2014-002999-83,Version5,2015-01-12 1

PROTOKOLL

CiprofloxacinvsTrimetoprim/Sulfametoxazolvidtransrektalprostatabiopsi-enrandomiseraddubbelblindadfasIImulticenterläkemedelsprövning

EudraCT: 2014-002999-83Protokollnummer: UmUDURONORR1Version: 5Datum: 2015-01-12Sponsor JohanStyrke,Med.dr.,ST-läkareStyrgruppKoordinerandeHuvudprövare JohanStyrke,Med.dr.,ST-läkare(Sundsvall) Huvudprövare(Östersund) Karl-JohanLundström,Doktorand,Spec-läkareHuvudprövare(Umeå) JonFridriksson,Doktorand,ST-läkareRådgivare(Umeå/Uppsala) PärStattin,Professor,ÖverläkareStatistiker(Umeå) GabrielGranåsen,Doktorand,StatistikerStatistiker(Uppsala) HansGarmo,Fil.dr.,BiostatistikerAnsvarigaforskningssköterskorSundsvall MalinLindell,ForskningssjuksköterskaUmeå Britt-IngerDahlin,ForskningssjuksköterskaÖstersund MargaretaHöög,ForskningssjuksköterskaDataövervakningskommittéOrdförande(Östersund) PärNordin,Lektor,ÖverläkareLedamot(Umeå) BörjeLjungberg,Professor,ÖverläkareLedamot(Sundsvall) JacobWalldén,Lektor,ÖverläkareMonitorerSundsvall BeatriceLönn,Forskningssjuksköterska,KBN(Klinisk

BehandlingsforskningiNorrland)Umeå Marja-LiisaLammiTavelin,Projektkoordinator,KBNÖstersund AgnetaLindberg,Forskningssjuksköterska,KBNLäkemedelsleverantör SjukhusapoteketiUppsalaDennastudiekommerattgenomförasenligtprotokollet,Helsingforsdeklarationen,GCPochlokalalagarochförordningar(ICHGCP6.2.5).

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 2

FörkortningarCIOMS CouncilforinternationalorganizationofmedicalsciencesCRF CaseReportFormEMEA EuropeanMedicinesAgencyEPN EtikprövningsnämndenGFR GlomerulärfiltrationshastighetKAD KateteràdemeureKBN KliniskbehandlingsforskningiNorrlandLMR LäkemedelsregistretLMV LäkemedelsverketLVFS LäkemedelsverketsföreskrifterNPCR NationellaprostatacancerregistretPAR PatientregistretRCT RandomiseradkontrolleradstudieSOP StandardoperatingprocedureSUSAR SuspectedseriousadversereactionTMX Trimetoprim/SulfametoxazolUVI Urinvägsinfektion

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 3

SynopsisEudraCT 2014-002999-83ProtokollnummerUmUDURONORR1TitelCiprofloxacinvsTrimetoprim/Sulfametoxazol(TMX)vidtransrektalprostatabiopsi-enrandomiseraddubbelblindadfasIImulticenterläkemedelsprövningMålAttundersökaomTMXinteärettsämrealternativänCiprofloxacinsomantibiotikaprofylaxvidprostatabiopsi.PrövningsläkemedelTrimetoprim/Sulfametoxazol(BactrimForte)Dos800/160mgAdministreringsvägPeroraltDesignRCT-randomiseraddubbelblindadfasIImulticenterläkemedelsprövningPrimärutfallsvariabel

• Inlagdpåsjukhusmeddiagnossomöverensstämmermedurinvägsinfektionellersepsis,inom14dagarefterprostatabiopsi.

Sekundärautfallsvariabler

• Förskrivenurinvägsantibiotikainom30dagarfrånbiopsitillfälle.• Positivurinodlingellerpositivblododlingmedurinvägspatogeninom30dagarefterbiopsi.• Sjukhusinläggningoavsettorsak14dagarefterbiopsi.• Mortalitet(90dagarefterbiopsi)• Bakteriologiskkaraktäristikapåfallensblod-respektiveurinodlingar.• Vårdtidpåsjukhus.• Antaldygnsdoserantibiotika.• Riskfaktorerförinfektion,analysavbaslinjevariablersamtmultiplabiopsiomgångar.• Eventuellaövrigariskfaktorer(t.ex.tumöribiopsiellerej).

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 4

Studiepopulation2778patientersomskagenomgåprostatabiopsiinomramenföroffentligtfinansieradsjukvårdvidurologklinikernaiSundsvall,ÖstersundochUmeårandomiserastillantingenTBactrimForte800/160mgx1ellerTCiprofloxacin750mgx1omedelbartinnanbiopsin.Inklusionskriterier

• Indikationförprostatabiopsi:läkarensbedömning• Informeratsamtycke

Exklusionskriterier

• DiabetesMellitus• Kateteràdemeure• Urinvägsinfektion(UVI)senaste6månaderna• Nitritpositiv• AllergimotCiprofloxacin,TMXellernågothjälpämne• Svårleverskada• AnvändningavTizanidine• Immunosuppression

SjukdomsomstuderasUrinvägsinfektionellersepsisefterprostatabiopsiTidsplanStudiestart Våren2015Datainsamlingavslutas 2017Dataanalys/publicering 2017-2018

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 5

BakgrundochrationalProstatabiopsierförattdiagnosticeraprostatacancergörsuppskattningsvispå1000000mäniEuropavarjeår1.Devanligasteallvarligakomplikationernaärinfektionellersepsis.Antaletpatientersomsjukhusvårdaspågrundavdettaharökatunderdesenasteåren,äveniSverige2,3.Förattminskainfektionsriskengesantibiotikaprofylax4.Studierharvisatattensingeldosantibiotikaisambandmedbiopsinärlikabrasomfleradoser5,6ellerendosnågratimmarinnanbiopsin7.SingeldosisambandmedbiopsintillämpasföljaktligenpådeflestaställeniSverige8.DenvanligasteprofylaxenärkinolonenCiprofloxacinvilken,trotssvagtvetenskapligtunderlag,rekommenderassomförstahandspreparatavRegionalacancercentrumisamverkan12samtEuropeanAssociationofUrology13menTrimetoprim/Sulfametoxazol(TMX)användsocksåivissutsträckningiSverige8.E-koli-bakterierärdevanligastepatogenernavidsjukhuskrävandeinfektionefterprostatabiopsi22.Resistensmotkinolonerhose-koli-bakterierärvanligt.Ieuropeiskaländervarierarandelenresistentaisolatmellan8%och46%medSverigeblanddeländersomliggerbästtillmedenresistenspå8%18,19.ResistensmotTMXhose-kolibakterieriSverigeförekommeridrygt20%avisolaten19.Ilågriskpopulationer(icketidigaresjukhusvårdadeutanKateteràdemeure(KAD))kanfrekvensenavinfektionerefterprostatabiopsiiSverigevarasålågsom1%medciprofloxacinprofylax7.DataavseendeinfektionsfrekvensefterTMX-profylaxiSverigesaknas,internationelltfinnsettfåtalsmåstudiersomvisareninfektionsfrekvenspå2-7%14,15,16,23.Ciprofloxacinärettförstahandspreparatvidhögaurinvägsinfektionerochprostatit20medanTMXklassassomettandrahandspreparat21.RationalenförattanvändaTMXsominfektionsprofylaxvidprostatabiopsiärdelsattCiprofloxacinsparasföranvändningvidfaktiskainfektionerdärpreparatetärmycketeffektivt,delsattCiprofloxacinsannoliktharstörremiljöpåverkanänTMX24,25ochdelsattredanendosCiprofloxacingerökatbärarskapavciprofloxacinresistentabakterieritarmfloran9.DeflestastudiersominkluderatCiprofloxacinochTMXärsmåochimetaanalyserharstudiepopulationensällanöverstigit1000patienter4.Ihuvudsakharsurrogatmarkörer,sompositivurinodlingellerinfektionsfrekvensbaseratpåenkätsvar,använtssomutfallsvariabler.DenendarandomiseradestudiesomgjortendirektjämförelsemellanenkinolonochTMXvisadeintenågonsignifikantskillnadmellanpreparaten15.EnobservationsstudiesomjämförtCiprofloxacinochTMXvisadeenhögreinfektionsfrekvensefterprofylaxmedTMXmeningensignifikantskillnadifrekvensavsjukhusinläggningar,störrerandomiseradestudierrekommenderades23.Ensvenskkardiologiskstudiemedstortgenomslaghartidigareanväntbefintligakvalitetsregisterförattsamlainutfallsdata.Meddennametodkandatatillstorapatientkohortersnabbtsamlasintillenförhållandevislågkostnad10.Liknandemetoderhartidigareinteanväntsinomurologiskforskningmenbörvaratillämpligaochpassandespecielltfördestorapatientgruppersomförekommerinomexempelvisprostatacancer.Denpotentiellanyttanavliknandesåkallade”pragmatiskarandomiseradekliniskautvärderingar”harnyligendebatteratsiDagensMedicin17.

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 6

MålAttundersökaomTMXinteärettsämrealternativänCiprofloxacinsomantibiotikaprofylaxvidprostatabiopsi.MetodFörflödesschema,seFigur1.StudiedesignRandomiserad,dubbelblindad,multicenter,non-inferiority-studie,avpatientermedindikationförprostatabiopsimenavsaknadavriskfaktorerförinfektiösakomplikationer.LäkemedelsprövningfasII.AvserföljaCONSORTförrapporteringochutförandeavrandomiseradstudie11.Förattunderlättauppföljningsprocessensamlasallautfallsvariablerinmedhjälpavkvalitetsregister,patientregistret(PAR),dödsorsaksregistretsamtläkemedelsregistret.Studiepersonernadeltaristudienvarjegångdebiopserasunderstudiesinklusionsfas,ingauppföljandebesök/kontrollerplaneras.Prövningenavslutasnärsistapatienten(unikpersonnr2778)ärinkluderad.Omdetskullevisasigattdenenabehandlingsarmenärsåpassmycketbättreändenandraavseendenågonavdeprimärautfallsvariablernaattdetbefinnsvaraoetisktattfortsättastudienkommerdenattavslutasiförtidavdataövervakningskommittén(sedataövervakningskommitténedan).Blindnings-ochrandomiseringsprocedursamtprövningsläkemedelAllapatientersomskagenomgåprostatabiopsikommerattinkluderasellerexkluderasvianedanståendeprocedur.Deingåendecentrakommerattinförarandomiseringsförfarandetsomrutinunderenuppstartsperiodinnanstudienstartarförattuppnåmaximaltäckningsgradochtränadeteamsomhanterarprostatabiopsering.Isambandmedkallelsentillmottagningsbesöketförprostatabiopsiskickaspatientinformationomstudienochenblankettförinformeratsamtycketillpatienten.Påblankettenförinformeratsamtyckefinnsnågrafrågoravseendeexklusionskriterier(casereportform(CRF)0)(senedan)samtchecklistaförinklusionoch(CRF1).Vidbesökettillfrågardeninkluderandeläkarenpatientenomdeltagandeistudien,därefterfyllsfrågornaavseendeexklusionskriterieriochslutligenchecklistaförinklusion.Detärläkarensansvarattsetillattvarjeförsökspersonharförståttförklaringenavstudienssyfteochhurprövningenärupplagdsamtfåttskriftligochmuntliginformationomvilkadeförväntadefördelarnaochriskernaärmeddeltagandeistudien.Försökspersonernaskakunnagöraenegenavvägningmellanstudiebehandlingenochdenterapisomgesenligtkliniskpraxis.Deskaävenhamöjlighetattställafrågoromstudieninnansamtyckeges.Detskaframgåattförsökspersonensdeltagandeärheltfrivilligtochattmedverkankanavbrytasnärsomhelstutanmotiveringochutanattdenmedicinskavårdenförsämras.Personalenpåmottagningenförinuppgifternaomexklusionskriterier(CRF0)frånblankettenominformeratsamtycke(förutomnamnochpersonnummer)samtuppgiftompositivnitritiettwebbaseratrandomiseringssystem.Datumochpatientensstudiespecifikarandomiseringsnummergenererasautomatisktochnoterasävenmanuelltpåpatientensinformeradesamtyckesformulär.De

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 7

avidentifieradeuppgiftersommatasinidetwebbaseraderandomiseringssystemetkommerattlagrasiendatabassomskötsavLagerrosITAB.AlldatatrafikärkrypteradochföljerdatainspektionenskravsamtGoodClinicalPractice(GCP)förspårbarhetochlogg.OmallaexklusionskriteriernegeratsochpatientengodkäntdeltagandeistudienskerdärefterenrandomiseringtillantingenTCiprofloxacinKRKA750mgx1ellerBactrimForte800/160mgx1.Randomiseringenskerautomatisktviadetwebbaseraderandomiseringssystemet.Ettsvarmedtablettnummerbeståendeavfyrasiffrorerhållsomedelbart.Förstasiffranindikerarvilkenstudieortsomrandomiserat,andrasiffranindikerarvilkenpackomgång(leveransomgångfrånsjukhusapoteketiUppsala)somavsesochdesistatvåsiffrornaärdetspecifikanumretidenaktuellapackomgången.Randomiseringenskerslumpvisiblockmedskiftandestorlekstratifieratförstudieort.Förutomtablettnumretgesingeninformationomvilkenmedicinsompatientenskafåtillläkareellerpatient.Sköterskansomförberedertablettenärdäremotoblindad.Tabletternasomanvändsärovala,19x8,8mmrespektive8x20mmmedbrytskåra,CiprofloxacinKRKAharingenpräglingmenBactrimForteharpräglingen”ROCHE800+160”.Läkemedlenäromaskeradeochkommerattvaramärktaförkliniskprövning(attdetärstudieläkemedel,studienumret,ansvarigprövaresnamn+tel,packomgång,doseringochadministreringssättsamtförvaringsanvisning)ochlevereradeavsjukhusapoteketiUppsala.Medicinenlevererasefterhandsomstudienfortgårförattgaranterahållbarheten.Ansvarigforskningssjuksköterskafyllerdagligenitemperaturlogpådetlåstaläkemedelsskåpetpårespektivemottagning.Huvudprövareisamrådmedansvarigforskningssjuksköterskaansvararförattkontrollerafortlöpandehurmångatablettersomharanväntspårespektivestudieortsåattförnyadläkemedelsleveransinitierasitidpårespektiveort.Huvudprövarenmeddelarsponsornnärnybeställningbehövergöras.SponsornbeställernyaläkemedelfrånsjukhusapoteketiUppsala.Efterattrandomiseringenärslutfördhämtardenoblindadesjuksköterskanmedicinenurettlåstskåpochutförföljandemoment:

• Jämförpatientensrandomiseringsnummermotenrandomiseringslistaipappersformsomförvarasidetlåstaläkemedelsskåpetpårespektivemottagning.

• Bockaravrandomiseringsnumretochförindatumförutdelningavläkemedletsamtbatchnummerfrånoriginalförpackningenpåutdelningslistan.

• TarframdetaktuellaläkemedleturdessavsjukhusapoteketiUppsalatilläggsmärktaoriginalförpackning.

• Stopparnedtablettenienlitenmörkplastburkförattundvikaavblindningförprövareellerpatient.

• Gerpatientenburkenmedtablettenimedinstruktionomattföraintablettenimunnenutanatttittapåden.

• Övervakarattpatientenintetittarpåtabletten.HuruvidapatientenhartittatpåläkemedletellerintenoteraspåCRF1avdeninkluderandeläkaren.Ompatientenskulletittapåtablettenexkluderashanfrånfortsattdeltagandeistudien.Harhandåredanhunnitintaläkemedletvidtarbiopsin.OmpatiententittarpåläkemedletochinteintarpreparatetskaCiprofloxacin750mgx1gesinnanbiopsinefterattpatientenexkluderats.

• Övervakarstudiepersonensåattdetsäkerställsatttablettenintagitsinnanbiopsiprocedurenpåbörjas.

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 8

Genomdennaprocedurvetvarkenpatientenellerdeninkluderandeläkarenvilkentablettpatientenfått.Närpatientenundersköterskansöverinseendeharerhållitprofylaxenvidtaromedelbartbiopseringen.Papperenmedinformeratsamtycke,exklusionskriterier(CRF0),checklistaförinklusionochCRF1sättssedaniniprövarpärmenpårespektivestudieort.Isambandmeddetnoteraspatientenspersonnummer,randomiseringsnummerochdatumpåenmanuellpatientidentifikationslistaiprövarpärmen.Denansvarigaforskningssjuksköterskanpårespektivestudieortansvararförkontrollavattdepatientersominkluderatsävenskrivsinipatientidentifikationslistan.AttbrytarandomiseringenVidbehovavattbrytarandomiseringen(ompatientendrabbasavinfektionellerannankomplikationt.ex.allergi)finnstvåsättattgåtillväga.

• Antingenkanpatientensstudiespecifikarandomiseringsnummer(somfinnsdokumenteratpåpapperistudiepärmensamtidatajournalen)skrivasinirandomiseringssystemetföratterhållainformationen.Eventuellakontrolleravvilkentablettsomärkoppladtillvilketrandomiseringsnummerkommerattloggasidatasystemet.

• Alternativtvåärattjämförapatientensrandomiseringsnummermedutdelningslistansomförvarasidetlåstaläkemedelsskåpetpårespektivemottagning.

Ombehovuppstårattbrytarandomiseringenunderjourtidfårhuvudprövarepårespektiveortkontaktaspertelefonenligtkontaktuppgiftslistanovan.Huvudprövarenfårdåloggainirandomiseringsprogrammetochbrytarandomiseringenfördenaktuellapatienten.Omrandomiseringsprogrammetinteärtillgängligt(p.g.a.strömavbrottetc)ärhuvudprövarenansvarigförattkontaktapersonalsomkanöppnaläkemedelsskåpetpårespektivemottagningochläsautdelningslistan.Inklusionskriterier

• Indikationförprostatabiopsi:läkarensbedömning• Informeratsamtycke

Exklusionskriterier

• DiabetesMellitus• KAD• Urinvägsinfektion(UVI)senaste6månaderna• Nitritpositiv• AllergimotCiprofloxacin,TMXellernågothjälpämne• Svårleverskada• AnvändningavTizanidine• Immunosuppressionenligtpatientensuppgift.(HIV,AIDS,annanimmunosupressiv

behandling,pågåendecytostatiskbehandlinginkl.Methotrexat,kortisonbehandling,biologiskaläkemedelvidreumatologiskaåkommor,annanimmunosupressivbehandlingvidgastroenterologiskellerhematologisksjukdom.

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 9

Rebiopsiinteärexklusionskriterium.Allapatienteroavsetttidigarebiopsiellerinteskainkluderasvarjegångdebiopserasunderstudieninklusionsperiod.Detfinnstvåsyftenmeddettatillvägagångssätt,delsattunderlättainklusionenavpatienter.Möjlighetenattinkluderaupptill10patienterperdagperstudiesitebyggerpåattdetärenkelt.Genomattslippafunderaöverompatiententidigareblivitinkluderadsåblirdetenklare.Syftenummertvåärattensubgruppsanalysblirmöjligdärmankanstuderaomriskenförinläggningochantibiotikaförskrivningändrasberoendepåomtidigarebiopsiärutfördellerinte.Detskullekunnavarasåattväxelbrukavantibiotikaärattföredramedtankepåselektionsmekanismerförresistensredanefterendosantibiotika.Mendetfinnsingastudieravseendedetta.Resultatenavstudienkandärförvaraintressantasomhypotesgenererare.AvbrottskriterierStudiepersonernakannärsomhelstavbrytasittdeltagandeistudien.Eftersomstudieläkemedlenendastadministrerasvidettenstakatillfällefinnsingaövrigakriterierföravbrytandeavstudienförenskildastudiepersoner.Handläggningavexklusionsgruppen

• VidpositivnitritellerKateteràdemeure(KAD)rekommenderasurinodlingmedriktadbehandlingochbiopsierefter5dagarsbehandling.

• Viddiabetesellertidigareurinvägsinfektioninom6månaderrekommenderasTCiprofloxacin500mgx2iförlängdtid,3dagarefterbiopsi.

Standardiseringavteknikförbiopsi

• Ingentarmförberedelseinförbiopsi.• PeriprostatiskanestesimedXylocain/Carbocain10mg/mlutanadrenalin.• 16Gmellannålsbiopsi.• WaranutsattochPK<1.6.• Nyantikoagulantia(Dabigatran(Pradaxa),Rivaroxaban(Xarelto)samtApixaban(Eliquis))tas

ejpåbiopsidagensmorgon.VidGFR<50tasuppehållävendageninnanbiopsin.Preparatenåterinsättsdagenefterbiopsin.VidGFR<30görsindividuellbedömning.Kreatininbaseradestimeradglomerulärfiltrationshastighet(GFR)skakontrolleraspåpatienteninnanbiopsinutförs.

• ASAkvaroavsettdosering.• AndratrombocythämmareinklusiveKlopidogrelochBrilliqueutsatt5-7dagarinnanbiopsi.

BaslinjevariablerBaslinjevariablernakommerdelsattsamlasinviasökningiläkemedelsregistretochpatientregistret.

• Ålder• CharlesonKomorbiditetsindex(från10årinnanbiopsin)• Tidigareantibiotikaförskrivninginom5årfrånbiopsi• Diabetesmedicinering• Hypertonimedicinering• Waran• ASA

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 10

• Andratrombocythämmare• Finasterid/Avodart• Alfuzosin• Tidigareurologiskurinvägsoperation

CRF1VariablernaregistrerasavläkarenpåCRF1somåterfinnspånedredelenavdetinformeradesamtyckesformuläret.Sköterskanläggersedanindatairandomiseringssystemetomedelbartefterbiopsin.

• Tidigarebiopserad(ingentidsgräns)• PSA• Antalbiopsier• Prostatavolym

Primärutfallsvariabel

• InlagdpåsjukhusmeddiagnossomöverensstämmermedUVIellersepsis,inomtvåveckorefterprostatabiopsi,seTabell1.

Motiveringentillattinläggningpåsjukhusvaltssomprimärutfallsvariabelärattdetärden”hårdaste”variabelsomföreligger.Denärobjektiv,lättattkontrolleraochsjukhusinläggninginnebärdessutomenbelastningresursmässigtförklinikerna.Detfinnsenuppenbarvinstiattundvikaslutenvårdstillfällen.Valetav14dagarsgränsföruppföljningislutenvårdsregistretbaseraspåattfleratidigarestudieranväntdennagräns3,7,27,jämförbarhetenblirsåledeshög.DessutomharLundströmetal(2014)visatattdeflestafallläggsininom14dagar,seFigur2.Denprimärautfallsvariabelnhämtasviakorskörningmotpatientregistret(PAR)somscreenasförtänkbarafall.Däreftergörsenjournalgenomgångavdenprövarenpårespektiveortsombedömerfalletsomorsakatavprostatabiopsiellerej.Allafalldubbelprövasavdenkoordinerandehuvudprövarenförstudienochomdenneprimärtharbedömtfalletsådubbelprövasdetavannanprövare.Ifalldäroenighetråderfällerentredjeprövareavgörandet.Desekundärautfallsvariablernaförskrivenurinvägsantibiotikaochpositivurin/blododlingprövasintemedjournalgenomgång.Sekundärautfallsvariabler

• Förskrivenurinvägsantibiotikainom30dagarfrånbiopsitillfälle,seTabell2.• Positivurinodlingellerpositivblododlingmedurinvägspatogeninom30dagarefterbiopsi.

Urinvägspatogenersomavsesär:E.coli,S.saprophyticus,Enterobacterspp,Enterococcusspp,Klebsiellaspp,P.mirabilis,P.aeruginosa,Citrobacterspp,M.morganii,P.vulgaris,Serratiaspp.

• Sjukhusinläggningoavsettorsak14dagarefterbiopsi.• Mortalitet(3månefterbiopsi)• Bakteriologiskkaraktäristikapåfallensblod-respektiveurinodlingar.• Vårdtidpåsjukhus.

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 11

• Antaldygnsdoserantibiotika.• Riskfaktorerförinfektion,analysavbaslinjevariabler.• Eventuellaövrigariskfaktorer(t.ex.tumöribiopsiellerej).

Valetav30dagarsuppföljningfördeförstatvåutfallsvariablernabaseraspådatafrånLundströmetal3iFigur2.Registersomanvänds

• Patientregistret(PAR)• Läkemedelsregistret(LMR)• Nationellaprostatacancerregistret(NPCR)• Dödsorsaksregistret

PoweranalysPowerharberäknatsförennon-inferiority-analysavseendebinärtutfall.Non-inferiority-analysinnebärattundersökningensyftartillatttestaomettexperimentelltläkemedel(TMX)inteärsämreändenredanexisterandestandardbehandlingen(Ciprofloxacin750mg).Alfa-värdetharenligtrekommendationfrånEMEA(EuropeanMedicinesAgency)26sattstill0,025vilketinnebärattviaccepteraren2,5-procentigriskföretttyp1fel.Beta-värdetharsattstill0,2vilketinnebärattviaccepteraren20-procentigriskföretttyp2fel.Omväntgerdettaenpowerpå0,8.Detvetenskapligaunderlagetförattväljanon-inferiority-gräns(δ)ärbristfälligt,värderingenbaserasiställetpåkliniskbedömning.InläggningsfrekvensförCiprofloxacingruppenkommersannoliktattvaraca0,5%(omväntenskyddseffektpå99,5%),senedan.Vidbiopsiutanprofylaxärinfektionsfrekvensenstraxmellan0och37%enligtenCochrane-review4.MedtankepåattsvårareinfektionersommedförvårdtillfällenbådeärkostsammaförindividenochsjukvårdensåkanenväsentligensämreprofylaxänCiprofloxacininteaccepteras.Författarnabedömerattenabsolutskillnadpå0,75%ärdenmaximalaskillnadsomkanmotiverasomTMXskaansesvaraettrealistisktalternativtillCiprofloxacin.OmmindreskillnadänsåföreliggerbörTMXanvändasiställetförCiprofloxacinavekologiskaskäl.Givetattfrekvensensjukhusinläggningaribådagruppernaär0,5%behövs1389unikapatienterivarjebehandlingsarm.RationalenförattantaattandelensjukhusinläggningarefterbiopsimedCiprofloxacinprofylaxär0,5%baseraspådetvåsvenskastudiersomtidigarevisatinläggningsfrekvenser(hospatienterbehandlademedCiprofloxacin7samthosallapatienteriprostatacancerregistret2006-2011varavmajoritetenbehandlatsmedCiprofloxacin3)påca1%inräknatpatienteririskgrupper(KAD-bärare,tidigareUVIochdiabetes).Närdessariskgrupperexkluderasbörinläggningsfrekvensenvaralägre.AvseendeTMXfinnsfrekvenssjukhusinläggningarendastredovisatienstudie(1,7%inklriskgrupper)23.Närdetgällerjämförandestudiermellanpreparatenhardessaintevisatnågonskillnadavseendefrekvensensjukhusinläggningar15,23.SammantagetärdetvetenskapligaunderlagetstarkareavseendefrekvensenavsjukhusinläggningarförCiprofloxacinocheftersomingenskillnadtidigarevisatsvidjämförelsemedTMXsåärpowerberäknatutifrånenförväntadinläggningsfrekvenspå0,5%ibådagrupper.

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 12

StatistiskanalysInfördenstatistiskaanalysenavdetprimärautfallsmåttetkommerdesekundärabiopsiomgångarpådepatientersomregistreratsvidfleratillfällenunderstudiensinklusionsfasattexkluderas.Dessabiopsiomgångarkommerattinkluderasundersekundärtutfallsmåttriskfaktorer,senedan.AnalysenavdetprimärautfallsmåttetkommerbådeattgörasenligtperprotokollochenligtintentiontotreatenligtrekommendationerfrånEMEA26.Perprotokollinnebärattbaradepatientersomverkligentagitprofylaxenochdärefterbiopseratsingår.Iintentiontotreatanalysenkommeräveneventuellapatientersominkluderatsmeddärefteravbrutitinnanbiopsinattinkluderas.

• PrimärtutfallsmåttDetprimärautfallsmåttetärprimärt,icketidsberoendeochkommerattanalyserasmedlogistiskregressionjusteratförsjukhus(signifikansnivå0.025)samtpunktestimatavoddskvotmedensidigt97,5%konfidensintervall.Omnon-inferiorityintekanpåvisas(d.v.s.omTMXintekanpåvisanon-inferioritygentemotCiprofloxacinenligtdenfastställdaanalysmetoden)kommerensuperiorityanalysattutförasföratteventuelltpåvisasuperiorityförCiprofloxacinDennaanalysskerisåfallpåsammasättsomnon-inferiority-analysenmedlogistiskregressionjusteratförsjukhus(signifikansnivå0.025)samtpunktestimatavoddskvotmedensidigt97,5%konfidensintervall.

• Sekundärautfallsmåtto Förskrivenurinvägsantibiotikainom30dagarfrånbiopsitillfälle:logistiskregression

justeratförsjukhus(signifikansnivå0.025)samtpunktestimatavoddskvotmedensidigt97,5%konfidensintervall.

o Positivurinodlingellerpositivblododlingmedurinvägspatogeninom30dagarefterbiopsi:logistiskregressionjusteratförsjukhus(signifikansnivå0.025)samtpunktestimatavoddskvotmedensidigt97,5%konfidensintervall.

o Sjukhusinläggningoavsettorsak14dagarefterbiopsi:logistiskregressionjusteratförsjukhus(signifikansnivå0.025)samtpunktestimatavoddskvotmedensidigt97,5%konfidensintervall.

o Mortalitetinom90dagar:Fishersexacttest(signifikansnivå0.05),jämförelsemellanbehandlingsarmarna.

o Bakteriologiskakarakteristika:deskriptivstatistik.o Vårdtid:deskriptivstatistik.o Antaldygnsdoserantibiotika:deskriptivstatistik.o Riskfaktorerförinfektion:Logistiskregressionanvändsföranalysav

baslinjevariablernasinverkanpåriskförinläggningpåsjukhusrespektiveförskrivningavantibiotika.Ävenbiopsividtvåellerflertillfällenmedsammaprofylax,alternativtvidtvåellerflertillfällenmedolikaprofylaxkommerattingåianalysen.Enpatientsombiopseratsvidtvåtillfällenkommerdåattingåsomettcaseianalysenmenmedriskfaktornflerabiopsiermedsammaellerolikaprofylax.

o Eventuellaövrigariskfaktorer:Ejfastställt.

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 13

BortfallsanalysAllapatientersomgenomgårprostatabiopsiregistrerasidenelektroniskapatientjournalenunderrubrikenTRUL-biopsi.Förattbedömaeventuelltbortfallfrånstudienkommerdatafrånpatientjournalenattjämförasmedstudiedata.Enutförligretrospektivjournalgenomgånggörsförattundersökaochrapporteravarföreventuellapatientersomfallitbortinteprövadesfördeltagande.RegistreringavsäkerhetIncidentochrapporteringDeincidenter(adverseevents)somkanuppståefterbehandlingmedprövningsläkemedlen(TMXochCiprofloxacin)isingeldosäriförstahandallergiskareaktionermedhudutslagoch/ellersvullnadiandningsvägarna.Studiepersonernakommerskriftligenochmuntligenattuppmanaskontaktastudieansvarigpårespektivestudieortochrapporteraeventuellabiverkningar(självrapportering).Incidenternakommerattregistrerasochsvårighetsgradochintensitetbedömas.Svårighetsgradenbedömsvaraallvarlig(seriousadverseevent)omnågotavföljandekriterieräruppfyllda:

• Allvarligincidentellerbiverkning(seriousadverseeventoradversereaction)enligtLVFS2011:19:Varjeincidentellerbiverkningsomoavsettdosledertilldöden,ärlivshotande,medförsjukhusvårdellerförlängdsjukhusvård,orsakarbeståendeellerbetydandeinvaliditetellerfunktionsnedsättningellerförorsakarenmedföddanomaliellermissbildning.

Dessaincidenterskarapporterastillsponsorninom24h.Misstänkta,allvarliga,oförutseddaochoönskadereaktioner(SUSAR,SuspectedSeriousAdverseReaktion)somärdödligaellerlivshotandekommerviasponsornattrapporterastilletikprövningsnämndensamtLäkemedelsverketochmedderashjälpvidaretilldeneuropeiskaläkemedelsmyndigheteninom7dagar.RapporteringentillLäkemedelsverketaveventuellaSUSAR:sskerpåCIOMS-formulär(http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i)påengelskaochsändselektroniskttillregistrator@mpa.se.ÖvrigaallvarligaoförutseddareaktionerrapporterasavsponsorntilletikprövningsnämndenochLäkemedelsverketinom15dagar.Incidentenbedömsvaramildomdenendastgerlättasnabbtövergåendebesvär(texstickningarpåtungan),måttligomdengerbesvärmedlängreduration(texhudutslag)ochuttaladomdengeranafylaxi.EnårligsäkerhetsrapportkommerattskickastillLäkemedelsverketochetikprövningsnämndeniUmeå.Rapportensammanfattarallvarligaincidenterochgörenbedömningomrisk/nyttovärderingenbehöverrevideras.Dessutomkommersamtligaregistreradeincidenterattrapporterasistudiensslutrapport.InfektionerefterprostatabiopsikommerinteattrapporterassomincidentellerenligtSUSAReftersomdetärenförväntadbiverkanavbiopsiochdetärdettasomstudienskautvärdera.Datahantering/säkerhetExklusionskriterier(CRF0),informeratsamtyckesformulär(medpersonnummer,randomiseringsnummer,namnochdatum),checklistaförinklusion,CRF1ochpatientidentifikationslistasamlaspåpapperistudiepärmpåbiopsirummenpårespektivestudieort,rummenärlåstautanförkontorstid.Informationomhur,närochavvemdatasamlasinfinnsspecificeratunderrubrikenBlindnings-ochrandomiseringsprocedursamtprövningsläkemedeli

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 14

metoddelenovan.Prövaresamtstudiepersonal,monitorerochdataövervakningskommittéharrättatttadelavdata.CRF0ochCRF1exklusivepersonuppgifternalagrasocksåienkrypteraddatabassomskötsavLagerrosITAB.AlldatatrafikärkrypteradochföljerdatainspektionenskravsamtGoodClinicalPracticeförspårbarhetochlogg.AnsvarigoblindadforskningssjuksköterskapårespektiveortkommerattfåutdelningslistanmedrandomiseringsnummerochdentilldettanummerkoppladetablettsortenpermailfrånLagerrosITAB.Dennalistaförvarasidetlåstaläkemedelsskåpetpårespektivestudieortochingenutomdesjuksköterskorsomdelarmedicinenharrättatttadelavlistan.Närinklusionenavforskningspersonertillstudienäravslutadkommerresterandebaselinevariablerochutfallsvariablerattsamlasingenomsamkörningavpersonnummermedpatientregistret(PAR),läkemedelsregistret(LMR),nationellaprostatacancerregistret(NPCR)ochdödsorsaksregistret.Dennasamkörningskerseparatpårespektivestudieortsåattingapersonuppgifterlämnarstudieorten.DessadatasammanställsdäreftermeddedatasomlagratselektroniskthosLagerrosITABgenomattLagerrosITABöverlämnarenexcelfilpåettUSB-minnetillrespektivehuvudprövare.Införanalyskommerdefärdigsammanställdaavidentifieradeexcelfilernafrånrespektivestudieortattöverlämnaspersonligentillsponsorn.EttsamlingsdokumentinnehållandealltillgängligdataförutompersonuppgifterkommerattförvaraselektroniskthossponsorniLandstingetiVästernorrlandsdatalagringssystem.TillsystemetkrävsinloggningmedSITHS-kortellerpersonligtanvändar-ID+lösenord.Arbetsdokumentensomanvändsförvidareanalyserkommersåledesattvaraavidentifieradeochenbartinnehållarandomiseringsnummer.DokumentenkommerattdistribueraspersonligenviaUSB-minnentillmedlemmarnaistyrgruppenförstudien.EventuellaändringarideavpersonifieradearbetsdokumentenkommerattmailasinomUmeåuniversitetsmailsystem.Datakommerattredovisasavpersonifieratpågruppnivå.Samlingsdokumentet(enligtovan)kommerattförvaraselektronisktiLandstingetiVästernorrlandsdatalagringssystemiminst10år.Förstöringavdatamaterialetplanerasinteefterenvisstidpunkt.Utlämningavdatamaterialetskerintemedundantagföromforskarevidandrauniversitetbegärtillgångtillmaterialetförattgranskaresultaten.Personuppgiftsombudmeduppgiftattsetillattpersonuppgifterbehandlaspåettkorrektochlagligtsättfinnspåvarjestudieort:iÖstersundAnetteHögstedt,iUmeåChatarinaLarsonochiSundsvallMariaÖhman.Anmälanomupprättandeavpersonregisterkommerattgörastilldessapersonuppgiftsombudinförstudiensuppstart.Ombudenkommerocksåattvarakontaktpersonerförstudiepersonernarörandepersonuppgiftsfrågor.ArkiveringDedatasomupprättatsavsponsorochprövareinomramenförstudienkommerattarkiverasiminst10årenligtSOPförarkivering.Arkiveringskeriavrespektivelandsting/universitettillhandahålletarkiv.

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 15

Studiemonitorernasroll/monitoreringsplanEnstudiemonitorpåvarjestudieortkommerattutgöraenavsponsornutseddoberoendegranskareochkvalitetskontrollant.DeanlitademonitorernaarbetartillvardagsinomramenförKBN(kliniskbehandlingsforskningiNorrland)somärendelavCTU(clinicaltrialunit)vidUmeåuniversitetochhargodvanaavliknandeuppdrag.Monitorernaharskrivitunderensekretessförbindelse.MonitoreringsplanenharutarbetatsavsponsornisamrådmedKBN.MonitorernaarbetarutifrånmonitoreringsplanensamtKBN:schecklistorförmonitoreringförattsäkerställagodkvalitetpåmonitoreringen.Studiensmonitormåstefortlöpande,påettdefinieratsätt,kontrollerastudienskälldatamotdeuppgiftersomangesförstudiensvariablerochsäkerhetsregistrering.Vidvarjemonitoreringdokumenterasresultatetienmonitoreringslogochmonitornharengenomgångtillsammansmedenellerflerapersonerutprövningsteamet.Enmonitoreringsrapportskickastillsponsornperpost.Eftervarjemonitoreringstillfälleföljsrelevantafyndupp.Vidallvarligafyndelleravvikelsersominteåtgärdastrotsupprepadepåminnelserkanmonitornkrävaenåtgärdsplanavsponsorn.Allvarligafyndelleravvikelserkankommaattrapporterastillverksamhetschef/prefektoch/ellerberördamyndigheter.Monitoreringsplan(sammanfattning)Följandemonitoreringarkommerattgenomföras:

• Införinitieringsmötepåvarjeortkommermonitorernaattkontrolleraplanenfördatahantering,protokolletochmonitorernastillgångtilldata.

• Införstudiestartkommermonitorernaattkontrolleraattstudiepärmeninnehållerrättinformation(protokoll,CVn,patientinformation,checklistaförinklusion,CRF1,patientidentifikationslista,informationomprövningsläkemedel,etisktgodkännande,SOPar(standardoperatingprocedure)etc).

• Efterstudiestartkommermonitorernaattgöraenmonitoreringefterattdeförsta10patienternainkluderats.Dåkommerföljandeparametrarattkontrolleras:

o Attstudienföljerprotokollet.o Attstudienshandlingar(informeratsamtycke,exklusionskriterier,checklistaför

inklusionosv)ärkorrektifylldaochförvarassomföreskrivet.o Atträttdatalagrasidetelektroniskarandomiseringsprogrammet.o Attblindningsprocedurenefterföljsochdokumenterasenligtprotokollet.o AttdatahardokumenteratsenligtSOPförstudieuppgifteridatajournalen.o Attläkemedelshanteringenochdokumentationenskerenligtprotokollet.o Attsäkerhetsrapporteringregistreraskorrektiförekommandefall.o Attkälldata(journaluppgifter)överensstämmermeddeuppgiftersomregistrerasi

randomiseringsprogrammetsamtiCRF1ochilistanöverexklusionskriterier.• Understudiensgångkommermonitoreringenligtföregåendepunktattutföraseftervarje

hundratalinkluderadepatienterpåvarjestudieort.Dåkommerettstickprovav10utvaldapatienterattkontrolleras.

• Närdensistapatienteninkluderatskommerslutmonitoreringattgenomföras.DåkontrollerasattstudienstängsochattdataarkiverasenligtSOPförarkivering.

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 16

Källdatadefinierassomuppgiftersomfinnsidatajournalen.Exklusionskriterier(CRF0)ochCRF1ärCRFersomskakontrollerasmotkälldata.UppgifternasomlagraselektroniskthosLagerrosITABäripraktikenkopioravCRF0ochCRF1ochskaocksåkontrollerasmotkälldata.Dataövervakningskommitté/InterimsanalysDataövervakningskommitténkommerattbesittarättenattefterenplaneradinterimsanalysbrytastudieniförtidomdetskullevisasigattCiprofloxacinvisarsigvarasåpassmycketbättreänTMXavseendedenprimärautfallsvariabelnattdetbefinnsvaraoetisktattfortsättastudien.Deidataövervakningskommitténdeltagandepersonernaharskrivitpåensekretessförbindelse.Endasteninterimsanalysplaneras.Detberorpåattdatafrånslutenvårdsregistretgörstillgängligacaiseptemberåretefterdetårsomstuderas.Detinnebärattdatafrån2015kommerattstuderasieninterimsanalysiseptember2016.Däremotförväntasinklusionenvaraklarellernästanklariseptember2017närenandrainterimsanalysskullehavaritmöjligattgenomföra.Kriterietför”såpassmycketbättre”avseendefrekvensavsjukhusinläggningarhardefinieratstill4%absolutskillnad.Dettabaseraspåattendast600-800patienterkommerattvaratillgängligaförinterimsanalysiseptember2016ochdetkrävsdåen4%skillnadförattpåvisasuperiorityförCiprofloxacin.StudienkommerattavbrytasomCiprofloxacinvisarsuperiorityöverBactrimForte(menintetvärtom).Enpowerberäkningharutförtssomvisaratten4%absolutskillnadräckerförattpåvisasuperiorityförCiprofloxacinomCiprofloxacinhar0,5%inläggningarochBactrimFortehar4,5%inläggningarmed372patienterivarjearm(alfa2,5%,power90%).Medenpåvisad4%skillnadblirdetdessutomurettklinisktperspektivtydligtattBactrimFortebörfasasutochCiprofloxacinanvändassomstandard.Interimsanalysenkommerattutförasavdataövervakningskommitténelleravoberoendestatistikersomanlitasavdatasäkerhetskommittén.Utfallsvariabelniinterimsanalysen(inlagdpåsjukhusmeddiagnossomöverensstämmermedUVIellersepsis,inomtvåveckorefterprostatabiopsi)kommerattanalyserasmedlogistiskregressionjusteratförsjukhus(signifikansnivå0.025)samtpunktestimatavoddskvotmedensidigt97,5%konfidensintervall.ResultatenavanalysenkommerinteattdelgessponsornellernågonavprövarnaomintesuperiorityvisasförCiprofloxacin.Omstudienavbrytsefterinterimsanalysenkommerdepatientersominkluderatsframtillstudiensavbrytandeattingåidenslutgiltigadataanalysen.FörsäkringEftersomforskningspersonernabehandlasinomramenförlandstingsdrivensjukvårdomfattasdeavpatientförsäkringenLÖF(LanstingensÖmsesidigaFörsäkringsbolag).

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 17

EkonomiskkompensationtilldedeltagandeklinikernaOmexternamedelförstudiensgenomförandekanerhållasviaansökningartillfonderetc.kommerdedeltagandeklinikernaattersättasmed20krperinkluderadpatient.BetydelseStudienförväntasgesvarpåomTMXkanrekommenderassomprofylaxiställetförCiprofloxacinvidprostatabiopsiiSverige.Internationelltvarierarresistensmönstretkraftigtmellanolikaländerochstudiensresultatmåstevärderasinterntivarjelandinnanenändradprofylaxregimkanrekommenderas.Mentveklöstkommerstudienattvaraviktiginternationellteftersomdenblirdenöverlägsetstörstastudienavantibiotikaprofylaxvidprostatabiopsihittills.Studienförväntasocksåbanavägförfortsattastudiermedandraantibiotikaklasserellerandrainfektionsreducerandeåtgärder,t.ex.lavemanginnanbiopsering.Delskommerenfungerandeinfrastrukturattfinnasochdelskommerdenbästatillgängligaprofylaxenattvarakändochmöjligattjämföramed.Risk/nyttovärderingDeltagandeistudienmedföringariskerutöverderiskersomnormaltärassocierademedprostatabiopsering(infektion,blödning,läkemedelsallergi).Beredskapföratthanterainfektionerochallergiskareaktionerfinnspårespektiveenhet,blödningärenförväntadbiverkansominormalafallintebehöveråtgärdas.Deltagandeistudienmedförintehellernågonnyttaförstudiepersonernaeftersomdetvetenskapligalägetavseendevilkenprofylaxsomärbästärosäkert.Emellertidärdetsannoliktattdenationellariktlinjernaförantibiotikaprofylaxvidprostatabiopsi(t.ex.angåendesärskildariskgrupper)kommerattefterlevasbättreviddedeltagandeenheternavilketkaninnebäraenkvalitetshöjningavvården.Inräknatdenpotentiellabetydelsenavstudien(seovan)ochdelågariskernaövervägernyttanavstudienklartriskerna.EtiskaövervägandenIngaandraetiskaövervägandenannatänrisk/nyttovärdering(seovan)hargjortsavseendestudien.RapporteringStudiensresultatkommerattpublicerasienellerfleraartiklaripeerreviewtidskrifterinternationellt.Senast90dagarefterattprövningenavslutatskommerDeclarationofEndofTrial

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 18

NotificationattskickastillLäkemedelsverket.Senast12månaderefterattprövningenavslutatskommerenrapportavseendeeffektochsäkerhetattskickastillLäkemedelsverket.VäsentligaändringaravstudienEnligtLäkemedelsverketsföreskrifter:”Väsentligaändringariprotokollet(LVFS2003:6,6kap1§)måstegodkännasavLäkemedelsverketinnandegenomförs.DåanvändblankettsomärgemensamihelaEU(SubstantialAmendmentNotificationForm,Wordversion).Enväsentligändringärt.ex.ändringavhuvudsyftet,primäraellersekundäravariabler,metodattmätaprimärvariabel,ändringavprövningsläkemedelellerdosering.Omändringengällernyttprövningsställe,nyprövareellernypatientinformationskadenenbartgodkännasavEtikprövningsnämnden.”Referenser1. WagenlehnerFME,BartolettiR,CekMetal.AntibioticStewardship:ACallforActionbythe

UrologicCommunity.EuropeanUrology2013;64:358-602. NamRK,SaskinR,LeeYetal.Increasinghospitaladmissionratesforurological

complicationsaftertransrectalultrasoundguidedprostatebiopsy.JUrol,2013;183:12-83. LundströmK-J,DrevinL,CarlssonS,GarmoH,LoebS,StattinP&Bill-AxelsonA.

Infection/InflammationNationwidePopulationBasedStudyofInfectionsafterTransrectalUltrasoundGuidedProstateBiopsy.JUrol,2014;192:1116–22.

4. ZaniEL,ClarkOA,RodriguesNettoNJr.Antibioticprophylaxisfortransrectalprostatebiopsy.CochraneDatabaseSystRev,5:CD006576

5. BriffauxR,ColobyP,BruyereF,OuakiF,PiresC,DoréB&IraniJ.Onepreoperativedoserandomizedagainst3-dayantibioticprophylaxisfortransrectalultrasonography-guidedprostatebiopsy.BJUInternational2009;103:1069–73.

6. Tobias-MachadoM,CorrêaTD,DeBarrosEL&WroclawskiER.Antibioticprophylaxisinprostatebiopsy.Acomparativerandomizedclinicalassaybetweenciprofloxacin,norfloxacinandchloramphenicol.InternationalBrazJUrol.2003;29:313-19.

7. LindstedtS,LindstromU,LjunggrenEetal.Single-doseantibioticprophylaxisincoreprostatebiopsy:Impactoftimingandidentificationofriskfactors.EurUrol2006;50:832-7.

8. CarlssonS,BrattO,StattinPetal.Currentroutinesfortransrectalultrasound-guidedprostatebiopsy:Aweb-basedsurveybytheSwedishUrologyNetwork.ScandJUrolNephrol,2012;46:405-10.

9. WagenlehnerF,Stöwer-HoffmannJ,Schneider-BrachertW,NaberKG&LehnN.InfluenceofaprophylacticsingledoseofciprofloxacinonthelevelofresistanceofEscherichiacolitofluoroquinolonesinurology.IntJAntimicrobialAgents,2000;15:207–11.

10. FröbertO,LagerqvistB,OlivecronaGK,OmerovicE,GudnasonT,MaengM,etal.ThrombusAspirationduringST-SegmentElevationMyocardialInfarction.NewEnglandJMed.2013;369:1587-97.

11. SchulzKF,AltmanDG&MoherD.CONSORT2010statement:Updatedguidelinesforreportingparallelgrouprandomisedtrials.InternationalJournalofSurgery,2011;9:672–77.

12. Regionalacancercentrumisamverkan.NationelltvårdprogramförprostatacancerISBN:978-91-87587-02-3URL:

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 19

http://cancercentrum.se/Global/RCC%20Samverkan/Dokument/Vårdprogram/NatVP_Prostatacancer_v.1.0_20140415_final.pdf

13. MottetN,BatianPJ,BellmuntJ,vandenBerghRCN,BollaM,vanCasterenNJ,etal.EuropeanAssociationofUrologyGuidelinesonProstateCancer,2014Edition.URL:http://uroweb.org/fileadmin/guidelines/Guidelines_2014_5_June_2014.pdf

14. ShivdeSR,CookeRPD,O’NeillWA,CowieAGA,LawrenceWT,WatsonGM.TrimethoprimversusGentamicinforthePreventionofBacteriuriafollowingTransrectalBiopsyoftheProstate–DoPatientsNeedAdditionalAnaerobicCover?UrolInt2002;69:106–10.

15. IsenK,KüpeliB,SinikZ,SözenS&BozkirliI.Antibioticprophylaxisfortransrectalbiopsyoftheprostate:aprospectiverandomizedstudyoftheprophylacticuseofsingledoseoralfluoroquinoloneversustrimethoprim-sulfamethoxazole.IntUrolNephrol,1999;31:491-5.

16. FongIW,StruthersN,HoneyRJ,SimbulM,BoisseauDA.Arandomizedcomparativestudyoftheprophylacticuseoftrimethoprim-sulfamethoxazoleversusnetilmycin-metronidazoleintransrectalprostaticbiopsy.JUrol,1991;146:794-7.

17. HanssonM,OldgrenJ.Storanätverkmedpatientdatagerchansatthöjavården.Dagensmedicin2014-06-12URL:http://www.dagensmedicin.se/debatt/stora-natverk-med-patientdata-ger-chans-att-hoja-varden/

18. WorldHealthOrganisation(WHO).Antimicrobalresistanceglobalreportonsurveillance2014:1–256.URL:http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/112642/1/9789241564748_eng.pdf?ua=1

19. ThePublicHealthAgencyofSwedenandNationalVeterinaryInstitute.2013SWEDRESSVARM,2014:1–115.URL:http://www.folkhalsomyndigheten.se/pagefiles/17612/Swedres-Svarm-2013.pdf

20. Referensgruppenförantibiotikafrågor(RAF).Ciprofloxacin.2010:1–3.URL:http://www.folkhalsomyndigheten.se/documents/projektwebbar/raf/lakemedel/ciprofloxacin.pdf

21. Referensgruppenförantibiotikafrågor(RAF).Trimetoprim/Sulfametoxazol.2010:1–3.URL:http://www.folkhalsomyndigheten.se/documents/projektwebbar/raf/lakemedel/trimetoprim-sulfametoxazol.pdf

22. LoebS,vandenHeuvelS,ZhuX,BangmaCH,SchröderFH&RoobolMJ.InfectiouscomplicationsandhospitaladmissionsafterprostatebiopsyinaEuropeanrandomizedtrial.EuropeanUrology,2012;61:1110-4.

23. ZhuX,BulM,vanLeeuwenPJ,SchräderFH,RoobolMJ.AntibioticProphylaxisintransrectalProstateBiopsy:CiprofloxacinversusTrimethoprim-Sulfametoxazol.AUAabstract2125.2011:1.URL:https://www.auanet.org/university/abstract_detail.cfm?id=2125&meetingID=11WAS

24. Läkemedelsverket.Läkemedelsboken2014.CiprofloxacinURL:http://www.lakemedelsboken.se/x7_lma_lakemedmiljo_2013fm10.html?search=ciprofloxacin&iso=true&imo=true&nplId=20020308000315

25. Läkemedelsverket.Läkemedelsboken2014.EusaprimForte.URL:http://www.lakemedelsboken.se/g3_nef_urinvaginfekt_2013fm10.html?search=eusaprim&iso=true&imo=true&nplId=19770909000088&id=g3_21

26.EuropeanMedicinesAgency.ICHTopicE9-StatisticalPrinciplesforClinicalTrials.2006;1-37.

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 20

URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002928.pdf

27.vandenHeuvel,S.,Loeb,S.,Zhu,X.,Verhagen,P.C.,Schröder,F.H.,Bangma,C.H.,&Roobol,M.J.(2013).ComplicationsofinitialprostatebiopsyinaEuropeanrandomizedscreeningtrial.AmJClinExpUrol,2013;1:66–71.

Underskrift Datum_______________________________ _______________________________________JohanStyrke,Meddr,legläkHuvudprövareochSponsor

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 21

TabellerTabell1

ICDcode Plaintext N %A402 Sepsisduetostreptococcus,groupD A403 SepsisduetoStreptococcuspneumoniae A408 Otherstreptococcalsepsis A409 Streptococcalsepsis,unspecified A410 SepsisduetoStaphylococcusaureus A411 Sepsisduetootherspecifiedstaphylococcus A412 Sepsisduetounspecifiedstaphylococcus A414 Sepsisduetoanaerobes A415 SepsisduetootherGram-negativeorganisms A418 Otherspecifiedsepsis A419 Sepsis,unspecified A498 Otherbacterialinfectionsofunspecifiedsite A499 Bacterialinfection,unspecified B999 Otherandunspecifiedinfectiousdiseases N109 Acutetubulo-interstitialnephritis N136 Pyonephrosis N300 Acutecystitis N309 Cystitis,unspecified N390 Urinarytractinfection,sitenotspecified N410 Acuteprostatitis N411 Chronicprostatitis N412 Abscessofprostate N413 Prostatocystitis N418 Otherinflammatorydiseasesofprostate N419 Inflammatorydiseaseofprostate,unspecified N450 Orchitis,epididymitisandepididymo-orchitiswithabscess N459 Orchitis,epididymitisandepididymo-orchitiswithoutabscess T814 Infectionfollowingaprocedure,notelsewhereclassified SUM 0 0

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 22

Tabell2 6monthsbeforebiopsy 14dayspostbiopsyATCCode

Plaintext No. % No. %

.J01CA02 Pivampicillin J01CA04 Amoxicillin J01CA08 Pivmecillinam J01EA01 Trimethoprim J01EE01 Combinationsof

sulfonamidesandtrimethoprim

J01MA01 Ofloxacin J01MA02 Ciprofloxacin J01MA06 Norfloxacin J01MA12 Levofloxacin J01MA14 Moxifloxacin J01XE01 Nitrofurantoin SUM 0 0 0 0

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 23

FigurerFigur1,flödesschema

KAD:Kateteràdemeure;TMX:Trimetoprim/Sulfametoxazol

Inklusionskriterier •  Indikation för

prostatabiopsi •  Informerat samtycke

Studieort Umeå

Patient som ska prostatabiopseras

Sjuksköterskan randomiserar via

webbaserat system och registrerar:

•  Exklusionskriterier •  CRF 1

ARM A T Ciprofloxacin

750 mg x 1

Exklusionskriterier •  Diabetes Mellitus •  KAD •  Urinvägsinfektion

senaste sex månaderna •  Nitritpositiv •  Allergi mot

Ciprofloxacin, TMX eller något hjälpämne

•  Svår leverskada •  Användning av

Tizanidine •  Immunosuppression

Studieort Östersund Studieort Sundsvall

ARM B T Trimetoprim/Sulfametoxazol 800/160 mg x 1

Uppföljning via befintliga register

•  Patientregistret •  Läkemedelsregistret •  Nationella

prostatacancerregistret •  Dödsorsaksregistret

Primär utfallsvariabel Slutenvårdstillfälle pga.

infektion < 14 dagar

Läkaren kontrollerar exklusionskriterier och inhämtar informerat samtycke

2014-002999-83,Version5,2015-01-12 24

Figur2,Rationalförvalav14respektive30dagarförutvärderingavinläggningpåsjukhusrespektiveförskrivenantibiotikaochblod/urinodlingssvar.FigurenlånadfrånLundströmetal20143medtillståndfrånförfattarna.