PRESCRIPTION DES AINS

Dr M. GOURINE

PLAN

1. Introduction: inflammation2. Définition- types d’anti-inflammatoires3. Mécanisme d’action4. Propriétés communes5. Métabolisme6. Effets: souhaités; indésirablesDigestifs; rénaux; respiratoires; grossesseCutanés, hématologiques,neuro-sensoriels, hépatiques7. Groupes et classes des AINSSalicylés; phénylbutazone; indoliques; propioniques; diclofénac; fénamates; oxicams; Coxibs8. Interactions médicamenteuses9. Contre-indications10. Règles d’usage: avant la prescription, lors de la prescription et surveillance du traitement.11. Conclusion

Inflammation

• A quoi ça sert?

• Comment la reconnaître cliniquement?

ROUGEUR, CHALEUR, DOULEUR,

OEDEME

ANTI-INFLAMMATOIRES

2 TYPES :

• STEROÏDIENS (CORTICOÏDES)

• NON STEROÏDIENS (AINS):

AINS :• Ce sont des médicaments ayant une action

symptomatique contre l’inflammation.

• Ils ont des propriétés :analgésiqueanti-inflammatoireantipyrétique

Métabolisme de l'acide arachidonique

MECANISME D’ACTION

• Inhibition enzymatique: les cyclo-oxygénases ou Cox qui interviennent dans la synthèse des Prostaglandines.

• types de COX :

– La COX 1, dite « constitutive » : toujours présente dans l’organisme - Le tractus digestif (protection de la muqueuse gastrique), - Les reins (vasodilatation de l'artériole afférente) et - Les plaquettes (production de TXA2 vasoconstricteur et proagrégant) )

– La COX 2 ,dite « inductive » :

• Absente à l’état basal et induite lors de phénomènes inflammatoires. • provoquerait la libération des prostaglandines impliquées dans les

processus de l’inflammation• contrôle la synthèse de prostacycline ou PGI2 (prostaglandine

vasodilatatrice et antiagrégante plaquettaire) par les cellules endothéliales

- La COX 3: isoforme plus récemment identifiée et trouvée en concentration importante dans les tissus cardiaque et cérébral (participerait à la transmission du message nociceptif et serait bloquée par le paracétamol)

Rappel sur la réaction inflammatoire

8

Acide arachidonique

Cyclo-oxygénase COX1

Prostaglandines physiologiques

Défense de la muqueuse gastrique

Flux sanguin rénal

Agrégation plaquettaire

Cyclo-oxygénase COX2

Prostaglandines pro inflammatoires

Vasodilatation

Effet algogène

Effet pyrogène

Phospholipase A2

Membrane cellulaire

Métabolisme de l'acide arachidonique

Types d’AINS

• Les inhibiteurs sélectifs de la Cox-1:– Aspirine : effet antiagrégant plaquettaire à faible dose (< 300 mg/j)

– flurbiprofène (encore plus sélectif que l'aspirine pour la Cox-1) et ibuprofène, très sélective de la Cox-1 mais à faible affinité

• Les inhibiteurs non sélectifs de la Cox-1: AINS « classiques »: inhibent à la fois la Cox-1 et la Cox-2

4 propriétés essentielles : antalgique, antipyrétique, anti-inflammatoire et antiangréganteplaquettaire.

On distingue:

– AINS qui inhibent plus préférentiellement la Cox-1 (naproxène, kétoprofène) et des

– AINS qui inhibent de façon similaire la Cox-1 et la Cox-2 (piroxicam, diclofénac)

• Les inhibiteurs préférentiels de la Cox-2: 2 molécules, le méloxicam et le célécoxib. Ce dernier est le premier représentant des « coxibs » développés pour leur sélectivité vis-à-vis de la Cox-2. Ils n'entraînent pas d'inhibition de l'agrégation plaquettaire

• Les inhibiteurs sélectifs de la Cox-2. 2 médicaments de cette classe : le parécoxib(injectable uniquement) et, plus récemment, l'étoricoxib

INDICATIONS

En courte durée : • arthrites, • tendinites, lombalgies, périarthrites.

Au long cours : • Rhumatismes inflammatoires chroniques, • Arthroses douloureuses et invalidantes, • Polyarthrite rhumatoïde (PR)• Spondylarthrite ankylosante (SPA)

Propriétés communes

• Acides faibles, liposolubles, de faible poids moléculaire, fortement liés aux protéines plasmatiques.

• Propriétés anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique, et pour la plupart, anti-agrégant plaquettaire.

• Inhibent les cyclo-oxygénases et donc la synthèse des prostaglandines.

Effets des AINS

• Souhaités: antalgique, anti-pyrétique et anti-inflammatoire

• Mais aussi anti-agrégant plaquettaire (augmente risque hémorragique (hgie digestive))

• Indésirables:

➢ liés à l’inhibition des PG:

Intolérance digestive:

Effets rénaux; respiratoires; grossesse

➢ Indépendants de l’inhibition des PG

Cutanés ; hématologiques; hépatiques; neuro-sensoriels.

Toxicité digestive

• Complications gastro-duodénales:– Troubles dyspeptiques: épigastralgies, nausées, douleurs abdominales

(10 30% cas)

– Ulcères gastro-duodénaux:

– Complications des ulcères: en font la gravité:perforation, saignement.

FDR

❑>65 ans (risque d’hémorragie digestive* 4-5)

❑ATC d’UGD ou d’hémorragie digestive haute

❑AINS à dose élevée ou association de 2 AINS

❑Co-prescription d’aspirine, d’anticoagulants, anti-aggrégants plaquettaires:

majoration du risque hémorragique.

• Complications digestives intestinales:Ulcérations du grêle, du colon.

• Action anti-agrégante plaquettaire:

• AINS non sélectifs: action anti-agrégante plaquettaire due à l’inhibition de la synthèse de la thromboxane A2:Hémorragie digestive; hémorragies en fin de grossesse.

• EFFETS RENAUX: + rares:• Aucun trouble rénal ou HEL sujet sain• Si hypoperfusion rénale, l’inhibition des PG VD va entraîner une action anti-

diurétique et anti-natriurétique.

• Complications possibles:• Risque d’IRA *3 chez la personne âgée et *15 si interaction

médicamenteuse– IR fonctionnelle avec oligurie et rétention hydrosodée (œdème, HTA)– Néphrite interstitielle immuno-allergique (rare)– NIA + SN par LGM: évolution favorable à l’arrêt du traitement.– Nécrose papillaire.

• BRONCHOCONSTRICTION, ASTHME• DUREE GESTATION, FERMETURE PREMATUREE DU

CANAL ARTERIEL

EI indépendants des PG: rares mais

sévères• Cutanés:

Réactions allergiques mineures, régressives à l’arrêt du médicament.

Accidents cutanés majeurs, parfois mortels: syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell.

• Hématologiques: immuno-allergiques: thrombopénie, leucopénie, aplasie

médullaire.

• Neuro-sensoriels: céphalées, vertiges, sensation de tête vide, acouphènes, troubles du sommeil.

• hépatiques: hépatite cholestatique, cytolytique ou mixte

Autres EI des AINS

• Cardiovasculaire:– Augmentation de la PA (+ 10 mmHg)

– Augmentation du RCV

– AINS sélectifs Cox 2: associés à une augmentation des AVC

• AINS : très prescrits (4-9%)

• Propriétés : – antalgiques, antipyrétiques,

– anti-inflammatoires,

– Anti-agrégantes plaquettaires

• Nombreux effets secondaires : – 25% Effets Indésirables

• Dans le monde: – 260 000 hospitalisations et 26 000 décès/an

• Facteurs de risques identifiés : – âge, ATCD, co-médications …

CLASSES D’AINS

• Inhibiteurs irréversibles: salicylés

• Inhibiteurs compétitifs réversibles:

✓Pyrazolés

✓ Indoliques

✓Propioniques et diclofenac

✓Fénamates

✓Oxicams

✓Autres: nimésulide

• Inhibiteurs sélectifs de la Cox 2 (Coxibs)

CLASSEMENT DES AINS• Groupe I: risques importants; ½ vie longue: indications les

plus limitées: phénylbutazone, oxicams et indométacine

• Groupe II: risques acceptables lorqu’on a besoin d’un anti-

inflammatoire: profènes et fénamates.

• Groupe III: AINS avec toutes indications rhumatologique:

propioniques

• Groupe IV: AINS à action antalgique à faible posologie:

compatible avec une large utilisation

• Aspirine

• A part? les inhibiteurs sélectifs de la Cox 2 : célecoxib

I . SALICYLES

• Action anti-inflammatoire, antalgique, anti-

pyrétique, anti-agrégant.

• ½ vie: 4 heures

• Élimination rénale:

• Utilisation:

– Antalgique< 2g/j

– Anti-inflammatoire: 3.5 à 4 g/j

– Anti-aggrégant plaquettaire:75 à 300 mg/j

• EII communs AINS+

• Particulièrement pour l’aspirine:

– EII digestifs +++

– Neuro-sensoriels: acouphènes, hypoacousie, vertiges.

– Cutanés: érythème d’origine allergique, œdème de Quincke .

– Risque hémorragique: TS, interaction++AVK

II. PYRAZOLES: la

phénylbutazone

• Indication: Spondylarthrite Ankylosante

• Pharmacocinétique:– ½ vie longue; métabolisme hépatique, élimination rénale

– Rémanence d’effet:7 à 10 jours.

• Effets indésirables: en + des EI communs aux AINS:– Hématologique: agranulocytose,thrombopénie,anémie

– Risque digestif:++

– Rétention hydrosodée, troubles neurosensoriels, hépatites.

Phénylbutazone:

1. Présentation: cp 100 mg, suppo 250 mg

2. Posologie: 300 mg/ j ; maximum 600 à 1200 mg

• Dose la plus faible possible.

3. CI:

CI aux AINS

Atteinte hépatique

III. INDOLIQUES: indométacine

• ½ vie brève (4h)

• Modification des concentrations plasmatiques: fonction: dosage, heure de prise, alimentation, galénique, heure de prise

• Métabolisme hépatique; cycle entéro-hépatique; métabolites inactifs.

• AI puissant, de référence, antalgique, antipyrétique

• Présentation: Indocid* gel 25mg; suppo 50, 100 mg; chrono-indocid* inj 50mg IM

• EI : communs aux AINSInsister sur EII digestifs, neurosensoriels (fréquents); IR fonctionnelle.

• Posologie: 100 à 150 mg/j

• Indications: « larges » mais attention à la tolérance.

IV. PROPIONIQUES

• Pharmacocinétique: kétoprofène: ½ vie courte; naproxène: ½ vie longue

• Élimination rénale.

• EI: communs aux AINS + gastralgies, nausées, céphalées, vertiges.

• Présentation: gel 50 mg; suppo 100 mg; inj IM 100mg.

• Profénid LP 200 1 prise / j

• Posologie: 150 à 300 mg/j

• EII: gastralgie, nausées, céphlées + EI communs AINS

De la même famille:

• Ibuprofène (brufen*)

• FENAMATE:

AINS d’action locale: prendre en compte les E généraux

• Acide niflumique: niflugel*, nifluril*

V. DICLOFENAC

• Cp 25 mg; 50 mg; 75 mgLP; suppo 100 mg; IM 75 mg.

• Posologie: 150 mg max.

• Alternative à l’indométacine et aux propioniques.

• Tolérance comparable à celle des AINS récents: digestifs, cépahalées, vertiges, allergies.

• CI: AINS

VI. OXICAMS: piroxicam (feldène*,

cycladol*)

• ½ vie longue: 36 h+++

• Action prolongée

• 1 prise/j

• Élimination rénale sous forme inactive.

• Posologie: toutes présentations prolongées

Gel 20 mg; cp 20 mg; IM 20 mg; suppo 20 mg

• Dose proposée: 20 mg/j

• EI: allergies cutanées+++; EI digestifs à risque élevé.

• Indications: restreintes au traitement symptomatique de l’arthrose (hanche et genou), SPA, PR

• Si AINS indiqué, le piroxicam n’est prescrit qu’ en seconde intention

• APPARENTES:– Tenoxicam (tilcotil*) cp 20mg, suppo 20 mg :1

prise /j

– Meloxicam (mobic*)cp 7.5 et 15 mg

VII. INHIBITEURS SELECTIFS DE LA

COX 2: les Coxibs

• Célécoxib (célébrex*) inhibe 100-400 fois plus COX2

• demi vie 10-14 h

• Arthrose : 200 mg/j

• PR : 200-400 mg/j en 1 à 2 prises

• aussi efficace qu’AINS classiques

• Meilleure tolérance digestive

• Dyspepsie?

• Rashs ?

CONTRE-INDICATIONS

• Allergie connue aux AINS ou à l’aspirine.

• Antécédent récent ou ulcère gastro-duodénal évolutif.

• Asthme à l’aspirine et allergie croisée aux AINS(syndrome de Fernand-Vidal).

• Insuffisance rénale, insuffisance hépatique, insuffisance cardiaque.

• Grossese au 3ème trimestre, allaitement.

• Maladies hémorragiques.

• Erysipèle, cellulite infectieuse (risque de fasciite nécrosante).

Contre-indications spécifiques

Coxibs et diclofénac sont contre-indiqués en cas de :– Cardiopathie ischémique avérée,– Artériopathie périphérique,– Antécédent d'AVC (y compris accident ischémique

transitoire).

L' étoricoxib est contre-indiqué en outre en cas d'HTA non contrôlée.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Comment manipuler les AINS?

1. AVANT DE PRESCRIRE

• Évaluer le risque digestifAtc de saignement digestif ou de perforation; atc d’UGD ou

d’hémorragie.• Évaluer le risque cardio-vasculaire:Possibilité de rétention hydro-sodée: attention en cas d’HTA, IC,

œdème.Faible augmentation du risque thrombotique artériel par les AINSCoxibs contre-indiqués si cardiopathie ischémique avérée,

artériopathie périphérique, atc d’AVC (y compris AIT)• Évaluer le risque rénal:Attention chez les patients sous diurétiques, avec risque

d’hypovolémie ou altération de la fonction rénale (possibilité d’IRA pr inhibition des prostaglandines).

2.LORS DE LA PRESCRIPTION

• Choix de l’AINS: En fonction du profil de sécurité d’emploi du médicament et des facteurs individuels.

• Respect des indications et de la posologie: Dose minimale efficace, période la plus courte

• Respect des contre-indications: pas d’AINS conventionnels ni de Coxibs en cas de:– Ulcère peptique évolutif ou de saignement gastro-intestinl.– Atc de saignement digestif ou de perforation survenu lors d’un trt AINS– IC sévère– À partir du 6ème mois de grossesse.– Célécoxib CI si grossesse et chez les femmesen âge de procréer.

• Respect des précautions d’emploi– Pas d’AINS ni de Coxibs si risque d’IR fonctionnelle:sujet âgé, hypovolémique, traité par diurétiques, IEC ou

ARA2.– Prudence lors de prescription d’AINS chez patients atteints de MICI (RCH ou maladie de Crohn)

• Prendre en compte le risque d’interactions médicamenteuses

3. SURVEILLANCE DU TRAITEMENT

• Rechercher les effets indésirables, en particulier digestifs:

• La survenue d’épigatralgies, ou de symptômes digestifs imposent l’arrêt du traitement.

• Si atc de maladie coronarienne et prescrition de Coxibs, être attentif à une aggravation clinique , arrêt des AINSetréévaluation de la pathologie concernée

• Être attentif aux éventuelles manifestations cutanées: possibilités de dermatites exfoliatrices, de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.

• Arrêt du traitement dès apparition de rash cutané, de lésions muqueuses, ou toute autre manifestation d’hypersensibilité.

conseils

• Règles de prescription : la plus faible possible, le moins longtemps possible

• Prise au milieu des repas

• Boire beaucoup si utilisation chronique (pb rénaux) attention en particulier chez le sujet âgé

• Si un AINS est inefficace il est licite d’en prescrire un autre

• Associer 2 AINS n’est pas recommandé

Conclusion

• Propriétés anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique

• Effets secondaires nombreux, parfois sévères: digestifs, rénaux, cardio-vasculaires, hématologiques, cutanés…

• Nombreuses interactions médicamenteuses• Respect des contre-indications!!

SURVEILLANCE ET VIGILANCE PENDANT LA PRESCRIPTION!!