Proposed Recommendation for the Treatment of Culture‐Negative 

Pulmonary Tuberculosis

Yohhei Hamada, M.D., MPH candidate 2014

Background

• ATS/CDC  recommends at least 6 months of treatment (Tx) for pan‐sensitive pulmonary TB     (6 –month Tx: 2HRZE, 4HR).1

• For sputum culture‐negative pulmonary TB, ATS/CDC allows shortening continuous phase to 2 months  (4‐month Tx, 2HRZE, 2HR).

• However, the guideline does not specify eligibility criteria for the 4‐month Tx.

Background

• A previous review of TB cases in Maryland identified several patients with co‐morbidities (e.g. diabetes), lung cavitation, or extrapulmonary disease who received the 4‐month Tx.

• These patients may be at higher risk for relapse when given shortened regimen.

• Therefore, establishing eligibility criteria for a 4 month Tx will be helpful for TB providers.

Purpose

• Conduct review of “new” patients who received less than 6 months of Tx, and for TB relapse (recurrence) in all patients in this group. 

• Conduct a literature review to develop eligibility criteria for use of 4‐month Txregimen for sputum culture‐negative pulmonary TB disease in Maryland.

Review of TB cases in Maryland(2010‐2013)Less than 6‐month Tx

(N=19)Less than 6‐month Tx

(N=19)

Pleural TB (N=1)

Tx3.9 months

Pleural TB (N=1)

Tx3.9 months

Culture negative (N=17)

Culture negative (N=17)

Culture not done(N=2)

Culture not done(N=2)

Pulmonary TB (N=16) 

Median 4.1 monthsrange, 3.8‐5.4 months

Pulmonary TB (N=16) 

Median 4.1 monthsrange, 3.8‐5.4 months

Children (N=1)

Tx 5.8 months

Children (N=1)

Tx 5.8 months

Pleural  TB* (N=1)

Tx 1.1 months

Pleural  TB* (N=1)

Tx 1.1 months

* This Pt was diagnosed with pleural TB in Nepal but no culture was done initially. Pt reported 4 months of Tx in Nepal and received only 1.1 months of Tx in the US  

Characteristics of culture‐negative pulmonary TB

• 9 of 16 had >1 factor listed below – Less than 2 months of PZA =2– <80%  directly observed therapy (DOT)=3 (45, 70, and 76%)

– Diabetes mellitus =0– Cavity= 2– Bilateral pulmonary lesions=4– Malignancy=2 (Parotid cancer and melanoma )

Relapse

• No relapse was identified based on the national data base among 69 patients who received less than 6 months of Tx between 2008 and 2013. 

Current evidence on 4‐month regimen for culture‐negative pulmonary TB

Efficacy of 4‐month regimen for culture‐negative pulmonary TB

Design  N Treatment   Relapse rate

RCT2 195 2HRZ/2HR (daily) or 2HR (3x/wks)

Daily 0/993x/wks 1.0% (1/96)

RCT3 325 4HRZS (3x/wks) 1% (4/325)

Prospective4 414 1HR (daily)/3HR (2x/wks) 1.2% (5/414)

Retrospective5 377 4HRZS (3x/wks) 2.7% (10/377)

RCT: Randomized control trial H: Isoniazid, R: Rifampicin, Z: Pyrazinamide, S:streptomycin 

Limitation of the studies

• Limited information on co‐morbidities, such as diabetes and malignancy.

• Small number of patients with lung cavitation or extensive pulmonary lesions.

• 2 RCTs excluded children <15 years and 2 other studies included only a few.

Our recommended exclusion criteria for  4‐month regimen for sputum culture‐negative pulmonary TB

Exclusion criteria 1. HIV infection 2. Children <15 years of age3. Extrapulmonary tuberculosis4. Diabetes mellitus 5. End‐stage renal disease (ESRD)6. Malignancy7. Receiving immunosuppressive therapy8. Lung cavitation9. Extensive pulmonary lesions10. Anti‐TB treatment initiated before sample collection 11. Known exposure to fluoroquinolones (FQs) or other antibiotics 

active against TB for 7 days or more within one month, or anyexposure within one week prior to specimen collection for culture

1.HIV infection; 2. Children;                3. Extrapulmonary TB  

• These criteria are already defined in the current guidelines.1

• Negative cultures are common in childhood TB and extrapulmonary TB. Nevertheless, at least 6 months of Tx is recommended.6,7

4. Diabetes; 5. End‐stage renal disease;     6. Malignancy;                           

7. Immunosuppressive therapy • These co‐morbidities impair cellular immunity.• Several studies suggested higher risk for relapse associated with diabetes.7

• End‐stage renal disease, malignancy, and immunosuppressants are associated with an increased risk of active TB.8‐13

Previous studies on 4‐month Tx included only a few cases with these co‐morbidities.

8. Lung Cavitation,9. Extensive pulmonary lesions

• The increased risk for relapse due to lung cavitation and extensive pulmonary lesion.  

• Cavitation– 3‐fold higher risk of relapse. (RCT by Benator et al, 2002)14

• Extensive pulmonary lesions – Lesions beyond one lobe was associated with       3‐fold higher risk for relapse. (RCT by Tam et al, 2002)15

Little data on the 4‐month regimen in patients with cavitation or extensive pulmonary lesions. 

10.‐11. Anti‐TB Tx initiated or exposure to FQs prior to  specimen collection 

• Sputum samples should be obtained before initiating anti‐TB Tx because it can lead to negative cultures that would otherwise have been positive (“false‐negative” cultures).

• Exposure to FQs may also lead to false‐negative cultures.– Previous studies suggested delayed diagnosis of TB due to FQ exposure.16

– One study suggested FQs can mask active TB.17

Limitation  • Almost no information is available on the efficacy of  4‐month Tx for patients with co‐morbidities.

• Our exclusion criteria are based on the limited data available and thus tried to define the safest  approach possible.

Policy and practice implications• The  eligibility for 4‐month Tx for culture‐negative TB regimen is not clearly defined in the current guidelines.  Guidance is needed to prevent inadequate treatment.

• Therefore we developed a working list of exclusion criteria for Maryland patients.

• Other states might be interested in adopting these criteria.                                                      →Poster will be presented at the National TB Controllers Conference in Atlanta in June.

Acknowledgements • The Center for TB control and Prevention, DHMH

– Wendy Cronin– Lisa Paulos– Andrea Palmer– Maureen Donovan– Nancy Baruch

• The Johns Hopkins Medicine – Jonathan Golub– Kelly Dooley– Eric Lee Nuermberger

References1. Treatment of tuberculosis. MMWR Recomm Rep. Jun 20 2003;52(RR‐11):1‐77. 2. Teo SK, Tan KK, Khoo TK. Four‐month chemotherapy in the treatment of smear‐negative 

pulmonary tuberculosis: results at 30 to 60 months. Ann Acad Med Singapore. Mar 2002;31(2):175‐181.

3. A controlled trial of six‐month and nine‐month regimens of chemotherapy in patients undergoing radical surgery for tuberculosis of the spine in Hong Kong. Tenth report of the Medical Research Council Working Party on Tuberculosis of the Spine. Tubercle. Dec 1986;67(4):243‐259.

4. Dutt AK, Moers D, Stead WW. Smear‐ and culture‐negative pulmonary tuberculosis: four‐month short‐course chemotherapy. Am Rev Respir Dis. Apr 1989;139(4):867‐870.

5. Chan SL, Wong PC, Tam CM. 4‐, 5‐ and 6‐month regimens containing isoniazid, rifampicin, pyrazinamide and streptomycin for treatment of pulmonary tuberculosis under program conditions in Hong Kong. Tuber Lung Dis. Aug 1994;75(4):245‐250.

6. Gopi A, Madhavan SM, Sharma SK, Sahn SA. Diagnosis and treatment of tuberculousis pleural effusion in 2006. Chest. Mar 2007;131(3):880‐889.

7. Newton SM, Brent AJ, Anderson S, Whittaker E, Kampmann B. Paediatric tuberculosis. Lancet Infect Dis. Aug 2008;8(8):498‐510.

8. MA, Harries AD, Jeon CY, et al. The impact of diabetes on tuberculosis treatment outcomes: a systematic review. BMC Med. 2011;9:81.

References9. Hu HY, Wu CY, Huang N, Chou YJ, Chang YC, Chu D. Increased risk of tuberculosis in patients 

with end‐stage renal disease: a population‐based cohort study in Taiwan, a country of high incidence of end‐stage renal disease. Epidemiol Infect. Mar 19 2013:1‐9.

10. Kamboj M, Sepkowitz KA. The risk of tuberculosis in patients with cancer. Clin Infect Dis. Jun 1 2006;42(11):1592‐1595.

11. Jick SS, Lieberman ES, Rahman MU, Choi HK. Glucocorticoid use, other associated factors, and the risk of tuberculosis. Arthritis Rheum. Feb 15 2006;55(1):19‐26.

12. Singh JA, Wells GA, Christensen R, et al. Adverse effects of biologics: a network meta‐analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev. 2011(2):CD008794.

13. Lichtenstein IH, MacGregor RR. Mycobacterial infections in renal transplant recipients: report of five cases and review of the literature. Rev Infect Dis. Mar‐Apr 1983;5(2):216‐226.

14. Benator D, Bhattacharya M, Bozeman L, et al. Rifapentine and isoniazid once a week versus rifampicin and isoniazid twice a week for treatment of drug‐susceptible pulmonary tuberculosis in HIV‐negative patients: a randomised clinical trial. Lancet. Aug 17 2002;360(9332):528‐534

15. Tam CM, Chan SL, Kam KM, Goodall RL, Mitchison DA. Rifapentine and isoniazid in the continuation phase of a 6‐month regimen. Final report at 5 years: prognostic value of various measures. Int J Tuberc Lung Dis. Jan 2002;6(1):3‐10.

References16. Chen TC, Lu PL, Lin CY, Lin WR, Chen YH. Fluoroquinolones are associated with delayed 

treatment and resistance in tuberculosis: a systematic review and meta‐analysis. Int J Infect Dis. Mar 2011;15(3):e211‐216.

17. Chang KC, Leung CC, Yew WW, et al. Newer fluoroquinolones for treating respiratory infection: do they mask tuberculosis? Eur Respir J. Mar 2010;35(3):606‐613.