proceeding of the sevc southern european veterinary conference · fármacos como la doxorrubicina...

Close this window to return to IVIS www.ivis.org

Proceeding of the SEVC Southern European Veterinary Conference

Oct. 2-4, 2009, Barcelona, Spain

http://www.sevc.info

Next conference :

October 1-3, 2010 - Barcelona, Spain

Reprinted in the IVIS website with the permission of the SEVC www.ivis.org

QUIMIOTERAPIA PRÁCTICA

Ana Lara DVM, MSc, PhD, Dip. ACVIM & ECVIM-CA (Oncology), MRCVS

Lecturer in Oncology The Royal Veterinary College, Hatfield, United Kingdom

La quimioterapia, aunque es una palabra que simplemente significa tratamiento medico mediante el uso de sustancias químicas, se asocia comúnmente con el uso de fármacos citotóxicos para el tratamiento del cáncer. Se estima que un 25% de los perros y gatos padecerán cáncer a lo largo de su vida, siendo ésta la causa de muerte en la mitad de las mascotas mayores de 10 años. El desarrollo de la oncología veterinaria ha hecho posible que cada vez se traten mas mascotas con cáncer tal y como se trata cualquier otra enfermedad crónica. En los últimos años, el aumento del conocimiento y cambio de mentalidad por parte de los veterinarios en esta área, ha hecho posible que en las clínicas veterinarias se ofrezcan tratamientos quimioterapicos junto con otras modalidades de tratamiento (cirugía y radioterapia) a un creciente número de dueños, que demanda opciones de tratamiento para sus mascotas diagnosticadas con cáncer.

La quimioterapia como modalidad única de tratamiento del cáncer es una terapia paliativa, que raramente cura al paciente, al igual que sucede con otras enfermedades crónicas (insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiaca congestiva, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.) que tratamos en la clínica diaria. El objetivo principal del tratamiento quimioterápico en las mascotas con cáncer es tratar la enfermedad y a la vez mantener o mejorar la calidad de vida durante el máximo tiempo posible. Es nuestra responsabilidad establecer y mantener un alto grado de comunicación con los dueños de estas mascotas, para asegurarnos de que entienden el pronóstico del paciente, el objetivo del tratamiento y sus posibles efectos adversos. Sin este vínculo entre dueño y veterinario es imposible alcanzar el objetivo citado anteriormente.

Mecanismo de accion de los quimioterapicos citotoxicos Para entender el mecanismo de acción y los efectos, sobre el tumor y sobre los tejidos normales, es necesario entender la cinética celular y tumoral. De forma general, las células normales y las tumorales siguen un ciclo similar que incluye cuatro fases: - Fase G1, donde se producen las enzimas necesarias para la síntesis del ADN. - Fase S, de síntesis, donde se sintetiza el ADN. - Fase G2, donde se sintetizan proteínas, y - Fase M, donde se produce la mitosis

Tras la mitosis, la célula puede volver a comenzar el ciclo llegando a una nueva división o entrar en una fase de reposo (G0). El índice mitótico nos indica el porcentaje de células en división en un tejido (normal o tumoral) y debido a que la quimioterapia afecta principalmente a células en división, los tejidos con un índice mitótico alto, serán más sensibles a la quimioterapia que aquellos que lo tienen bajo.

Los tumores tienen su mayor índice mitótico cuando tienen un tamaño menor al que podemos detectar por los medios de imagen o el examen físico, y este índice disminuye cuando van aumentado el tamaño, por lo que un tumor dado, responde mejor a la quimioterapia cuando es pequeño que cuando aumenta su tamaño. En general, de los tejidos normales, sólo el epitelio de las vellosidades intestinales y la médula ósea tiene un índice mitótico alto, lo que explica la sensibilidad de estos tejidos a los fármacos citotóxicos.

Los efectos de la quimioterapia siguen una cinética logarítmica. Esto es, matan a un porcentaje de células más que a un número constante. Las dosis se suelen dar a intervalos regulares, determinados por el tiempo que necesita el tejido normal (gastrointestinal y médula ósea) para recuperarse, pero las células del tumor que sobreviven a cada dosis, proliferarán entre cada sesión de tratamiento. Al tener un efecto dependiente de la dosis, si ésta se disminuye, disminuye la eficacia del tratamiento contra el tumor, y disminuyen los efectos secundarios y lo mismo ocurre si se aumenta el tiempo entre dosis y dosis.

Page 1 of 13SEVC

20/09/2009file://F:\contents\es\confs\prints2\lara2.html

Reprinted in IVIS with the permission of the SEVC Close this window to return to IVIS www.ivis.org

Proceedings of the Southern European Veterinary Conference & Congreso Nacional AVEPA, 2009 - Barcelona, Spain

Estrategias alternativas a la quimioterapia citotoxica Terapia Metronómica Como se ha comentado, el enfoque tradicional de la quimioterapia consiste en administrar las dosis más altas que tolera un paciente, dando la siguiente dosis tan pronto como los tejidos normales se han recuperado de los efectos secundarios (habitualmente una semana, en ocasiones dos o tres semanas). Esta terapia intenta matar tantas células tumorales como sea posible, pero no es específico para las células tumorales. Recientemente se ha visto que ciertos fármacos a bajas dosis (p.e. ciclofosfamida), administrados de forma continua (metronómica) afectan de forma más selectiva a las células del endotelio vascular de los nuevos vasos sanguíneos que se forman alrededor del tumor y posiblemente participan en procesos de immunomodulación que promueven el reconocimiento de los antígenos tumorales al inducir una depleción de las células linfoides T reguladoras. Este enfoque ha demostrado ser eficaz y con efectos secundarios mínimos en distintos tipos de tumores en medicina humana y en sarcomas caninos. Actualmente está en continua investigación para evaluar su efectividad en diferentes tipos de neoplasias.

Además, dado que muchos tumores sobre-expresan ciclooxigenasa-2 (COX-2) y estando este hecho asociado con proliferación celular tumoral, los inhibidores de COX-2 pueden jugar un papel importante en nuevos protocolos de tratamiento con quimioterapia. En algunos casos, se han comunicado remisiones completas usando AINEs como agente único (p.e. piroxicam en carcinomas de células transicionales de vejiga urinaria).

Terapia molecular El conocimiento cada vez más amplio de las vías moleculares implicadas en la proliferación de las células tumorales, ha permitido el desarrollo de fármacos específicos para actuar directamente sobre alteraciones moleculares presentes en las células cancerigenas. Las protein-kinasas son unas proteínas fundamentales en la señal de transducción de las células normales. De forma normal, se activan en presencia de factores de crecimiento específicos favoreciendo la proliferación celular. En algunos tumores, estas protein-kinasas se activan de forma autónoma (sin necesidad de factor de crecimiento) produciéndose una proliferación incontrolada del tejido tumoral. Los inhibidores de la tirosin-kinasa son una nueva herramienta en el arsenal terapéutico para veterinaria y serán comercializados próximamente para el tratamiento de mastocitomas caninos, tras la publicación de dos estudios en el último ano demostrando su efectividad.

Indicaciones de la quimioterapia La quimioterapia esta indicada como terapia principal en animales con neoplasias sistémicas (linfoma, leucemias) o metastásicas, aunque también puede emplearse en tumores inoperables sensibles a la quimioterapia o refractarios a otras modalidades terapéuticas como la radiación. Esta indicada como terapia adyuvante después de la cirugía en tumores con alta tasa de metástasis (osteosarcomas, hemangiosarcomas, mastocitomas grado II con índice mitótico >4 o grado III) o en ciertos tumores tras cirugía con márgenes incompletos (existencia de enfermedad microscópica postquirúrgica).

Finalmente, la quimioterapia neoadyuvante se aplica en neoplasias sensibles a la quimioterapia (mastocitomas, hemangiosarcomas subcutáneos), en animales con tumores inoperables o en los que la cirugía con intenciones curativas no es posible (no es posible alcanzar los márgenes apropiados o el grado de cirugía reconstructiva tras la extirpación en bloque del tumor no es viable). El objetivo de la quimioterapia neoadyuvante es la reducción del volumen tumoral tras varios ciclos de quimioterapia hasta un punto que permita proceder a la extirpación quirúrgica.

Como regla general, la quimioterapia no debe emplearse como terapia sustitutiva de la cirugía o la radiación cuando estas modalidades de tratamiento están indicadas como tratamiento de elección y pueden llevarse a cabo. Tampoco debe efectuarse en pacientes con insuficiencia multiorgánica grave (o debe administrarse con precaución, modificando la dosis) porque se incrementa el riesgo de toxicidad sistémica.

Consideraciones sobre eleccion y dosis de farmacos citotoxicos En general, las combinaciones de fármacos han demostrado ser más efectivas que el uso de uno sólo

Page 2 of 13SEVC




(excepciones a esto son la vincristina en el TVT o la doxorrubicina o carboplatino en el osteosarcoma). Estas combinaciones deben seguir unas reglas básicas: cada fármaco por separado debe haber demostrado eficacia frente al tumor; deben tener mecanismos de acción distintos y, no deben tener toxicidades que se solapen. El concepto de intensidad de dosis es un principio importante en la quimioterapia. Se define como los miligramos por metro cuadrado de fármaco administrados por semana de tratamiento y debe ser la dosis máxima tolerada por el paciente sin producir toxicidad significativa. Además de usar la máxima dosis tolerada con la mayor frecuencia posible, es también muy importante conocer los mecanismos de acción y las posibles interacciones de los fármacos usados.

La dosificación de los fármacos citotóxicos se realiza sobre una estimación del área de superficie corporal, supuestamente proporcional al metabolismo del animal. Sin embargo, este sistema puede producir sobredosificaciones en animales pequeños u obesos. Por ello se recomienda reducir la dosis de algunos fármacos como la doxorrubicina en perros menores de 15 kilos o en gatos a 1mg/kg (en vez de la dosis standard de 30 mg/m2). En perros obesos se debe estimar cual seria el peso normal y calcular la superficie corporal en base a esa estimación. También hay que recordar que especies diferentes pueden presentar diferente metabolización o eliminación de fármacos y por ello, no solo las dosis de quimioterapicos en perros y gatos son a menudo diferentes, sino también las toxicidades para un mismo fármaco.

Aunque se pueden encontrar tablas de conversión de kilos a superficie corporal para perros y gatos en publicaciones veterinarias, también se puede calcular en base a la siguiente formula:

S= K x peso (kg)0.66 / 104, donde K=10.1 en perros y 10 en gatos.

Aunque ya se han mencionado las indicaciones generales de la quimioterapia, hay que tener en cuenta una serie de factores a la hora de elegir un régimen quimioterápico para un determinado paciente:

• Factores relacionados con el paciente. La evaluación general del paciente, edad, presencia o no de enfermedades sistémicas, alteraciones funcionales, etc., influyen directamente en la elección del tratamiento para un determinado tumor. Por ejemplo, si bien la amputación –más quimioterapia- es el tratamiento de elección en perros con osteosarcoma, puede no ser una opción en animales con osteoartrosis o déficits neurológicos en otras extremidades. • Factores relacionados con el propietario. La predisposición al tratamiento, la tolerancia a los efectos secundarios, la disponibilidad para las visitas necesarias a la clínica, o el coste de los tratamientos deberían ser discutidos con los propietarios y tenerse en cuenta a la hora de elegir un protocolo quimioterápico. • Factores relacionados con la enfermedad. El objetivo principal es curar la enfermedad, pero cuando usamos quimioterapia (sin cirugía) raramente se puede conseguir. Si las posibilidades de curarlo son bajas, el objetivo del tratamiento será mantener una buena calidad de vida e intentar conseguir la remisión del tumor. Diferentes estadios clínicos de un mismo tumor (p.e. presencia de enfermedad metastática o no) hacen necesarios enfoques distintos para el tratamiento, pero en general un diagnóstico (y tratamiento) precoz, aumentan las posibilidades de curación.

Formas de administracion de farmacos citotoxicos Administración intravenosa de quimioterapicos La vía mas comúnmente usada para la administración de fármacos quimioterapicos es la vía intravenosa, con la excepción de ciertos fármacos como la L-asparaginasa, arabinosido de citosina o bleomicina que se pueden administrar subcutáneamente. La mayoría de estos fármacos si son extravasados producen desde irritación local hasta necrosis tisular severa, por ello es fundamental asegurar la administración intravenosa mediante el uso de catéteres de pequeño diámetro o de palomillas siendo extremadamente cuidadosos en su correcta fijación. Como regla general se ha de alcanzar el acceso venoso en el primer intento para minimizar el posible daño vascular y con ello el potencial de extravasación. Si el intento es fallido, se recomienda utilizar una vena periférica distinta. Se ha de confirmar el posicionamiento correcto de la vía, antes y después de la administración del fármaco, mediante la infusión de suero salino, preferiblemente no heparinizado ya que algunos quimioterapicos pueden precipitar al contacto con heparina.

Recomendaciones adicionales para administración intravenosa: • Realizar la extracción de sangre para hemogramas o cualquier otra prueba sanguínea en pacientes en tratamiento quimioterápico usando la vena yugular. Así se evita dañar las venas periféricas necesarias para

Page 3 of 13SEVC




la administración de quimioterapia. • Alternar la administración de quimioterapicos en venas diferentes para permitir la resolución de posible flebitis causada en tratamientos previos. • Considerar la sedación previa a la administración en pacientes que se estresan altamente en el hospital o de carácter agresivo. • En pacientes extremadamente agresivos tratados con protocolos de larga duración (como el protocolo Wisconsin-Madison para linfoma), así como en tratamiento con protocolos de radiación curativos, que requieren numerosas inducciones anestésicas, se puede considerar la implantación de catéteres permanentes de acceso vascular o reconsiderar el protocolo quimioterápico elegido. Los catéteres permanentes de acceso vascular pueden permanecer en el paciente hasta 3 años y permiten la extracción de muestras sanguíneas así como la administración de fármacos intravenosos mediante una vía acceso colocada en el tejido subcutáneo conectada a un catéter de silicona implantado en la vena femoral.

Recomendaciones a seguir en extravasaciones El tratamiento a seguir cuando se produce extravasación de quimioterapicos es controvertido. El grado de daño tisular posterior dependerá del tipo y cantidad de fármaco extravasado, observándose desde prurito, eritema, dermatitis hasta necrosis tisular severa. Estos síntomas suelen aparecer en los días posteriores a la extravasación, aunque en el caso de la doxorrubicina puede tardar una semana o más. Una vez que estos signos aparecen solamente se puede realizar tratamiento sintomático con antiinflamatorios, antibióticos locales, vendajes, uso de collar isabelino para prevenir automutilación y desbridamiento quirúrgico en el caso de necrosis tisular severa. A continuación se mencionan algunas recomendaciones que se pueden aplicar inmediatamente tras la extravasación con el objetivo de disminuir el grado de daño tisular posterior.

• Si se produce extravasación de un quimioterápico de estricta ruta intravenosa o simplemente se tienen dudas durante la administración del correcto posicionamiento de la vía intravenosa se debe parar inmediatamente la administración. • Comprobar si hay acceso venoso efectivo o no mediante la infusión de un cierto volumen de suero salino • Si el catéter esta fuera de la vena o se esta seguro de haber administrado un cierto volumen extravascular, primero no remover el catéter e intentar aspirar si es posible. • Administrar corticoides inyectables a través de otra vía intravenosa (dexametasona 0.15 mg/kg IV) y seguir las indicaciones siguientes dependiendo del tipo de droga extravasada. Vincristina / Vinblastina • Infiltrar el área con 1500 unidades de hialuronidasa • Aplicar compresas calientes • Aplicar ungüento con antiinflamatorio Doxorrubicina / Epirrubicina / Actinomicina / Mitoxantrona • Aplicar compresas frías para inducir vasoconstricción y minimizar la distribución del fármaco. • Doxorrubicina: Administrar dexrazosano IV en una dosis 10 veces mas alta que la cantidad de doxorrubicina administrada durante las 3 horas posteriores a la extravasación. Si es factible, repetir este procedimiento a las 24 y 48 horas. Este tratamiento ha siso descrito en casos aislados demostrando reducir significativamente el daño tisular tras la extravasación de doxorrubicina. • Aplicar DMSO tópicamente cada dos horas. • Aplicar ungüento con antiinflamatorio.

Administración oral de quimioterapicos Cuando se usan quimioterapicos orales, la necesidad de usar una dosis exacta puede ser dificultada (especialmente en perros pequeños o gatos) por una limitada disponibilidad de presentaciones en diferentes miligramos. En estos casos puede ser de gran ayuda encontrar farmacias o laboratorios con disponibilidad para reformular estos fármacos en capsulas de menos miligramos. Esto es especialmente útil para el uso de la lomustina en gatos o la ciclofosfamida en la terapia metronómica. Hay que recordar que las tabletas o capsulas no deben ser nunca partidas o abiertas por veterinarios o dueños porque puede resultar en una dosificación inadecuada y en exposición a drogas citotóxicas. Es también importante indicar

Page 4 of 13SEVC




a los dueños que deben usar guantes para la administración de estos fármacos.

Administración intracavitaria de quimioterapicos La quimioterapia también se puede administrar intracavitariamente en perros y gatos con efusiones pleurales o abdominales malignas (mesoteliomas, carcinomatosis diseminada). Para ello se recomienda el uso catéteres torácicos o catéteres pleurales de implantación permanente (Pleuroport®, Norfolk Veterinary products, Illinois, USA). Fármacos como el cisplatino, carboplatino, mitoxantrona y fluoruracilo han demostrado éxito en la reducción de efusión maligna en el perro durante largos periodos.

Efectos adversos de la quimioterapia, monitorizacion y manejo medico La toxicidad de los quimioterapicos esta normalmente relacionada con la dosis, aunque siempre hay que recordar otros factores como insuficiencias en sistemas orgánicos responsables de metabolización y eliminación de estas drogas (sistema hepático y urinario) y defectos genéticos como mutaciones del gen MDR (multi drug resistance) en ciertas razas. Debido a que los fármacos citotóxicos son efectivos en las fases activas del ciclo celular, aquellos tejidos con altas tasas de replicación celular son los más comúnmente afectados.

Toxicidad Hematológica La mielosupresión es un término general aplicado a los efectos tóxicos de la quimioterapia en la medula ósea. El factor limitante de la mielosupresión es normalmente la neutropenia. En general, el pronóstico para animales con neutropenia no complicada es bueno, la mayoría de los pacientes no presentan signos clínicos y el contaje de neutrófilos vuelve a la normalidad en unos pocos días. El nadir para los neutrófilos en sangre periférica (punto mas bajo de neutrófilos después de la administración de quimioterapia) tiene lugar entre 5 y 10 días después del tratamiento para la mayoría de las drogas utilizadas en oncología veterinaria excepto para el carboplatino (nadir 10 a 14 días) y por tanto la mayoría de las drogas se pueden administrar al menos cada dos semanas excepto la lomustina o el carboplatino que requieren intervalos mas largos al ser mas mielosupresivas.

Debe realizarse un hemograma completo, incluyendo contaje plaquetario cuando se espera el nadir para los neutrófilos, normalmente una semana tras la administración de la quimioterapia. Esto va a coincidir muchas veces con el momento en el que se espera administrar la siguiente dosis de quimioterapia (p.e. protocolos para linfoma).

Existen algunos casos específicos donde no es absolutamente necesario realizar hemograma en el periodo del nadir de una forma continuada. Por ejemplo, en perros que reciben doxorrubicina como tratamiento adyuvante para osteosarcoma (el nadir es a la semana y la administración de quimioterapia cada dos semanas). Después del primer o segundo ciclo, tras determinar que el paciente tiene un numero aceptable de neutrófilos al nadir y se ha instruido al dueño para monitorizar al paciente en el periodo en el que se espera una mayor immunosupresion, se puede pasar a realizar hemogramas solamente el día que el paciente va a recibir tratamiento.

Aunque el recuento de neutrófilos vuelve a la normalidad rápidamente (2 o 3 días), cuando se detectan nadires de menos de 1000 neutrófilos por microlitro se debe emplear una reducción en la dosis del fármaco de un 20 a un 25% en la próxima administración. Si se efectúa una reducción en la dosis, se debe realizar de nuevo un hemograma en el nadir para determinar si la nueva dosis tiene el efecto deseado. El efecto mielosupresivo de cada fármaco diferente incluido en el protocolo quimioterápico debe ser valorado separadamente. Si el recuento de neutrófilos es menos de 2000/μL se deberá retrasar el tratamiento quimioterápico entre 3 días y una semana. Aunque hay toda una serie de factores aparte del recuento de neutrófilos, que han de tenerse en cuenta para decidir si el paciente se debe tratar o no y si se necesita terapia antibiótica en el paciente neutropénico.

En general, algunas consideraciones útiles en pacientes neutropénicos son las siguientes:

• Si el paciente no se siente clínicamente bien (presenta anorexia, diarrea, vómitos) o presenta fiebre, independientemente del recuento de neutrófilos, no se debe administrar el tratamiento y se debe tratar sintomáticamente. Además, se debe considerar la necesidad de pruebas clínicas adicionales para

Page 5 of 13SEVC




diferenciar si los signos clínicos se deben al tratamiento o a la enfermedad (p.e. progresión de linfoma intestinal). • Para recuentos de neutrófilos menores de 1000/μL existe un riesgo importante de sepsis. Si el paciente no presenta signos clínicos (gastrointestinales o fiebre), terapia oral antibiótica de amplio espectro durante unos días y monitorización hasta la realización del siguiente hemograma suele ser suficiente. El nadir de neutrófilos raramente persiste más de unos pocos días. • Para recuentos de neutrófilos menores de 1000/μL en pacientes febriles o con síntomas gastrointestinales, hospitalización y administración de fluidos y antibióticos intravenosos es requerida así como tratamiento sintomático gastrointestinal. • Para recuentos de neutrófilos entre 2000-3000/μL, si el paciente se encuentra clínicamente bien se puede realizar el tratamiento, especialmente cuando la droga a administrar no es altamente mielosupresiva, como por ejemplo vincristina. • En ciertas razas, especialmente los “sight hounds” (galgos, afganos, etc.) es normal un recuento de neutrófilos por debajo de 3000/μL. • Es importante a la hora de decidir si tratar o no, tomar en consideración junto con el número de neutrófilos el tipo de neoplasia que presenta el paciente (grado de malignidad) y el estadio clínico de la neoplasia (en remisión, fuera de remisión, existencia de metástasis).

Toxicidad Gastrointestinal La toxicidad gastrointestinal va a ser uno del los factores con mayor impacto en la calidad de vida de las mascotas tratadas con quimioterapia y no es aceptable. Por ello, es muy importante, casi más que el tratamiento de esta toxicidad, el desarrollo de medidas para su prevención. Es responsabilidad del veterinario valorar cual es el riesgo del paciente en desarrollar toxicidad gastrointestinal, teniendo en cuenta la prevalencia de este efecto adverso con cada droga incluida en el protocolo quimioterápico elegido y también factores individuales como la raza del paciente, sensibilidad individual (historia previa de frecuentes gastroenteritis) o si la neoplasia a tratar neoplasia afecta el tracto gastrointestinal (p. e. linfoma gastrointestinal).

Es mandatorio informar a los dueños de los signos clínicos esperados cuando esta toxicidad ocurre, cuando se espera que tengan lugar y que deben hacer en ese caso. A veces, especialmente cuando se va a administrar por primera vez un fármaco con alta prevalencia de toxicidad gastrointestinal, esta indicado prescribir tratamientos sintomáticos (antieméticos, antidiarreicos) que los dueños puedan usar desde el primer momento. Asimismo es también necesario instruir a los dueños para que nos contacten y decidir si se debe empezar ese tratamiento o si es necesaria la visita al veterinario. Hay que tener en cuenta que los pacientes que presentan toxicidad gastrointestinal, al tener una barrera epitelial intestinal dañada, tienen un mayor riesgo de desarrollar sepsis por translocación bacteriana si desarrollan posterior neutropenia. Por tanto, se deben maximizar nuestros esfuerzos hacia la prevención o detección temprana y tratamiento. Se deben considerar reducciones en dosis o cambios en el protocolo quimioterápico cuando esta toxicidad es inaceptable o no se puede evitar con medidas preventivas.

Los signos clínicos de toxicidad gastrointestinal mas comunes son inapetencia, anorexia, nausea, vómitos, diarrea de intestino delgado o de intestino grueso, dolor abdominal y estreñimiento.

La diarrea cuando ocurre suele aparecer entre 3 y 5 días post administración quimioterapéutica. Además del manejo dietético apropiado para pacientes con diarrea, fármacos como la sulfasalazina, metronidazol o incluso a veces loperamida (máximo 1-3 días) son útiles. La doxorrubicina puede producir colitis y el metronidazol a dosis antiinflamatorias es bastante útil en la prevención de este efecto adverso. Otras causas de diarrea como indiscreción dietética, especialmente cuando animales con poco apetito se alimentan con productos a los que no están acostumbrados, o parásitos deben descartarse. Algunos pacientes pueden presentar sobrecrecimiento bacteriano inadecuado o menos frecuentemente diarrea por organismos como campilobacter.

El metotrexato, utilizado en protocolos de mantenimiento para linfoma, puede causar anorexia, vómitos o diarrea después de un largo periodo de tratamiento. Si esto ocurre, el metotrexato debe ser discontinuado del protocolo de mantenimiento.

La vincristina puede producir íleo paralítico, especialmente en gatos. Se manifiesta con inapetencia, anorexia, dolor abdominal o estreñimiento. A veces, solamente con inapetencia. Suele ser auto limitante y más frecuente a altas dosis. Si se sospecha esta toxicidad reducciones en la dosis, sustitución por

Page 6 of 13SEVC




vinblastina o discontinuación es recomendada. Fármacos proquinéticos como la metoclopramida pueden prevenir o revertir esta toxicidad.

La inapetencia o anorexia puede ser a veces la única manifestación de nausea secundaria a la quimioterapia. Hay fármacos quimioterapicos que son altamente emetogénicos como la actinomicina o el cisplatino y se debe realizar profilaxis con antieméticos antes de su administración. La profilaxis antiemética en pacientes tratados con doxorrubicina se debe realizar durante los primeros 3-4 días incluyendo el día del tratamiento, especialmente si se ha observado nausea o vómitos tras una administración previa de esta droga. También puede estar indicado antes del primer tratamiento, si el clínico sospecha un mayor riesgo del paciente en base a sus características individuales.

Además de fármacos como la metoclopramida, la reciente introducción de antagonistas de la serotonina ha reducido dramáticamente la toxicidad gastrointestinal en mascotas tratadas con diferentes quimioterapicos. Ondansetron (0.2-0.4 mg/kg IV o SC) administrado 20-30 minutos antes del tratamiento reduce marcadamente la prevalencia de nausea asociada a la quimioterapia, se puede administrar hasta dos veces al día por 2 o 3 días si es necesario. El mayor inconveniente es su alto coste. Recientemente se ha puesto en el mercado el maropitant, un antiemético de uso veterinario que antagoniza la neurokinina y que también ha demostrado buenos resultados en este terreno.

La anorexia es el signo clínico de toxicidad gastrointestinal más común en gatos y es bastante común tras la administración de ciclofosfamida. A veces, puede ser una manifestación del desarrollo de nausea o íleo paralítico tras administración de doxorrubicina o vincristina, en cuyo caso como antes se comento, antieméticos, proquinéticos o cambios en dosificación estarían indicados en adición al uso de estimulantes del apetito. La ciproheptadina (0.35-1mg/kg PO cada 12-24 horas en gatos y 0.3-2mg/kg PO cada 12 horas en perros) puede ser efectiva. Hay que tener en cuenta que la ciproheptadina en gatos puede producir a veces cambios en comportamiento e hiperactividad a altas dosis.

Cardiotoxicidad La doxorrubicina puede causar cardiotoxicidad con dosis acumulativas en el perro al igual que en los humanos. Este tipo de toxicidad no esta descrita en el gato. Este fármaco además de inducir la muerte celular al inhibir la topoisomerasa II, también causa daño oxidativo celular al producir radicales libres. Las células del miocardio son especialmente sensibles a este tipo de daño celular. Aunque esta descrita la inducción de arritmias cardiacas durante su administración, muy raramente éstas tienen significación clínica alguna, especialmente cuando se realiza una administración lenta sobre 20-30 minutos. La toxicidad acumulativa cardiaca es directamente proporcional al pico de concentración de doxorrubicina alcanzado en sangre, motivo por el cual es mandatoria la administración en infusión intravenosa lenta. El daño producido a las células del miocardio se refleja en una disminución en la contractibilidad cardiaca, que si progresa puede llevar al desarrollo de miocardiopatía dilatada.

En perros con una contractibilidad normal antes de empezar tratamiento con doxorrubicina se alcanzan los niveles acumulativos en los que se puede empezar a observar cambios en la contractibilidad cardiaca con dosis de 180mg/m2, es decir tras la administración de unas seis dosis de doxorrubicina a dosis standard (30 mg/m2). Si la contractibilidad cardiaca esta previamente disminuida antes de empezar el tratamiento o si existe enfermedad miocárdica subclínica (posible en razas predispuestas a cardiomiopatia dilatada) se puede llegar a desarrollar cardiotoxicidad con una dosis acumulativa menor. En general, se recomienda realizar ecocardiografía del paciente canino antes de la primera dosis y antes de la cuarta, de ahí en adelante se decide la frecuencia en base al numero previsto de dosis y al estado de la contractibilidad cardiaca del paciente.

En razas predispuestas a miocardiopatía dilatada (doberman pinscher, etc.) o perros con contractibilidad cardiaca subóptima se recomienda no usar doxorrubicina si existe otra alternativa factible para la enfermedad neoplásica del paciente (p. e. carboplatino en vez de doxorrubicina como terapia adyuvante para osteosarcoma apendicular). Si se detecta una disminución de la contractibilidad cardiaca significativa durante el tratamiento se recomienda discontinuar el tratamiento con doxorrubicina. Si el paciente necesita continuar con tratamiento quimioterápico se puede sustituir por otra droga de la misma familia como mitoxantrona o actinomicina. También se podrían administrar análogos de la doxorrubicina como la epirubicina aunque no esta demostrada su inocuidad cuando esta droga se administra a pacientes con evidencia de cardiotoxicidad.

Page 7 of 13SEVC




Otra alternativa es el uso de doxorrubicina con administración conjunta de dexrazoxano, esta droga es un quelante y previene la cardiotoxidad si es administrado antes de la doxorrubicina. La dosis en perros es 10 veces la dosis administrada de doxorrubicina y se administra vía intravenosa en una infusión lenta sobre 10 minutos. El máximo inconveniente de esta droga es su alto precio. En esta misma línea, el beta bloqueante carvedilol tiene altas propiedades antioxidantes y en estudios experimentales protege las células miocárdicas del daño inducido por la doxorrubicina. Anecdóticamente parece ser que puede tener un efecto similar en el perro, aunque hasta el momento no hay estudios clínicos al respecto.

Toxicidad del sistema urinario La cistitis estéril hemorrágica es un efecto secundario de la administración de ciclofosfamida y se debe al efecto sobre las células de la mucosa urinaria de uno de sus metabolitos, la acroleína. Se cree que la prevalencia aproximada es de un 10% en perros tratados con este fármaco. Parece ser que altas dosis intravenosas o tratamiento prolongado a dosis bajas orales (varios meses de tratamiento) incrementan el riesgo, pero también existe una sensibilidad individual. Una vez aparece este efecto adverso, los signos clínicos pueden tardar en desaparecer varias semanas o meses. A veces pueden ser irreversibles, especialmente en aquellos casos en los que se ha continuado la administración de este fármaco a pesar del desarrollo de signos clínicos de cistitis.

El tratamiento de esta complicación consiste en discontinuar el uso de este fármaco por el resto de la vida del paciente y establecer terapia sintomática. Es recomendado realizar urianálisis y cultivo urinario para diferenciar de una infección urinaria. A veces, en estos pacientes con cistitis puede existir una infección urinaria secundaria al estar mas immunosuprimidos y presentar una daño importante en la mucosa de la vejiga urinaria. Antiinflamatorios no esteroideos o a veces esteroideos, que incrementan la ingesta de agua y por tanto el vaciado de la vejiga con mayores volúmenes de orina, han demostrado alivio de los signos clínicos. Otros fármacos como clorhidrato de oxibutinina (0.3-0.3 mg/kg PO 2-3 veces al día) pueden ayudar a mejorar los síntomas clínicos. La instilación en vejiga urinaria de DMSO diluido en suero salino al 25% durante 30-60 minutos una vez por semana también ha sido descrita como potencialmente eficaz en casos severos.

El cisplatino es altamente nefrotóxico en el perro (en el gato no se debe usar). El carboplatino se puede usar alternativamente, pues no presenta esa toxicidad y tiene un similar rango de efectividad. El uso de cisplatino es cuestionable no solo por la toxicidad sino por el alto riesgo de exposición a esta droga por parte del personal veterinario cuando se realizan los protocolos de diuresis recomendados par evitar dicha nefrotoxicidad.

Hepatotoxicidad La lomustina puede causar hepatotoxicidad en el perro pudiendo ser irreversible y ha sido descrita en 7% de los perros tratados con esta droga. Se recomienda monitorizar enzimas hepáticas séricas (alanina aminotransferasa; ALT) antes de cada administración de lomustina. En general alrededor de un 50% de los perros en tratamiento con lomustina experimentan incrementos en ALT que pueden llegar a valores 4 o 5 veces superiores del rango máximo de normalidad para esta enzima, o incluso mas en algunos casos. Cuando esto ocurre, se recomienda aumentar el intervalo entre administraciones si con esta medida se observa un retorno hacia la normalidad o bien discontinuar el tratamiento dependiendo de la magnitud del incremento en ALT. Anecdóticamente, se han observado casos sin elevaciones excesivas de ALT durante el tratamiento que desarrollaron enfermedad hepática irreversible a largo plazo. Por este motivo, cuando la lomustina se usa como quimioterapia adyuvante, (por ejemplo en perros jóvenes o de mediana edad, con mastocitomas tras resección quirúrgica incompleta o para disminuir el riesgo de metástasis) es recomendable utilizar la dosis mas baja dentro del rango terapéutico de la lomustina (60mg/m2) y por un tiempo limitado (cuatro a seis meses).

Hipersensibilidad La L-asparaginasa en perros puede causar reacciones de hipersensibilidad con administraciones repetidas, aunque esto no ocurre frecuentemente con la administración subcutánea o intramuscular. Se manifiesta con reacciones cutáneas, edema facial, hipertermia, o disnea. Para disminuir el riesgo se recomienda el uso de antihistamínicos intramusculares media hora antes de la administración del fármaco (p. e. difenhidramina 2mg/kg IM). La doxorrubicina, si se administra rápidamente puede causar degranulación de mastocitos y liberación rápida de histamina, lo cual aunque no es una verdadera reacción de

Page 8 of 13SEVC




hipersensibilidad puede presentar los mismos síntomas clínicos. Este efecto adverso raramente se observa siguiendo el protocolo recomendado de infusión intravenosa lenta durante 20-30 minutos.

Toxicidades específicas en gatos El cisplatino no debe ser nunca administrado sistémicamente a felinos pues causa edema pulmonar agudo que lleva a la muerte. Igualmente el fluoruracilo no se debe usar en gatos pues causa neurotoxicidad fatal. La doxorrubicina y la lomustina en gatos pueden causar nefrotoxicidad. Esta indicado monitorizar parámetros renales y gravedad especifica urinaria antes de empezar el tratamiento con estas drogas y al menos, re-evaluar cada dos tratamientos. El riesgo de desarrollar este tipo de toxicidad es mucho mayor si el paciente felino tiene una función renal subóptima.

Normas de manejo de los quimioterapicos citotoxicos Los fármacos citotóxicos tienen unos índices terapéuticos muy estrechos, por lo que producen efectos tóxicos incluso a las dosis terapéuticas estándar. También se han descrito en la literatura los efectos que sufre el personal que administra estos fármacos; los efectos secundarios provocados por esta exposición incluyen cefalea, nauseas, enfermedad hepática y alteraciones en la reproducción. No se ha identificado un nivel seguro de exposición, pero deben tomarse todas las precauciones necesarias para limitar la exposición del personal a los fármacos citotóxicos durante su preparación y administración.

La reconstitución de los fármacos citotóxicos debe realizarse en una cabina de flujo laminar vertical clase II. Aunque el precio de este equipo no es excesivo para grandes hospitales (5500-8000£), normalmente su frecuencia de uso no suele justificar este desembolso, especialmente en pequeñas clínicas veterinarias. Un nuevo sistema cerrado (Phaseal, Cave Referrals, UK) es práctico, relativamente barato y reduce la exposición ambiental y del operador a niveles prácticamente nulos tanto para la preparación como para la administración de estas drogas. Si estos dispositivos no están disponibles, los fármacos deben reconstituirse en un hospital o farmacia humana. Es necesario tener en cuenta la vida media de los fármacos reconstituidos, que deben administrarse tan pronto como sea posible. Los fármacos deben distribuirse en bolsas de plástico precintadas, rotuladas con claridad y el personal que maneja los fármacos debe disponer del equipo de protección adecuado.

En medicina humana, se ha demostrado que un correcto equipo de protección limita la exposición del personal auxiliar a los fármacos citotóxicos cuando se combina con prácticas de manejo conservadoras y seguras. Todo el personal presente durante la administración de quimioterapia (veterinarios, auxiliares y resto del personal) debe llevar guantes gruesos de látex específicos para quimioterapia o dos pares de guantes de látex empleados habitualmente para realizar exploraciones. Desde el punto de vista de protección, es más importante el grosor del guante que su composición. En condiciones ideales, el personal debe disponer también de batas impermeables desechables. Protección ocular y mascarillas que filtren partículas es recomendada cuando no se utilizan sistemas cerrados como el Phaseal.

Para reducir la contaminación ambiental, todos los equipos de infusión deben ser purgados antes de añadir los fármacos al suero; además todo el material potencialmente contaminante como bata, guantes, botellas de suero o equipos de infusión deben depositarse en bolsas o contenedores para material biopeligroso. La eliminación del material potencialmente contaminado con fármacos citotóxicos puede ser tramitado a través de un hospital humano, alternativamente puede ser realizado por empresas aprobadas por la Agencia de Protección Ambiental. Los materiales empleados en la preparación y administración de la quimioterapia no pueden reutilizarse. Los residuos del paciente (orina, heces) deben eliminarse con las precauciones comentadas durante las primeras 24-48 horas después de la administración y el personal que atiende la hospitalización de estos pacientes debe vestir el equipo de protección recomendado anteriormente (bata desechable y guantes) cuando realicen limpieza de cualquier tipo de excretas del paciente o de la jaula de hospitalización. Mujeres embarazadas no deben preparar o administrar quimioterapicos o participar en el manejo de estos pacientes mientras están hospitalizados.

Las pastillas deben preparase de antemano y ser trasladadas al área donde los pacientes pueden recibir la quimioterapia. Esta área debe ser una zona del hospital con poco tráfico de personal y animales, las áreas de aislamiento minimizan la exposición del personal a los fármacos. Una vez que el paciente ha recibido la quimioterapia, se debe identificar claramente su jaula y el personal debe disponer de la información sobre las precauciones que deben tomar al atender estos pacientes y sus residuos.

Page 9 of 13SEVC




of 13SEVC




Bibliografía 1. Chun R, Garrett LD, Vail DM: Cancer chemotherapy. En: Withrow SJ, Vail DM (eds): Withrow and MacEwen's Small Animal Clinical Oncology, 4th Edition, St Louis, Saunders-Elsevier, 2007; 163-192. 2. Couto CG: Practical chemotherapy. Part 11: Oncology. En: Nelson RW, Couto CG (eds): Small Animal Internal Medicine, 3rd Edition, St Louis, Mosby, 2003: 1103-1107. 3. Ogilvie GK, Moore AS: Chemotherapy. En: Ogilvie GK, Moore AS (eds): Managing the Canine Cancer Patient: A Practical Guide to Compassionate Care, 1st Edition, Veterinary Learning Systems, Yardley, 2006:126-147. 4. Moore AS, Frimberger A: Anticancer drugs and protocols: Traditional drugs. En: Bonagura JD, Twedt DC (eds): Kirk's Current Veterinary Therapy XIV. Section 4: Hematology, oncology and immunology,14th Edition, St Louis, Saunders-Elsevier, 2008:305-331.

Page 13 of 13SEVC




proceeding of the sevc southern european veterinary conference · fármacos como la doxorrubicina...

Documents