Prediabetes – Diabetes

Var, när och hur skall vi behandla? Luleå Mars 2019

Margareta Hellgren, MD, PhD

Specialist i allmänmedicin, Närhälsan S:a Ryd

Göteborgs Universitet

Skaraborgsinstitutet, Skövde

Diabetes Prevention Study (2001) Diabetes Prevention Project (2002)

I Diabetes Prevention Study rekryterades 500 individer med IGT!

I Diabetes Prevention Project rekryterades 3234 individer med IFG och IGT.

Syfte: Minska risken att utveckla diabetes

Mål: Viktreduktion ≥5%, <30% fett varav mättat fett <15%,

öka fiber till ≥ 15 gr/1000kkal, fysisk aktivitet minst 30 min/dag.

Referenser:

1. Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001;344:1343-1350

2. Knowler W et al. N Engl J Med 2002;346:393-403

3. Faerch K et al. Diabetologia 2009;52:1714-1723

Hur?

Metod: Kontakt varje vecka första halvåret och därefter minst två gånger i

månaden, minst ett personligt möte och ett telefonmöte. I snitt fick alla

24 möten första året och 50 möten över 3 år.

Diabetes prevention study

Gener spelade roll men har dålig prediktivitet för diabetes.

De flesta mediciner hade en diabetespreventiv effekt men den

försvann när preparatet sattes ut.

(Metformin, Pioglitazon, Akarbos, GLP1-analog)

Viktnedgång och diet fungerade på alla

medan fysisk aktivitet inte fungerade på alla.

58% minskad risk att utveckla diabetes

efter en intervention över 3,2 år

Resultat

VARFÖR GÖR VI INTE DET DÅ??

- Inkluderar bara individer med IGT och IFG

- Intensiv intervention = DYRT!

Prediabetes

Typ 2 diabetes

Icke-diabetisk

fastehyperglykemi

(IFG) 6,1-6,9 mmol/L

Nedsatt

Glukostolerans

(IGT) 2-timmars värde

8,9-12,2 mmol/L

Förhöjt

HbA1c 42- 48 mmol/mol

Referenser:

1. Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001;344:1343-1350

2. Knowler W et al. N Engl J Med 2002;346:393-403

3. Faerch K et al. Diabetologia 2009;52:1714-1723

Vad är farligt?

Typ 2

Diabetes

HbAc

IFG

IGT

Screening och prevention HbA1c är inte känsligt för prediabetes och känsligheten är olika

för individer av olika etnicitet och ålder.

HbA1c ≥48

mmol/mol as

predictor of T2DM

HbA1c ≥39

mmol/mol as

predictor of

prediabetes

HbA1c ≥42

mmol/mol as

predictor of

prediabetes

Swedish

ancestry n=106

Swedish

ancestry n=436

Swedish

ancestry n=436

Sensitivity 25.2 33.7 15.2

Specificity 99.9 82.0 92.7

PPV 96.4 32.7 31.9

NPV 96.2 82.7 80.5

Prevalence 25.2 33.7 15.2

META analyser

Totalt 63 studier inkluderade 17 272 patienter.

Resultat: Varje kilos viktnedgång minskade risken för att utveckla diabetes med 43%

Ref: Galaviz KI. Global Diabetes Prevention Interventions: A Systematic Review and Network Meta-analysis of the Real-World Impact on Incidence, Weight, and Glucose. Diabetes Care 2018 Jul;41(7):1526-1534

43 studier med 49 000 deltagare visade att för att minska risken för en individ att få diabetes måste man behandla 25 personer.

Ref: Haw JS. Long-term Sustainability of Diabetes Prevention Approaches: A Systematic Review and

Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Intern Med. 2017 Dec 1;177(12):1808-1817.

DIAVIP - en resa över 3 år

Screening

FINDRISC- Finish Diabetes Risk Score

Enkät (26 poäng), riskpoäng baserade på:

- Ålder

- BMI

- Midjemått

- Hypertoni (högt blodtryck)

- Tidigare högt blodsocker

- Fysisk aktivitet

- Intag av grönsaker, frukt och bär

- Ärflighet

Referenser:

Saaristo T et al. Diab Vasc Dis Res 2005;2:67–72.

FINDRISK skickades till 9734 individer

5452 skickade tillbaka enkäten

525 hade en risk score ≥15

302 genomgick en OGTT

223 tackade nej till OGTT

Förhöjt

fastesocker

(IFG)

n=86

Normal

glukosomsättning

n=135

Nedsatt

glukostolerans

(IGT) n=48

Nyupptäckt

typ 2 diabetes

n=33

Studiepopulationen

IFG

n=71

IGT

n=52

Resultat 123 inkluderade

92 inkluderade

4 avlidna 8 avslutade i förtid

pga

diabetesutveckling

Intensivinter

-vention

n=31

Basinter

-vention

n=34

Kontroll

Grupp

n=27

19 andra skäl

Resultat efter tre år All IGT IFG

Livstils

Intervention

Sedvanlig

vård

Livstils

Intervention

Sedvanlig

vård

Livstils

Intervention

Sedvanlig

vård

Developed type 2 diabetes

(n)

9 7 6 5 3 2

(%) 13 20 19 33 8 10

IFG at follow-up (n) 15 12 5 3 10 9

(%) 22 33 16 20 26 43

IGT at follow-up (n) 14 6 8 1 6 5

(%) 20 17 26 7 16 24

NGT at follow-up (n) 31 11 12 6 19 5

(%) 45 40 38 40 50 24

Total n 69 36 31 15 38 21

Skillnader mellan kontrollgruppen och interventionsgruppen

HOMAir ökade signifikant mer i gruppen med sedvanlig vård. Diff=0.8; CI: 0.1- 1.6;P= 0.028. Inga andra signifikanta skillnader mellan grupperna.

Margareta Hellgren

Hentorps Vårdcentral

130129

Margareta Hellgren

Distriktsläkare

Hentorps VåC

Skövde

DIABETES I

VÅRD Margareta Hellgren

2014

Sen får de ändå ofta

diabetes Hur behandlar vi då på bästa sätt?

Olika sorters Typ 2 Diabetes Mellitus

ANDIS 15 000 nydebuterade, GAD-negativa diabetiker Delades in i fyra grupper: a) Moderat åldersrelaterad 39% b) Allvarlig insulinbrist 17,5% c) Kraftigt insulin-resistent diabetes 15,3% d) Moderat fetmarelaterad diabetes 21,6%

Olika sorters typ 2 Diabetes Mellitus

Moderat åldersrelaterad

39%

Allvarlig Insulinbrist

17,5%

Kraftigt isulinresistent

15,3%

Moderat fetmarelaterad

21,6%

HbA1c mmol/mol

50 102 54 58

BMI 28 29 34 36

Ålder 67 57 65 49

HOMA2 B 57 48 150 95

HOMA2 IR 2,2 5,5 3,4

Komplikationer Få Retinopati Nefropati Få

ADA/EASD rekommenderar! Consensus rapport 2018

Kort o gott:

Efter kost och motion, använd en tablett

Tabletten skall sannolikt vara Metformin

Lägg sedan till något mer

Patienten i Centrum!

Exercise therapy for type 2 diabetes: a responder/non-responder issue Dominik Pesta

481 friska individer fick cykla 30-50 minuter 3 gånger i veckan i 20 veckor.

De svarade olika! 20-40% är non-responders (VO2max).

105 överviktiga/obesa individer med IGT eller T2DM 12-16 veckor med aerob träning i 60

minuter 4-5d/vecka vid 75% av VO2max. Bäst effekt på insulinkänsligheten (jmfr fasteglukos och 2-tim värde)

Vad spelar roll?

- Sämre effekt om man hade höga glukosvärden

- Intag av protein efter träning ökade effekten

- Om man tränar i fastande eller efter mat spelar roll (olika)

- Tid på dagen – välj din egen tid (26% skillnad)!

- Metformin kan minska effekten av träning

- Träning förändrar microbiota i tarmen

- Det finna skillnader i respons på fysisk träning

Responders – non-responders

Tre olika träningsgrupper:

1. Låg frekvens, låg intensitet - NON-reponders 38%

2. Hög frekvens, låg intensitet - NON-reponders 18%

3. Hög frekvens, hög intensitet - NON-reponders 0%

De med låg insulinkänslighet svarade bättre än de med hög insulinkänslighet.

Oberoende av om de svarade med ökat VO2-max minskade

HbA1c. Är i viss mån genetiskt beroende.

Så var det där med Kost! Caroline Willmann

Randomiserad, kontrollerad studie över 6 månader!

Kontrollgrupp: minska kaloriintaget med 400Kcal

Interventionsgrupp 1: Som kontrollgrupp + inget rött kött

Interventionsgrupp 2: Som kontrollgrupp + ökat intag av fibrer 40 gr/dag

Patienter med

prediabetes.

Kost resultat Alla grupperna fick bättre glukostolerans och insulinkänslighet (p<0.003).

Totalt kroppsfett och visceralt fett minskade och det var ingen skillnad mellan grupperna.

Leverförfettningen minskade i de grupper som minskade rött kött och ökade fiber men inte i ”bara” viktreduktions gruppen.

SLUTSATS: Det viktigaste är att minska i vikt!

Lite mer om kost Voortman

Skall patienter med prediabetes äta mer vegetarisk mat?

Delade upp kosten i animalisk och vegetarisk kost

”Plant based dietary index”. Poäng beroende på hur mycket vegetarisk resp animalisk kost som intogs. Högt score betydde mycket vegetariskt och lågt score mycket animaliskt.

Baserat på: Food frequency questionnaires

HOMAir och data från journaler

Patienterna: 6770 individer utan diabetes, 642 utvecklade diabetes

Under studiens gång.

Resultat Ca 20% lägre risk att utveckla diabetes om man åt mer vegetariskt!

Data var oberoende av vikt, kön, blodtryck, fysisk aktivitet, rökning,

vitamintillskott, energi intag, ärftlighet, utbildning

Antal mål per dag, vad är bäst?

Syfte: Jämföra matintag 2 gånger per dag med matintag 6 gånger per dag avseende - Vikt - Leverförfettning - Glykemisk kontroll - Insulinresistens - Betacells-funktion

Metod: 54 patienter med T2DM, randomiserad cross-over studie, kalorirestriktion 500 kkl/dag, 2 eller 6 måltider per dag i 12 veckor.

The effect of frequency of meals on beta cell function in subjects with type 2 diabetes, Kahlova

Måltidsordning

2 måltider: Frukost kl 6-10 och lunch kl 12-16

6 måltider: Frukost kl 6 -8, snack kl 8-10, lunch kl 11-13, snack 14-15,

middag 14-18, andra middag 20 -21

Genomförde CLAMP

Resultat

- 2 mål per dag minskade vikten, C-peptid, glukagon och fasteblodsocker

signifikant mer än 6 mål per dag.

- Minskade leverförfettning mer än 6 mål per dag

- Minskade HbA1c lika mycket som 6 mål per dag

- Ökade insulinkänsligheten mer än 2 mål per dag

- Samma förbättring av betacellsfunktionen

Måltidsordning

Konklusion

Det är bättre att bara äta frukost och lunch än att äta 6

mindre mål dagligen.

Walter Breuning 114 år säger att han har levt frisk så länge

för att han bara åt 2 gånger om dagen, arbetade så länge

han kunde och tog möjligheter till förändring när det bjöds!

Look AHEAD Randomiserad kontrollerad klinisk studie

SYFTE:

Att minska i vikt med hjälp av kost och motion och därmed minska risken för kardiovaskulär sjukdom

Studie deltagare

5145 individer med typ 2 diabetes

Medelålder 58.7 år

Medel BMI 35.8 kg/m2

Medelduration av diabetes 6.7 år

Medel HbA1c 7.3 mmol/L

Etnicitet 64% kaukasier

Upplägg

Intensive lifestyle intervention (ILI)

- Månad 1-6. 3 gruppmöten +1

individuellt möte/månad.

- Månad 7-12. 2 gruppmöten och 1

individuellt möte/månad

- År 2-4. 1 individuellt möte +1

telefonsamtal/månad.

Effekt totalt?

Totalt i Look AHEAD efter 10 år:

Minskad vikt i ILI - 6%

Lägre blodtryck i ILI

Minskat midjemått

Ökad funktions nivå

Högre grad av välmående

Signifikant mindre risk för njursjukdom

Ingen effekt på kardiovaskulär mortalitet och morbiditet

Tabell II. Målvärden för glukoskontroll

Metformin Tablett 500; 850; 1000 mg Metformin utgör grunden för läkemedelsbehandling vid

typ 2-diabetes och rekommenderas som förstahandsval (I/B).

Verkningsmekanism

Metformin är en biguanid vars glukossänkande effekter främst åstadkommes genom minskad glukosnybildning i levern och till mindre del av ett ökat glukosupptag i muskulatur

Metformin - biverkningar, säkerhetsaspekter Säkerhetsaspekter:

- Svår njurfunktionsnedsättning (GFR 30 ml/min) är en

kontraindikation för metformin. Vid måttligt nedsatt

njurfunktion (GFR 30–60 ml/min) bör dosen anpassas och

reduceras enligt patientens njurfunktion. Överväg att avstå

nyinsättning av metformin vid GFR < 45 ml/min.

- Interaktion med serumkobalamin. S-kobalamin bör dock

kontrolleras vid behandlingsstart och regelbundet därefter.

UKPDS – EASD Barcelona 1998

Nydiagnostiserade

2008 (fatal or non-fatal myocardial infarction or sudden death)

Intensive (metformin) vs. Conventional glucose control

HR

(95%CI)

UKPDS

results

presented

Mean

(95%CI)

Post-Trial Changes in HbA1c “Legacy Effect of Earlier

Glucose Control”

Sulfonureider Glimepirid 1; 2; 3; 4 mg, alt Glipizid-Mindiab 2,5; 5 mg

Meglitinider (repaglinid) Tablett 0,5; 1; 2 mg.

Andrahandsalternativ vid behandling av typ 2-diabetes. Vid val av SU rekommenderas glimepirid eller glipizid. Den maximala effekten uppnås vanligtvis redan vid doser motsvarande drygt halva den rekommenderade maxdosen.

Stimulerar insulinsekretionen i pankreatiska betaceller oberoende av glukosnivå.

Risken för hypoglykemier bör beaktas, särskilt hos äldre och hos personer med nedsatt njurfunktion.

Risk för viktuppgång.

MEDICIN – Repaglinid (Novonorm)

- Stimulerar betacellerna till insulinfrisättning oberoende av plasmaglukos. - Kortverkande, finns kvar i cirkulationen 4-6 timmar. - Viktuppgång vanligt - Var sig positiv eller negativ

effekt på kardiovaskulär sjuk dom.

MEDICIN - Glitazoner (pioglitazon) Actos 15; 30; (45) mg

Pioglitazon är ett möjligt andrahandsalternativ vid behandling av typ 2-diabetes.

Gynnsamma effekter på glukos- och lipidmetabolism, inklusive förbättrad insulinkänslighet och glukoskontroll.

Vid hög risk för vätskeretention respektive hjärtsvikt bör pioglitazon undvikas.

Risken för fraktur bör beaktas hos kvinnor som långtidsbehandlas med pioglitazon.

Hypoglykemi förekommer i praktiken endast vid samtidig användning med SU, meglitinider eller insulin.

Sara född -67 Diabetes sedan 2008, hypertoni och hypotyreos.

Medicin: Enalapril 20 mg x1

Metformin 500mg 2x3

Levaxin 75mg x 1

Status: Blodtryck: 142/92

Vikt 101 kg

HbA1c 72 mmol/mol

LDL 2,4 mmol/L

Sara -67

Åtgärd: Satte in Actos 30 mg x1

Oktober 2016 (6 veckor senare) HbA1c 43 mmol/mol

Januari 2017 Söker för svullna fötter.

Åtgärd: Sätts in på Hydroklortiazid 25mg.

Maj 2017 HbA1c 34 mmol/mol, blodtryck 130/80

Sara -67

Januari 2019 HbA1c 38 mmol/mol vikt 118kg

Viktuppgång 17kg

Åtgärd: Actos ut

Februari 2019 HbA1c 51 mmol/mol

Åtgärd: Ozempic in

MEDICIN – AKARBOS Glycobay

Möjligt 2:a hands alternativ Ingen positiv effekt på hjärt- och -kärlsjukdom hos individer med IGT Mycket gastrointestinala biverkningar

MEDICIN – SGLT2 HÄMMARE

- Hämmar reabsorptionen av glukos i distala tubuli - Ökad diures och viss blodtryckssänkning - Ökad mängd ketonkroppar i blodet.

Fördelar:

- Minskar blodtryck - Minskar HbA1c ca lika mycket mycket som

metformin - Minskar risk på kardiovaskulär

morbiditet/mortalitet hos tidigare hjärtsjuka. Visat för empagliflozin och canagliflozin.

MEDICIN – SGLT2 HÄMMARE

Nackdelar: - Risk för euglykemisk ketoacidos - Ökad diures, ev minska

diuretikados - Risk för svampinfektioner - Risk för perifera amputa

tioner (canagliflozin)

SGLT-2-hämmare (Sodium-Glucose Cotransporter 2)

Forxiga 10 mg, Jardiance 10; 25 mg, Invokana 100; 300 mg. Doseras en gång/d

SGLT-2-hämmare är ett andrahandsalternativ vid behandling av typ 2-diabetes

Verkningsmekanism

SGLT-2-hämmare utövar sin glukos- sänkande effekt genom att hämma reabsorptionen av glukos i proximala tubuli i njuren. Detta innebär även en ökad diures och viss blodtryckssänkning. Ofta ses en ökning av ketonkroppar i blodet.

Patients with event/analysed

Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value

3-point MACE 490/4687 282/2333 0.86 (0.74, 0.99)* 0.0382

CV death 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001

Non-fatal MI 213/4687 121/2333 0.87 (0.70, 1.09) 0.2189

Non-fatal stroke 150/4687 60/2333 1.24 (0.92, 1.67) 0.1638

0,25 0,50 1,00 2,00

DÖD i Hjärtkärl-händelse eller stroke

50

Favours empagliflozin Favours placebo

Cox regression analysis. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction *95.02% CI

MEDICIN – GLP1-receptoranaloger

Fördelar:

Viktnedgång

Kardiovaskulärt protektiv effekt (Liraglutid, Victoza men inte Lixisenatid)

Ger inte hypoglykemier

MEDICIN – GLP1-receptoranalog

Nackdelar: - Sprutform - Gastrointestinala biverkningar - Risk för pankreatit - Fungerar inte

alltid - Dyrt

Hazard ratio (95% CI)

P value

Primary composite endpoint* 0.87 (0.78-0.97) 0.01

Expanded composite endpoint† 0.88 (0.81-0.96) 0.005

Death from any cause 0.85 (0.74-0.97) 0.02

CV death 0.78 (0.66-0.93) 0.007

Fatal or nonfatal MI 0.86 (0.73-1.00) 0.046

Nephropathy 0.78 (0.67-0.92) 0.003

Clinical Outcomes with Liraglutide

*CV death, nonfatal MI (including silent MI), or nonfatal stroke; †CV death, nonfatal MI (including silent MI), nonfatal

stroke, coronary revascularization, and hospitalization for unstable angina or HF. CI, confidence interval; CV,

cardiovascular; MI, myocardial infarction. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]

0,00 0,50 1,00 1,50

Favors liraglutide

Lars 59år April 2018 HbA1c 50 mmol/mol, blodtryck 180/99, LDL 2,3 BMI 33, Medicin: Losartan 50mg x1, Trajenta x1, Metformin 500mg 2x3, Atorvastatin 80 mg x1 Åtgärd: Losartan 100 mg x 1, Victoza 1,2mg x1 November 2018 Huvudvärk, svår som kom efter insättning av Victoza. Åtgärd: Victoza ut (hvd-värken utreds)

Lars 59år

Oktober 2018 HbA1c 52 mmol/mol, Blodtryck 162/10 Åtgärd: Amlodipin 10 mg x 1 December 2018 HbA1c 56 mmol/mol, Blodtryck 155/90 Åtgärd: Losartan Comp Februari 2019 HbA1c 51 mmol/mol, Blodtryck 123/78

MEDICIN – DPP4-hämmare Ökar koncentrationen av kroppseget GLP1

Fördelar:

Få biverkning

Ingen risk för hypoglykemi

Nackdelar:

Fungerar inte på alla

Halva priset – halva effekten

Risk för pankreatit

Undvik till patienter som haft hjärtsvikt

Effektprofiler

Speciella patientgrupper Patienter med typ 2-diabetes och nedsatt njurfunktion

Njurskada

Viktigt att ta ställning till patientens njurfunktion vid val av

behandling och att också kontinuerligt följa upp njurfunktionen.

Patienter med nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min) har högre risk

för hypoglykemier, av stor vikt att individualisera behandlingen samt

att ha tät uppföljning.

I första hand bör läkemedel med låg risk för hypoglykemier i doser

anpassade till aktuell njurfunktion väljas.

Speciella patientgrupper Äldre med typ 2-diabetes

Äldre med typ 2-diabetes är en heterogen grupp.

Målvärden för glukoskontroll bör individualiseras och anpassas efter den äldres hälsotillstånd.

Metformin är förstahandsval om inte kontraindikationer föreligger.

Möjliga andrahandsval kan vara DPP-4-hämmare eller repaglinid.

Speciella patientgrupper Äldre med typ 2-diabetes

Målet för glukossänkande behandling till de mest sjuka äldre bör i de flesta fall inriktas på undvikande av hypoglykemi respektive symtomgivande hyperglykemi (plasmaglukos 10–15 mmol/l), snarare än förebyggande av komplikationer.

Effektmål för HbA1c ska inte användas vid behandling. En kontinuerlig översyn över läkemedelslistan bör göras.

STENO 2 STUDIEN

STENOSTUDIEN (1992-93)

Frågeställning: Kan intensiv behandling leda till minskad risk för hjärt- och kärlsjukdom och bättre överlevnad för patienter med typ 2 diabetes med albuminuri?

Metod: 160 patienter med typ 2 diabetes och kronisk albuminuri rekryterades till studien.

Randomiserades till 2 lika grupper, standardbehandling eller intensivbehandling

Interventionen: HbA1c 48 mmol/mol, fastesocker < 4,5 mmol/L, triglycerider <1,7 mmol/L, systoliskt bltr <130 mmHg, diastoliskt bltr <80mmHg. Alla fick ACE-hämmare pga albuminuri och Trombyl. 84% av patienterna i intensivgruppen och 87% av patienterna i kontrollgruppen sköttes på diabeteskliniker efter interventionens slut. Studien pågick I 7,8 år och följdes sedan av en observationstid till 13,3 år.

Resultat: 24 patienter (30%) i intensivgruppen dog mot 40 patienter (50%) i kontrollgruppen. Det nästan dubbelt så hög risk för död under tidsperioden i kontrollgruppen. Skillnaden bestod under observationstiden.

Signifikant mindre risk för retinopati och nefropati i intensivgruppen.

Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. The Lancet, Volume 353, Issue 9153, 20 February 1999, 617-622 Peter Gæde, Pernille Vedel, Hans-Henrik Parving, Oluf Pedersen

Uppföljning efter 21 år Vad hände sedan? Mikrovaskulära komplikationer:

Retinopati: 33% mindre risk i intensivgruppen

Nefropati: 48% mindre risk i intensivgruppen, 10 patienter i kontrollgruppen utvecklade dialysberoende njursvikt och 5 patienter i intensivgruppen

Neuropati: Autonom neuropati var 41% mindre i

intensivgruppen men ingen skillnad i perifer neuropati.

Makrovaskulära komplikationer

Observationsstudie efter den 7,8 år

långa studie tiden.

Döda: 38 patienter i intensivgruppen

55 patienter i kontrollgruppen

Medeltiden till en kardiovasculär event var 8,1 år längre i intensivgruppen och överlevnadstiden var 7,9år längre i intensivgruppen.

Tack för att ni

lyssnade!