G in vena antecubitale• 250 ml sol. fisiol. connessa con deflussore al butterfly• 2 siringhe da 20 ml: siringa A – 9 ml sol fisiol siringa B – 1 ml di aria• Miscelare il contenuto tramite un rubinetto a 3 vie• Iniettare rapidamenteMANOVRA DI VALSALVA• Comando inizio dopo 5 sec dall’iniezione del mdc• Durata 10 sec.• Controllo efficacia tramite riduzione della velocità media della MCA del 25%

Paz. in posizione supinaPaz. in posizione supina

• Agocannula da 19 G in vena antecubitaleAgocannula da 19 G in vena antecubitale connessa con rubinetto a 3 vieconnessa con rubinetto a 3 vie• 2 siringhe da 20 ml: siringa A – 9 ml sol 2 siringhe da 20 ml: siringa A – 9 ml sol fisiolfisiol siringa B – 1 ml di aria + siringa B – 1 ml di aria + 1 ml sangue 1 ml sangue • Miscelare il contenuto per almeno 10 volteMiscelare il contenuto per almeno 10 volte• Iniettare rapidamenteIniettare rapidamenteMANOVRA DI VALSALVAMANOVRA DI VALSALVA• Comando inizio dopo 5 sec dall’iniezione Comando inizio dopo 5 sec dall’iniezione del mdcdel mdc• Durata 10 sec.Durata 10 sec.• Controllo efficacia tramite riduzione della Controllo efficacia tramite riduzione della velocità velocità sistolica sul tracciatosistolica sul tracciato

basale

Alta specificità e sensibilitàNon invasivaA basso costoRipetibile Alta compliance del paziente

TranscatheterTranscatheterclosureclosure

DiscussDiscusstranscatheter closuretranscatheter closure

MedicalMedicaltreatmenttreatment

MRI −MRI −MRI +MRI +

MA +MA + MA −MA −

Thromb +Thromb + Thromb −Thromb − Thromb +Thromb + Thromb −Thromb −

MultipleMultiple SingleSingle

WaitWait

Test for Test for CADASILCADASIL

++ −−

??????

Asymptomatic Large ShuntAsymptomatic Large Shunt

Patients selection for PFO closure: the neurologist point of view, Anzola 2008

TranscatheterTranscatheterclosureclosure

DiscussDiscusstranscatheter closuretranscatheter closure

MedicalMedicaltreatmenttreatment

MRI −MRI −MRI +MRI +

MA +MA + MA −MA −

Thromb +Thromb + Thromb −Thromb − Thromb +Thromb + Thromb −Thromb −

MultipleMultiple SingleSingle

WaitWait

Test for Test for CADASILCADASIL

++ −−

??????

DTC + large DTC + large shuntshunt

MRIcontrol

MRIcontrol

Goadsby P et al. N Engl J Med 2002;346:257-270

Fisiopatologia dell’EMICRANIA