presentación de powerpoint - desafioncologico€¦ · participating institutions (n: 7) • access...

Presente y Futuro de las plataformas

genómicas predictivas / pronósticas en

cáncer de mama Luminal

Dr. Antonio Llombart Cussac

Hospital Arnau de Vilanova, Valencia

Senior Breast Cancer MedSIR

Antonio Llombart MD, PhD

Conflictos de interés (2016 – 2019)

• Stock, patents and intellectual property with MedSIR

• Consultant for AstraZeneca, Celgene, Novartis, Pfizer, Roche,

Lilly, Agendia, Genomic-health, PUMA Bio and TESARO

• Research funding's from Eisai, Roche - Genentech, Pfizer,

MSD, Pierre Fabre, Genomic-health, Lilly, TESARO, Astra-

Zeneca and nanoStrings

Criterios Sant Gallen 2003

Pronostico y Beneficio de la quimioterapiaCáncer Mama Luminal

Terapia Sistémica

SLE SG

Población RE[+]

Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 21:3357-3365

En la primera década del siglo XXI en España las

pacientes solo evitaban la quimioterapia en

presencia de un pT1, N0, RE[+], HER2[-], G-I

Validez de los tests genéticos

1. Validez Analítica, o la capacidad para medir con precisión y fiabilidad el genotipo de interés. Mide la robustez del ensayo, la capacidad de minimizar la variación con factores pre-analíticos y analíticos

2. Validez clínica, o la capacidad de la prueba para detectar o predecir el trastorno asociado. ¿El biomarcador identifica claramente distintos grupos clínicos?

3. Utilidad clínica, o el balance entre sus riesgos y beneficios de ser introducido en la práctica clínica. ¿Impacta el biomarcador de manera significativa en la toma de decisiones clínicas y en el beneficio al paciente?

Estudios prospectivos Nivel de evidencia IA

Cáncer Mama Precoz

Plataformas Moleculares

Plataformas validadas en CMP RE[+] HER2[-]

Características Generales

Oncotype Dx1,2 Mammaprint5PAM504Endopredict3

qPCR nCounter Microarray

Cancer Mama Precoz: RE[+] pN0/N1

TAILORX 6 MINDACT 7

NSABP-B14/20 ABCSG-6/8 TransATAC, ABCSG-8

1. Paik et al. NEJM 2004, 2. Paik et al. JCO 2006, 3. Parker et al. JCO 2009, 4. Dowsett et al. JCO 2013, 5. van’t Veer et al. Nature 2002.

Tecnología

Validación Retrospectiva

Validación Prospectiva

Cáncer Mama Precoz


Población

RxPONDER, ADAPT

Datos Vida Real SEER, CLALIT, PLAN-B

Pooled Study Series

16+5 genes 70 genes50 genes8 genesGenes

No NoSi (pT, pN)Si (pN)Datos Clínico patológicos

NO NO

FLEX

IA (N0) IIA (N0 - N1)

IA (N0) IIA (N0-N1) IIA (N0-N1) IA (N0-N1)

NO NO

Valor Pronostico

Valor Predictivo

Diseño Estudios Prospectivos

TAILOR-x y MINDACTCáncer Mama Precoz


MINDACT – Objetivo Principal:

cHigh / MP Low group- No QT, 100% compliance

• Null Hypothesis set at 92%

• 5-Year DMFS for the cHigh/MP Low group with no ACT= 94.7%

(CI: 92.5 – 96.2%). Excludes 92%, positive outcome met

Cáncer Mama


TAILORx: Riesgo Intermedio (RS 12 - 25)

Sin beneficio de la Quimioterapia (N0)

Cáncer Mama


< 50 años

84.3%

83.3%

TAILORx: Valor dicotómico

Discreto papel de la edad en la decisión final

¿Terapia hormonal subóptima?

Cáncer Mama


Resultados en Vida Real de las

plataformas en la Comunidad

Valenciana (2013 – 2015)

Criterios Plataformas Comunidad Valenciana

Oncotype-Dx / Mammaprint

APENDICE II

SOLICITUD DE VALORACIÓN DE UTILIZACIÓN DE PLATAFORMAS MOLECULARES COMO HERRAMIENTA DE DECISIÓN TERAPÉUTICA EN ESTADIOS INICIALES DE CÁNCER DE MAMA

CPF mediante procedimiento especial

DATOS DE LA PACIENTE:

Apellidos Nombre

Nº Historia Nº SIP Edad

Insuficiencia renal Insuficiencia hepática

DATOS DEL MÉDICO:

Apellidos Nombre Nº Colegiado

Teléfono de contacto Correo electrónico

Servicio / Unidad Centro Hospitalario

Código de la muestra _______ PLATAFORMA: Oncotype DX® Mammaprint®

CRITERIOS CLÍNICOS BÁSICOS: (debe cumplir todos los criterios)

Mujer < 75 años

Cirugía completa (< 8 semanas) por un Carcinoma Infiltrante de Mama

Receptores hormonales positivos y HER2 negativo

Estadio T(TNM): T1 - T2: (especificar)

Estadio N (TNM): N0 - N1 mic: (especificar)

CRITERIOS DE RIESGO: (presente al menos uno de los siguientes criterios)

RE Debil / moderado [+/++], [10 - 60%]

RP negativos (<10%)

Grado histológico II

Ki-67 Intermedio: 13% - 30%

Indicación a quimioterapia adyuvante en ausencia de test: SÍ NO

Herramienta propuesta Fecha prevista de realización Observaciones

Facultativo prescriptor

Fdo:

Fecha:

Jefe (responsable) del Servicio Médico

Fdo:

Fecha:

Facultativo Anatomía Patológica

Fdo:

Fecha:

Solicitud Nº

Fecha:

Documentación adjunta: Información complementaria en:

Informe clínico Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios de la Agencia Valenciana de

Salud

Otra información de interés C/ Micer Mascó 31, 46010, Valencia Fax 963868013

[email protected] / [email protected] http://www.san.gva.es/val/prof/dgf/homedgf.html

Cáncer Mama


Mammaprint 2013 – 2015

665 registros

Cáncer Mama


Mammaprint 2013 – 2015

542 registros completos

CRITERIO INICIAL

RESULTADO TEST

N (%) QT No QT

QT + HT343

(63%)

ALTO RIESGO 130 (38%) 124 6

BAJO RIESGO 213 (62%) 3 210

HT199

(37%)

ALTO RIESGO 65 (33%) 64 1

BAJO RIESGO 134 (67%) 1 133

Total (542) 192 (35%) 350 (65%)

Excluidos:81 casos sin reporte de recomendación inicial42 casos sin reporte del resultado final

Cambio de indicación: 281/542: 52%

216

(63%)

65

(33%)

Cáncer Mama


Nuevos Escenarios para el

Recurrence Score

Ganglios Negativos – Criterios de Agresividad

Ganglios Positivos

Neoadyuvancia

TAILORx: El Riesgo Clínico no se correlaciona con el

RS

RS

N0 y Alto Riesgo

1. Sparano et al. N Engl J Med 2018; 2. Sparano et al. N Engl J Med 2019

Distant Recurrence-Free Interval (DRFI)

Hazard ratios for subsets, ET vs CT-ET therapy

N (%) Ratio 95% CIGroup

4799 (74%) 1.03 (0.72, 1.46)Low clinical risk

1697 (26%) 1.10 (0.75, 1.62)High clinical risk

0 1 2Low clinical risk:

• tumour size ≤3 cm and Grade 1



High clinical risk: All other cases with known values for grade and tumour size

TAILORx: Parámetros clásicos no predicen el beneficio

de la QT – Tan solo la edad

Group n ratio 95% CIPatients RS 11-25 6711 1.08 (0.94, 1.24)

Clinical risk low 4799 1.08 (0.91, 1.29)Clinical risk high 1697 1.05 (0.82, 1.35)

Tumour size ≤ 2cm 5122 1.08 (0.92, 1.28)Tumour size > 2cm 1587 1.06 (0.82, 1.37)

Grade low 1893 1.09 (0.82, 1.46)Grade intermed. 3721 1.02 (0.85, 1.23)Grade high 884 1.32 (0.92, 1.90)

Age ≤ 50 2216 1.51 (1.17, 1.96)Age 51-65 3545 0.89 (0.73, 1.09)Age >65 950 1.12 (0.81, 1.53)

0.5 1.0 1.5 2.0

No statistically significant

chemotherapy treatment

interactions were found in any of

these subgroups

Sparano et al. N Engl J Med 2018, Supplement

Younger patients (age ≤50) may

derive some benefit from

chemotherapy in the RS 11-25

*Low clinical risk defined by low grade and tumour size ≤3cm, intermediate grade

and tumour size ≤2cm, and high grade and tumour size ≤1cm; high clinical risk

defined as all other cases with known values for grade and tumour size

RS

N0 y Alto Riesgo

Nodal status, despite being prognostic, does not

predict the Recurrence Score® result

RS

Papel en N1

*43,912 patients with unknown nodal status are not accounted for.LN = Lymph Node status

The Recurrence Score® result is predictive of

chemotherapy benefit in node-positive patients

RS

Papel en N1

9-year outcomes in N1 disease and Recurrence

Score® results 0–25 treated without chemotherapy

RS

Papel en N1

WSG PlanB trial: 5-year outcome by RS®RS

Papel en N1

RxPONDER: Quimioterapia en N1 y RS < 25RS

Papel en N1

ONCOTYPE DX & NEOADYUVANCIA.RS

Neoadyuvancia

TransNEOS: A Translational StudyRS

Neoadyuvancia

RS is a significant predictor of clinical response to NAHT.

ONCOTYPE DX & NEOADYUVANCIA.RS

Neoadyuvancia

TAILORxNEOADYUVANCIA

ADYUVANCIA

DxCARTES - Simons Design

Neoadjuvant Phase II study

Palbociclib + Letrozole(+/- AgLHRH)

PatientCharacteristics:

Age >18Centrally confirmed:

• ER Allred 6-8• HER2[-]

• KI67 ≥20%

TNM: • cT2(≥3,0)-3 / N0-1• M0

ECOG 0 – 1PRE/POSTM

24 weeks (6 cycles)

On

co

typ

e D

X R

ec

urr

en

ce S

co

reGroup A

RS 18 - 25

Surg

er

y

14 days biopsyCT recommended

if Ki67 >10%

Up to 4w letrozole +/-AGLHRH

Go forStage 2Stage 1

* y-RS: Dx Recurrence Score at surgery

pCRKi67

y-RS*

Stage 2

Group BRS 26-100

N = 16

N = 16

N = 18

N = 18pCR or KI67<2,7%

or y-RS ≤ 25 in >4

patients

No more than 1

patient with yRS

>25

Primary Objective: • Molecular downstaging by Group defined as: pCR, Ki67 <2,7% or y-RS downstaging at surgery

No hypothesis testing is planned for this study. The results will be descriptive.

Llombart-Cussac et al, ASCO 2019

RS

Neoadyuvancia

Estudio KARMA:

Impacto de Oncotype DX ® en la decisión de

tratamiento en pacientes con cáncer de mama

inicial RE[+], HER2[-] y riesgo alto

Raquel Andrés1, Antonio Antón2, Manuel Ruiz Borrego3, Beatriz Rojas4, Eduardo Martinez deDueñas5, Begoña Bermejo6, César Rodriguez7, Noelia Fernández8, Laura Calabuig9, AntonioLlombart10.

1 Hospital Lozano Blesa, Zaragoza, Spain; 2 Hospital Miguel Servet, Zaragoza, Spain; 3 Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla,Spain; 4 Hospital Universitario Vall d´Hebrón, Spain; 5 Hospital Provincial de Castellón, Spain; 6 Hospital Clínico Universitario deValencia, Barcelona, Spain; 7 Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain; 8 Hospital Universitario Ramón y Cajal; 9 MedicaScientia Innovation Research, 10 Hospital Arnau de Vilanova, Valencia, Spain.

KARMA Dx Study: Impact of the RS on treatment

decisions in high-risk patients

Patient Characteristics (N: 219):

• Early Luminal Breast Cancer with high Risk clinic-pathological factors

• (Neo)adjuvant Chemotherapy recommended by institutional guidelines

Llombart-Cussac et al, ESMO Breast 2019

OncotypeDX RS

Rate of patients that finally didn´t receive chemotherapy as

a part of their program of treatment for EBC

Participating Institutions (N: 7)

• Access program for a multigene assay test based on clinic-pathological characteristics .

• Patients qualifying for regular access were not eligible for the study

pN0/N1mic and G-3

High Risk Groups

pN1 (1-3) and G-1/2

cT>2 cm N0 by imaging (not T4) and KI67 <30%

Cáncer Mama




Cáncer Mama


Cohortes:

Las recomendaciones fueron recogidas antes y después de que los resultados individuales RSestuvieran disponibles.

Diseño: Estudio observacional, prospectivo y multicéntrico en pacientes con CM precoz

RH+, Her2- candidatas a recibir quimioterapia.

Cohorte A pT1-T2, pN0/N1mic y Grado 3

Cohorte B pT1-T2, pN1 (1 a 3 ganglios) y Grado 1-2

Cohorte C cT2-T3, cN[-] y KI67 <30% - programada para Neo-QT



Cáncer Mama


El test Oncotype DX Breast Recurrence Score® (RS) de 21 genes está diseñado y validado demanera única para predecir el beneficio de la quimioterapia y, por lo tanto, guiar las decisionesde tratamiento de la QT en pacientes con cáncer de mama temprano ER +, HER2− [1-6].

32

1 Paik S, et al. J Clin Oncol. 2006;24(23):3726-34. 2. Sparano JA, et al. J Clin Oncol. 2008;26(5):721-8. 3. Albain KS, et al. Lancet Oncol. 2010;11(1):55-65. 4. Sparano JA, et al. N Engl J Med. 2015;373(21):2005-14. 5. Sparano JA, et al. N Engl J Med. 2018;379(2):111-21. 6. Geyer CE Jr, et al. npj Breast Cancer. 2018;4:37. 7. Iwata H, et al. Breast Cancer Res Treat. 2019;173(1):123-33.

Objetivos:o El objetivo principal fue evaluar el impacto del resultado RS sobre las decisiones de

tratamiento en pacientes con riesgo clínico alto en las que el beneficio de la quimioterapiaqueda en entredicho.

o El objetivo secundario fue el de evaluar la confianza del clínico en sus recomendaciones trasla obtención del resultado RS.

El presente estudio fue realizado antes de la comunicación de los resultados del estudio TAILORx y del establecimiento de los nuevos puntos de corte.

KARMA Dx:

Características de la Población

Cáncer Mama


Características de las pacientes incluidas en el estudio

Se excluyeron 10 pacientes (4,6%), por tener una recomendación para HT solo (8 de la Cohorte B y 2 de la Cohorte C).

Total(N=219)

Cohorte A (n=30)

Cohorte B (n=158)

Cohorte C (n=31)

Edad, años

Mediana (IQR 55 (47-66) 59 (51-67) 55 (47-66) 49 (44-59)

≤50 78 (36%) 7 (23%) 54 (34%) 17 (55%)

>50 141 (64%) 23 (77%) 104 (66%) 14 (45%)

NN0/N1mic 59 (27%) 30 (100%) 0 29 (94%)

N1 (1-3) 160 (73%) 0 158 (100%) 2 (6%)

GH

I 56 (26%) 0 47 (30%) 9 (29%)

II 127 (58%) 0 111 (70%) 16 (52%)

III 31 (14%) 30 (100%) 0 1 (3%)

Desc. 5 (2%) 0 0 5 (16%)

T

T1a 2 (1%) 0 2 (1%) 0

T1b 20 (9%) 4 (13%) 16 (10%) 0

T1c 111 (51%) 17 (57%) 88 (56%) 6 (19%)

T2 79 (36%) 8 (27%) 50 (32%) 21 (68%)

T3 7 (3%) 1 (3%) 2 (1%) 4 (13%)

KARMA Dx Study:

Resultados

Cáncer Mama


Tras la obtención de resultados del Recurrence las recomendaciones de tratamiento cambiaron de CT + HT → HT exclusiva en:

Cohorte total: 67% de los pacientes

Cohorte A: 30% de los pacientes (N0 o N1mic, grado 3)

Cohorte B: 73% de los pacientes (N1, grado 1-2)

Cohorte C: 76% of patients (N0, KI67 <30%, neoQT).

KARMA Dx Study: Indicación final de QT por grupos de

riesgo de RS y cohortes

Cáncer Mama


35

Cohorte B Cohorte C

Total Cohorte A

▪ El RS mostró una asociación con el cambiode QT + HT a HT en todas las cohortes.

▪ En la cohorte A (N0-1mic, G-3), mayorreducción en el grupo de RS 0-17 (losresultados del EC TAILORx no se habíancomunicado).

▪ En la cohorte B (pN1) las recomendacionesde QT se redujeron en más del 90% en laspacientes con RS 0-17 y en más de la mitadde las pacientes con RS 18-30, en línea conlos resultados de los RWD que muestranóptimos resultados con solo HT.

▪ En la cohorte C (Neoadyuvancia), el RSprodujo un cambio de decisión terapéuticaa solo HT en al menos el 80% de los casosde RS 0-30.

KARMA Dx Study: Nivel de confianza del clínico en las

recomendaciones de tratamiento con RS

Cáncer Mama


▪ Para el 91% de todos los pacientes, los médicos informaron con el mismo o un mayor nivel de confianza en sus recomendaciones post-test en comparación con sus recomendaciones pretest.

▪ La cohorte C (ganglios negativos, neoadyuvante) tuvo la mayor ganancia en el nivel de confianza del médico (un 45% más de confianza). ▪ La cohorte A (ganglios negativos o micrometástasis, grado 3) es la que tuvo un porcentaje menor de mejoría en el nivel de confianza del

médico (23.3%).

Total (N=209)

Cohorte A(n=30)

Cohorte B(n=150)

Cohorte C(n=29)

Más confianza Mismo nivel de confianza Menos confianza

Mi visión (totalmente personal)

➢ El RS aporta un valor predictivo y pronostico muy superior a los clásicos en N0 - RH[+]/HER2[-]

➢ Identifican el excelente pronostico donde la QT (y TH extendida) no aportaran beneficio

significativo (potencial para desescalar TH)

➢ Ante criterios clásicos de riesgo el valor predictivo del RS desestima la QT en un 73%

➢ Por consolidar:

➢ Papel en N1 (1 a 3 ganglios) – Pendientes del RxPONDER, pero datos de vida real con un gran

volumen de pacientes identifican una SGxCM a 9 años >98% para RS <18 sin QT.

➢ En Neoadyuvancia la incorporación de combinaciones hormonales (CDK4/6) es un reto para

consolidar la NeoTH – decisión guiada por firmas

➢ Oncotype Dx y otras plataformas aportan un beneficio claro tanto al paciente como al sistema de

salud y por tanto nos hace mejores profesionales

Oncotype Dx

Recurrence Score

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