pulido, j. r. arribas , b. clotet , j. m. gatell , j. a. iribarren ,

Estudio MONET: Estudio MONET: La monoterapia con darunavir/ritonavir La monoterapia con darunavir/ritonavir

(DRV/r) muestra una eficacia no-inferior al (DRV/r) muestra una eficacia no-inferior al TARGA estándar para pacientes con carga TARGA estándar para pacientes con carga

viral <50 copias/ml al inicioviral <50 copias/ml al inicioF.F. Pulido, J. R. Arribas, B. Clotet, J. M. Gatell, J. A. Iribarren, Pulido, J. R. Arribas, B. Clotet, J. M. Gatell, J. A. Iribarren, J. Pasquau, R. Rubio, A. Hill, Y. Van Delft, C. Moecklinghoff, F. J. Pasquau, R. Rubio, A. Hill, Y. Van Delft, C. Moecklinghoff, F.

Ledesma Ledesma y Grupo de Estudio MONET y Grupo de Estudio MONET

Presentación Oral en el 1er Congreso Presentación Oral en el 1er Congreso GeSIDAGeSIDAMadrid, 21-24 Octubre 2009Madrid, 21-24 Octubre 2009

#OR-3#OR-3

MONET – Diseño del EnsayoMONET – Diseño del Ensayo

• Tomando 2 ITIAN + o un ITINAN o un IP potenciado en el screening (estratificado)

• No uso previo de darunavir (DRV)

• CV <50 copias/mL durante al menos 6 meses

• Sin historia de fracasos virológicos

4, 12, 24, 36, 48 semanas144

semanas

Endpoint Primario: CV < 50 en semana 48 (TLOVR). Por Protocolo, Cambio = Fracaso• 2 CV consecutivas > 50 copies/mL (Roche Amplicor HIV-1 Monitor assay 1.5)• Discontinuación de DRV/r • Reinicio de ITIAN en la rama de monoterapia• Suspensión de ITIAN en la rama triple (los cambios de ITIAN en cualquier momento

están permitidos y no se consideran fracaso).

Seguimiento144 semanas

256 sujetos

DRV/r 800/100 mg QD+ 2 ITIAN (optimizado en el basal)

n = 129

DRV/r 800/100 mg QDn = 127

Seguimiento144 semanas

Sin periodo de prueba

SC

F. Pulido et al, Ier Congreso GESIDA, Madrid, 22 Octubre 2009, OR-3

30 días BL


MONET: Diseño del Ensayo y ObjetivosMONET: Diseño del Ensayo y Objetivos• Objetivo Primario: demostrar una eficacia no-inferior de la monoterapia

con DRV/r (800/100 mg QD) frente a la terapia triple estándar (DRV/r + 2 ITIAN).

• Potencia del Ensayo: 80% para mostrar la no-inferioridad de la monoterapia respecto a la triple terapia, con un tamaño muestral de 125 pacientes por rama (delta [Monoterapia – Triple Terapia] = -12%).

• Analisis:− Por protocolo (PP): excluye a los pacientes con violaciones mayores del

protocolo, como presentar historia de fracso virológico previo o aleatorizados incorrectamente (n = 10).

Tiempo hasta la pérdida de respuesta (TLOVR)

– Observado: solo se incluyen fracasos virológicos.− Intención de Tratar (ITT) – todos los pacientes aleatorizados▫ Cambio = Fracaso (C = F)▫ Cambios no considerados fracaso (C F)

• Todos los pacientes se siguieron hasta la semana 48


MONET: Características Basales (ITT)MONET: Características Basales (ITT)

57912%

6,4 (4.0)57%

43%48%28%

14 (11.2%)

571 14%

7,4 (4.2)56%44%35%23%

24 (19.0%)

Características de la Enfermedad CD4 (mediana, cel/uL) CD4 <350 cels/uL (%)Duración de TARV previo, años (media, ds) Uso de IP en el screening (%) Use of ITINAN en el screening (%) En su primer combinación de ITIAN Naïve a IP Anti VHC, positivo, n (%)

43 (24-72)83%90%

43 (25-67)78%92%

Edad, años(mediana, rango) Varones (%) Caucasicos (%)

DRV/r + 2NRTI (n=129)

DRV/r (n=127)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DRV/r + 2ITIAN (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2ITIAN (ITT) DRV/r mono (ITT)

MONET: Análisis primario de Eficacia:MONET: Análisis primario de Eficacia:CV<50 copias/mL en semana 48, TLOVR, C = F CV<50 copias/mL en semana 48, TLOVR, C = F

Table EFF 4-5

CV <50 en Semana 48(%)

Por Protocolo (PP) Intención de Tratar (ITT) Análisis primario

N=123 N=123 N=129 N=127

87.8% 86.2% 85.3% 84.3%

-1,6%; límite inf IC95%: -10.1% -1%; límite inf IC95%: -9,9%



Ensayo MONET – No-inferioridad: Análisis de sensibilidadEnsayo MONET – No-inferioridad: Análisis de sensibilidad

Por Protocolo, <50, TLOVR, C=F

0% +12%

Monoterapia mejor

Diferencia entre ramas de tratamientoIntervalos de Confianza del 95%

Triple Terapia mejor

-10,1% -1,6% +6,8%

-12%

Tipo de Análisis

ITT, % <50, C≠F-0,1% +4,5%-4,6%

Observado <50

Observado <200-0,8% +2,6%-4,2%

-9,5% -3,2% +3,1%

86,2% vs 87,8%

Tasa de respuestaDRV/r vs Control

97,6% vs 97,7%

91,3% vs 94,6%

97,6% vs 98,4%

Por Protocolo <200, TLOVR, C=F-7,0% -1,8% +3,5%

94,8% vs 96,6%

ITT, <50, TLOVR, C=F-1,0% +8,9%-9,9%

84,3% vs 85,3%

-1.6% +4.2%93,5% vs 95,1%

-7.4%ITT, <50, TLOVR, C≠F


DRV/r + 2ITIAN: n=129

CV <50: 110

Basal

Periodo de

tratamiento

Última visita

CV >50

x2: n=7 (TLOVR)

d/c o cambio de tratamiento, n=9

CV <50: 6

CV >50: 1

CV <50: 8

Sin datos: 1

Datos perdidos

n=3

CV <50: 2

CV<50 sem 36: 1

MONET: Situación de los pacientes en la rama deMONET: Situación de los pacientes en la rama deDRV/r + 2 ITIAN (ITT)DRV/r + 2 ITIAN (ITT)

CV <50: 97,7% 126/129


MONET: Situación de los pacientes en la rama deMONET: Situación de los pacientes en la rama deDRV/r monoterapia (ITT)DRV/r monoterapia (ITT)

DRV/r monoterapy: n=127

CV<50: 107

CV>50

x2: n=11 (TLOVR)

d/c o cambio de tratamiento, n=9

CV<50: 10

CV>50: 1

CV<50: 7

CV>50: 2

Datos perdidos

n=0

CV<50: 97,6% 124/127

Basal

Periodo de

tratamiento

Última visita

MONET: Resistencia a fármacosMONET: Resistencia a fármacos

1 0Mutaciones a DRV

11 Mutaciones mayores IAS-USA

01M184V

21/22 (96%) 12/13 (92%)Sin mutaciones mayores a IP, DRV o ITIAN

2213 Pacientes con al menos 1 genotipo disponible

DRV/r mono

N=127

DRV/r + 2ITIAN

N=129Resultados Genotípicos

1 paciente por rama presentó alguna mutación de resistenciaNingún paciente tuvo resistencia fenotípica a DRV

Ambos se mantuvieron con CV<50 sin modificar tratamiento


Mediana CD4 :cel/uL

Tiempo- semanas

DRV/r + 2ITIAN (n=129)

DRV/r mono (n=127)

MONET: Mediana de CD4 (Observados) – ITTMONET: Mediana de CD4 (Observados) – ITT

2 (1.6%)

0 (0%)

6 (4.7%)

7 (5.5%)

(N=127)

DRV/r mono

5 (3.9%) Gastrointestinales (todos los EAs)

2 (1.6%)Diarrea

(N=129)

2 (1.6%)Rash (todos los tipos)

1 (0.8%)Náusea

DRV/r + 2ITIAN

EAs Gr 2–4† incidencia ≥2%, n (%)

†Al menos con relación posible con el fármaco del estudio, excluyendo las alteraciones analíticas

MONET: Eventos adversos clínicos de grado 2–4 MONET: Eventos adversos clínicos de grado 2–4 relacionados con fármacosrelacionados con fármacos


6 (4.8%)2 (1.6%)Colesterol Total >7.77 mmol/l, mantenido

6* (4.0%) 1 (0.8%)AST >5 x LSN

4 (3.2%)3 (2.3%)Lipasa >3 x LSN

6* (4.8%)2* (1.6%)ALT >5 x LSN

n = 126n = 129

DRV/r monoDRV/r + 2ITIAN

Incidencia > 2 %, n (%)*

* 7 de 8 casos de elevaciones de ALT y AST se asociaron con coinfección por Hepatitis A o C

MONET: Alteraciones de laboratorio Grado 3 / 4MONET: Alteraciones de laboratorio Grado 3 / 4(Peores valores)(Peores valores)


Conclusiones La monoterapia con Darunavir/ritonavir mostró

consistentemente la no-inferioridad respecto a la triple terapia a 48 semanas.

La mayoría de las elevaciones de carga viral fueron de bajo nivel (50-400 copias/mL), y los pacientes mantuvieron la carga viral suprimida (<50 copias/mL) al final del seguimiento, bien manteniendo el mismo tratamiento o tras intensificación del tratamiento.

Ningún paciente desarrolló resistencia fenotípica a DRV durante el ensayo – un paciente de cada rama mostró al menos una mutación de resistencia genotípica

No se encontraron manifestaciones de toxicidad nuevas o inesperadas.



MONET: AgradecimientosMONET: Agradecimientos

A los centros e investigadores participantes:

España: J. Arribas, F. Pulido, B. Clotet, J. Gatell, J. Iribarren, R. Rubio, J. PasquauAustria: A. Rieger, N. VetterBélgica: N. Clumeck, E. FlorenceSuiza: P. VernazzaAlemania: G. Fätkenheuer, A. Stoehr, W. Schmidt, M, Stoll, C. StephanDinamarca: J. Gerstoft, C. Pedersen, L. MathiesenReino Unido: M. Johnson, B. Peters, M. Nelson, A. Winston, Hungría: D. BanhegyiIsrael: S. MaayanItalia: A. Lazzarin, A. Antinori, F. Suter, A. D‘Arminio Monforte, G. CarosiPolonia: A. HorbanPortugal: F. Antunes, R. MarquesRusia: N Zakharova, V. Pokrovsky

A los pacientes

Al equipo del estudio MONET.

Este estudio ha sido patrocinado por Tibotec, una división de Janssen-Cilag.

pulido, j. r. arribas , b. clotet , j. m. gatell , j. a. iribarren ,

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