purpura thrombotique thrombocytopénique - marih
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PurpuraThrombotique
Thrombocytopénique
Christophe Deligny
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Pasdeconflitd’intérêtàdéclarer
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PurpuraThrombotiqueThrombocytopénique:unedesdeuxformesmajeuresdesMicroangiopathiesThrombotiques
PTT Syndrome Hémolytique et Urémique
HELLP
VIHmédicaments
tumeursCAPS
TIH
HTA maligneHémangiomes
Hémangiotélomes
Association d’une anémie hémolytique mécanique (présence de schizocytes sur le frottis sanguin) etd’une thrombopénie périphérique de consommation
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DéfinitionduPTT
1/Clinique:symptômesd’ischémieviscéraletouchantprincipalementlecerveau
2/Biologie:tableaudemicroangiopathiethrombotique
3/ActivitéADAMTS13<10%
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MariotteEetal,LancetHaematology 2016
QuiestconcernéparlePTT?
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BasesphysiopathologiquesduPTT
D’aprèsJolyBetal.Blood2017
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Modificationdeconformationdel’ADAMTS13chezlespatientsavecunPTT
Roo
seE
et a
l. Jo
urna
l of T
hrom
bosi
s and
Hae
mos
tasi
s, 16
: 378
–388
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HLA-DRB1*04-
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DifférentesformesdePTTdel’adulte
HéréditaireAcquisAuto-immun
Acquisdemécanismeinconnu
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PTTdel’enfant- Rare(<10%)- Souventplusdifficileàdiagnostiquer/retarddiagnostique
- Proportionimportantedesyndromed’Upshaw Schulman- Transmissionautosomiquerécessive- Périodenéonataleouavant10ans,rarementàl’adolescence- Corrélationgénotype-phénotypepourlasévéritéetlerisquederécidive
- ProportiondePTTacquismoinsfréquentquechezl’adulte
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PTTdusujetâgéde+de60ansDélaidiagnosticpluslong(3joursvs1jour)
Certainesmanifestationssontplusfréquentes:- confusion 30%vs18%(p=0.034)- troublesducomportement:24%vs14%- créatininémie :124μmol/L[89-198]vs 89μmol/L[73-120](p<0.0001)
Mortalité à1mois :37%chezlespatients≥60ans vs 9%chezlespatients<60ans (p<0.0001)Mortalité à1an:49%vs 11%(p<0.0001)Mortalitéparrapportà1755personnesappariéesparâge:hazard ratio=3.44(95%CI2.02-5.87;p<0.001)
Prevel Retal.Blood2019
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LienduPTTavecunemaladieauto-immune
Roriz Metal.Medicine 2015
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HistoriquedeladécouverteduPTT
1924:Moschcowitz décritlepremiercas1
1982-1985:suspiciondurôlefacteurVonWillebrandt2,3
1991:Preuvedurôleessentieldeséchangesplasmatiques4
1998:Démonstrationdurôledel’ADAMTS13danslePTT5,6
2001:L’activitédel’ADAMTS13<10%estspécifiqueduPTT7
1Moschcowitz E.. Proc N Pathol Soc. 1924; 24:21-24, 2Moake JL etal.NEngl JMed.1982,3AsadaY etal.Thromb Res.1985.4 Rock GA,, et al; N Engl J Med. 1991. 5FurlanMetal.NEngl JMed.1998.6SoejimaK,MimuraN,HirashimaM,etal.JBiochem.2001. 7Veyradier A, et al. Blood. 2001;98(6): 1765-1772.
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Lapentade:obsolète(<10%)
• Fièvre(43%)
• Manifestationsneurologiques(60%)
• Insuffisancerénale(50%)
• Anémiehémolytiquemécanique
• Thrombopéniepériphérique
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Lessignescliniques/biologiques(horsMAT)
• Signesneurologiques (60%)– decéphaléesàAVC,confusion/coma/épilepsie
• Ischémiemésentérique(35%)/pancréatite• Ischémiemyocardique(25%)
– desanomaliesECGàl’infarctus– TroponineI>0.25μg/làl’admissionmultipliepar3lerisquededécèsoudesurvenued’uneformeréfractaire1
• Insuffisancerénale(<200microM)– Parfoishématurie/protéinurieisolés– RaresIRA
1Benhamouetal.JThrombHaemost2014
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FacteursdegravitéduPTT:rechercheruneatteintecardiaque
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Diagnosticdifférentiels
• PseudoMAT• MAT(SHUa++,HTAmaligne++)• Syndromed’Evans
IlestcrucialdedifférencierPTTetlesautresMATpourdébutersanstarderleséchangesplasmatiques
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Enpratique,queregardet’ondevantuneMAT?
Terrain:maladieauto-immune,cancer,grossesse?
HTA ++
Vérifierlesmédicaments:plavix®,immunosuppresseurs,ect
Dosagessanguins:B12,créatininémie,sérologieVIH,hémoculturessifièvre
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DosageactivitéADAMTS13
• Deuxméthodesfonctionnelleslonguesetcompliquées– DégradationdeVWFavecleplasmadupatient:
%normale– 1à2laboratoiresderéférenceparpays– Paspossibleenurgence– Essentielpourlediagnostic+++
• UneméthodeELISA:manquedefiabilitéetdeprécision
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« FrenchScore »
≥1critèreprésent- VPN93,3%- Spécificité98,8%
3critèresprésents- VPP98,7%- Sensibilité98,1%
CoppoPetal.PlosOne2010
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Ac anti-ADAMTS13
• Kitscommerciaux• Facileetenroutine
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DifférencierPTTacquisdeUpshaw Schulman
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Etdanslespopulationsd’origineAfricaine?
Patientsd’origine Africaine:surreprésentés danslesregistres1-3Registre PTT-SHUdel’Oklahoma3
231ScullyMetal.BrJHaematol 2008;142:819–26.2CoppoPetal.Medicine(Baltimore) 2004;83:233–44.3TerrellDRetal..AmJHematol.2010Nov;85(11):844–7.
335patientsdiagnostiquéspourun1er épisodedePTT-SHUentre1989et2009154PTTidiopathiques
Clinicalcategories
Gender Race
PTT Male Female p White Black Other p
Idiopathic(154)
41(27%) 113(73%) <0,001 104(68%) 40(26%) 10(6%) <0,001
Populationcontrol
48% 52% 81% 7% 12%
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ADAMTS13<10%
ADAMTS13>10%
Diagrammedefluxdel’étudeépidémiologiqueduPTTenMartinique
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Résultats:Caractéristiquesinitialesdes10patients
Notreétude Derouxetal(n=27)1 p
Pourcentagedesujetsnoirs 10(100%) 12%
Pourcentagehomme/femme 30%/70% 40%/60% 0.15
Agemédian- années(extrêmes) 51(18-65) 50,5(24-78)
ATCDMalAuto-Immunes 3(30%) 4(15%) 0.35
Fièvre>38°Càl’arrivée 3(30%) 8(30%) 1
Creatininémiemoyenne±DS- microM(min-max)
129.7±87.5(80-387)
101.7(53-532,2)
Insrénaleaigue(creat>132microM) 1(10%) 10(37%) 0.22
Atteintenéphrologiquesévère 0 3(11%) 0.55
1DerouxAetal.Rev MédecineInterne.2016Jan;37(1):13–8.
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Résultats:caractéristiquesneurologiquesinitiales
Martinique(n=10)
Derouxetal(n=27)1
BenhamouY(n=133)2
p
Atteinteneurologiquesévèrea 7(70%) 12(45%) 0.26
Céphalées 5/9(55.6%) 33(25%) 0.057
Déficitneurologiquefocalinitial 7(70%) 48(33%) 0.044
Coma 0 24(18%) 0.21
Confusion 5(50%) 21(16%) 0.018
1DerouxAetal.Rev MédecineInterne.2016;37(1):13–8.2 BenhamouYetal.Thromb Haemost 2015;13(2):293-302.
asignedefocalisation,épilepsie,accidentvasculairecérébral,troubledelaconscience
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Résultats:caractéristiques biologiques initiales
Martinique(n=10) Derouxetal(n=27)1 Benhamouetal(n=133)2
p
Hémoglobinemédianeg/dl(extrêmes)
7.6(6.2-10.4) 86(62-128) 80±20 -
PlaquettesmédianeG/l(extrêmes)
13(3-38) 13.5(3-70) 20± 22 -
Troponine>0.25µg/l 5/5(100%) 6/11(55%) 55(41.35%) 0.110.01
LDH>10N 2(20%)
1DerouxAetal.Rev MédecineInterne.2016Jan;37(1):13–8.2
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Résultats:évolution
- Délai moyen normalisation desplaquettes: 25,2jours (7-48)
- Infectionen cours d’hospitalisation:6patients(60%)9épisodes (100%/cathéter)associé à3exacerbations
- Rechutes (avant l‘utilisation durituximabpréemptif):1(10%)- Mortalité:1/10(10%)
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Résultats:épidémiologie
Incidenceannuellemoyennebrute(IAMB)enMartinique: 3,2 cas/an/106 habitants(IC95%:0,4-6)IAMBRégiondeGrenoble-Annecy:1,58cas/an/106 habitants
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Conclusion
• LePTTdansnotrepopulationmartiniquaise:– Fréquencesemblant2fois+importante– Tableau+sévère
• Surleplanneurologique• Troponine+fréquemment>0.25μg/L
–MaisparadoxalementmortalitéprochedesCaucasiens1
etpeutêtredifférentdel’ensembledespatientsd’origineAfricaine(dontlesnôtres)publiésparleCNRMAT
1MartinoSetal.PLoS One. 2016
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MortalitéduPTTdanslespopulationsd’origineAfricaine
n=74n=224
MartinoSetal.PlosOne2016
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Définitionsdelaréponseautraitement
Réponsecomplète:plaquettes>150000/mm3à2joursconsécutifs,normalisationLDHetabsenced’aggravationd’undéficitneurologiquesiprésentinitialement
Réponsedurable:RCtoujoursprésenteaudelàdeJ30
Réfractaire:absencederéponseàJ30et/oupasderéponsedurableàJ60
Exacerbation:rechuteavant30joursaprèsRC
Rechute:récidivedelamaladieau-delàde30joursaprèsRC
Ravode Retal.JournalofClinicalApheresis2014
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CiblesthérapeutiquespotentiellesdanslePTT
JolyBSetal.IntensiveCareMed2017
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TraitementstandardduPTT
Echangeplasmatiquequotidien+steroides enurgencejusqu’àrémission=CŒURDUTRAITEMENT
Rémission/survie estactuellementde85%contre≈0%auparavant
Aveccetraitement,lepronosticaétéprofondémentamélioré
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Echangesplasmatiques
• 1,5massesanguine(60ml/kg)de– PFC-Seouviro-atténué(-SD)ouinactivéparamotosalen (-IA)– lespremiersjourspuis1foistouslesjoursdèslediagnosticsuspecté– Jusqu’àPla>150000/mm3 à2reprises
• Siréfractaire,possibilitédedoubler levolumed’échanges
• Modedefonctionnement:– Apportedel’ADAMTS13normale– EliminelesAc anti-ADAMTS13
RockGAetal.NEJM1991
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Cortico-stéroides
• Preuveslimitées:TTempirique• Préférabled’utiliserdefortesdosesmaispasdecertitude
• Prednisolone1ou1,5MKJ• 3semaines?
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Rituximab
• Ac anti-CD20humanisé• Utiliséenphaseaigue
– PTTréfractaires:Rituximab àJ5(375mg/m2J1-J4-J8-J15)
– maisdélaid’actiond’environ12jours
• ouaprèsRCenpréemptif
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