Alger, le 27 Avril 2013

Pr Faiçal JARRAYA, ESH Hypertension specialist

Service de Néphrologie, CHU Hédi Chaker, Sfax Tunisie

& UR Pathologie Rénale, Faculté de Médecine Sfax

Congrès le la Société Algérienne de Médecine Vasculaire Congrès Maghrébin de Médecine Vasculaire

REALITES

Lancet ,1971

1970’s:

la mise en évidence des effets délétères

de l’angiotensine II

Incidence of Cardiovascular Complications in Patients

with Low, Normal, and High Plasma Renin Levels

Brunner HR, NEJM, 1972

Brunner et al, Lancet, 1973

Captopril alone or in combination with furosemide in a patient

with severe hypertension and chronic renal failure

Brunner et al , Lancet, 1978 Courtesy of Michel Burnier

ORALLY ACTIVE ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITOR

(SQ14,225) AS A TREATMENT FOR ESSENTIAL HYPERTENSION

Doses between 200 and 1000 mg/day

Brunner et al, Courtesy of Michel Burnier

Histoire des antihypertenseurs

Direct

vasodilators

Alpha-

blockers

Peripheral

sympatholytics

Ganglion

blockers

Veratrum

alkaloids

Central 2

agonists

Calcium

antagonists-

non-DHPs

Beta-

blockers

Thiazide

diuretics

Calcium

antagonists-DHPs

ARBs

1940’s 1950 1957 1960’s 1970’s 1980’s 1990’s 2000

ACE

inhibitors

CV, cardiovascular; BP, blood pressure; DHP, dihydropyridine;

ACE, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin II receptor blocker

Efficacité sur les organes cibles

Tolérance générale

The primary goal of treatment is to

achieve maximum reduction in total CV

risk, through treatment of elevated BP

and all associated reversible risk factors

ESH/ESC 2007

Efficacité sur la PA

DRI

Step 4

Summary of

antihypertensive

drug treatment

Aged over 55 years

or black person of

African or Caribbean

family origin of any

age

Aged under

55 years

C2

A

A + C2

A + C + D

Resistant hypertension

A + C + D + consider further

diuretic3, 4 or alpha- or

beta-blocker5

Consider seeking expert advice

Step 1

Step 2

Step 3

Key

A – ACE inhibitor or low-

cost angiotensin II

receptor blocker (ARB)1

C – Calcium-channel

blocker (CCB)

D – Thiazide-like diuretic

Indications ARA2 IEC CB DT DA BB A/Ald C AB

HVG

Athérome asympto

MicroAlbu

Dysfonction rénale

ATCD AVC

ATCD IDM

Angor

Insuffisance Card

FA paroxistique

FA permanente NDHP

Insuf. rénale/PU

Artériopathie Périph

HSI

SM

Diabète

Grossesse

Race noire

Baseline proteinuria as a determinant for renal events in

type 2 diabetes

De Zeeuw et al; Kidney Int 2004

Baseline Albuminuria (g/g)

0

<.5 2.0 2.95 4.4 5.25

ESRD

10

20

30

Haz

ard

rat

io

Glycation renders albumin more

Nephro-toxic

Scores

protein

droplets

peritubular

fibrosis

NaCl 1.23 ± 0.5 0.40 ± 0.05

albumin 2.74 ± 0.4 2.87 ± 0.7

glycated albumin

3.70 ± 0.4 3.30 ± 0.6

Gross et al

HTA PREDIT L’IRCT

Incidence cumulative de IRCT, quelque soit la néphropathie initiale, selon le

niveau de la PA chez 332 544 hommes inclus dans l’essai MRFIT

4.0

3.5

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Years since Screening

Klag MJ et al. NEJM 1996;334:13-8.

Stage 4 hypertension Stage 3 hypertension Stage 2 hypertension Stage 1 hypertension

High normal Normal but not optimal

ES

RD

Due

to A

ny

Cau

se (

%)

RELATION HTA-Nombre des Glomérules

Keller, NEJM 2003

Nombre de Glomérules,

Volume glomérulaire

Reserve

Fonctionnelle rénale

épuisée

Hyperfiltration des

nephrons restants:

Epuisement

HEMODYNAMIC HYPOTHESIS:

Glomerular Hyperperfusion & Hyperfiltration

Glomerulosclerosis

B. M. BRENNER 1981-1985

Hyper filtration in remnant nphronss: a potentially adverse

response to renal ablation. Am J Physiol 1981

Hemodynamically mediated glomerular injury and the progressive

nature of kidney disease. Kidney Int 1983

Nephron adaptation to renal injury and ablation. Am J Physiol 1985

Évolution de la fonction rénale avec l’âge

A partir de 40 ans : - 1 ml/mn/an

FIBROGENESE RENALE & BSRA Atteinte rénale initiale

Diminution de la masse rénale

Altération de l’excrétion sodée

Activation intra rénale d’agents vasoactifs

HTA

Hypertension capillaire glomérulaire

Augmentation de la perméabilité aux macromolécules

Augmentation de la filtration des protéines

plasmatiques

Réabsorption tubulaire excessive de protéines =

accumulationdans endosomes et les R E

Signaux nucléaires = relargage interstitiel de sub vasoactives et

inflammatoires

Fibrogenèse

Sclérose rénale

Protéinurie

Fibrogenèse

Hypertrophie

cellulaire

tubulaire

Synthèse

augmentée

collagène IV

21

CJP composite de 16%. p: 0.02

incidence de dédoublement de créatinine de 25% p: 0.006

incidence d’IRCT de 28%. p: 0.002

taux de la protéinurie de 35% p: <0,001

RANDOMIZED EVALUATION OF NONINSULIN DEPENDENT DIABETES MELLITUS

WITH THE ANGIOTENSIN-II ANTAGONIST LOSARTAN « RENAAL »

BM Brenner et al. NEJM 2001

Créat x 2 Proteinurie IRCT

↓ 35% ↓ 25% ↓ 28%

IRC lentement

progressive

↓ clairance Creat

Pu±

µAlbu +

Hu -

NEPHROPATHIE ISCHEMIQUE

22,3

17,915,9

10,48,2

64,5

2,6 2,4 2,41,1 0,7 0,5

0

10

20

30

AA2

BB

AA2+DIU

IEC

IC

DIU

IEC+DIU

AA2+IC

IEC+IC

Spiro

Cx

IDR

AB

Utilisation des anti-hypertenseurs en 2010 en monoprise Ordonnances des sujets traités

Enquête FLAHS 2010 - French League Against Hypertension Survey

Analyse pour 1169 hypertendus traités

62% des ordonnances avec 1 seul médicament

25,4% des ordonnances avec une combinaison fixe

A

R

A

A

R

A ARA

I

E

C IEC IEC

MYTHES

0

10

20

0 6 12 18 24 30 36 42 48

5

Cu

mu

lati

ve i

ncid

en

ce

o

f m

icro

alb

um

inu

ria (

%)

Time (months)

ACE inhibitor

35 events

No ACE inhibitor

66 events 15

Estimated acceleration factor

0.44; P <0.001

Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

INCIDENCE DE LA MICROALBUMINURIE CHEZ LE

DIABETIQUE: EFFET DES BLOQUEURS DU SRA

Prevenir µ ARA2

Diabète Type 2

50% vont présenter une microalbuminurie au moment du diagnostic (probablement secondaire (?) à l’HTA)

20% avec µ-albuminurie vont progresser à une NPD protéinurique

Près de 100% avec une ‘‘macro' protéinurie vont progresser à une IRCT

Diabète Type 1

25 - 45% développeront une NPD

80-90% avec µ-albuminurie vont progresser à une NPD protéinurique dans 5 - 10 ans

Près de 100% avec une ‘‘macro' protéinurie vont progresser à une IRCT dans 7 - 10 ans

F. JARRAYA 17-3-09

Epidemiologie de la néphropathie diabétique

Microalbuminuria:

A useful marker of cardiovascular disease Faiçal Jarraya1, Rim Lakhdar2, Khawla Kammoun1, Hichem Mahfoudh1,

Habiba Drissa2, Samir Kammoun3, Mohamed Abid4, Jamil Hachicha1

IJKD may 2013

21 cas IRA /IEC:

9% IRA

17% IRA Iatrogenes

2è cause d’IRA après ATB

FDR: Age 73 vs 52 ans (p 0.005)

IRC sous jascente: 57 vs 14% (p 0.02)

>2mois après arret IEC: creat demeure elevée chez 3 cas

32

AA AE

Chambre

urinaire

Capillaire

glomérulaire

DFG: kA[PHC-(πG+PHT)] K: constante de filtration

A: surface de filtration

PHG: Pression hydrostatique glomérulaire

PHT: : Pression hydrostatique tubulaire

πG: pression oncotique glomérulaire

PUF: Pression d’ultrafiltration=PHC-(π+PHT)

PUF

PHT PHG πG

Respecter cette discrète élévation si < 30%

↑Creatinine apres BSRA!

33

DFG: kA[PHC-(πG+PHT)] K: constante de filtration

A: surface de filtration

PHG: Pression hydrostatique glomérulaire

PHT: : Pression hydrostatique tubulaire

πG: pression oncotique glomérulaire

PUF: Pression d’ultrafiltration=PHC-(π+PHT)

AA AE

Chambre

urinaire

Capillaire

glomérulaire

PUF

PHT PHG πG

Si hypovolémie / hypoperfusion rénale

↑Creatinine apres BSRA!

34

35

Clin J Am Soc Nephrol 3: 1266–1273, 2008

36

64

CHARM-OverallPermanent study drug discontinuations

0

5

10

15

20

25

Patients (%)

p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001

Hypo-tension

Increasedpotassium

AE/ lab. abnorm.

16.7

1.73.0

0.6

21.0

3.5

6.2

2.2

Pfeffer et al, Lancet 2003

Placebo

Candesartan

Increased creatinine

x2 x4

37 J Am Soc Nephrol 20: 893–900, 2009

38

J Am Soc Nephrol

20: 893–900, 2009

39

L’Europe n’est pas la Tunisie!!

… Attention à la chaleur !!!

Année 2004 2005 2006 Total

N. IRA 73 75 65 213

N. IRA

Medicam 10

14% 24

32% 25

38%

59 28%

N. IRA

BSRA 4

6% 12

16% 17

26%

33 15%

% vs IRA Med

40% 50% 68%

56%

Distribution mensuelle des IRA /BSRA

Patientshospitalisés en néphrologie pour IRA (2004-06)

Thèse Medecine Hachicha/ Dir K Kammoun

http://www.levoyageur.net/climat-ville-

SFAX-EL-MAOU.html

40

Perméabilité artérielle rénale

bilatérale

sténose artérielle rénale

unilatérale

sténose artérielle rénale

bilatérale

N Engl J Med 2009;361:1953-62

N Engl J Med 2009;361:1953-62

Que faire alors?

Angiographie

indiquée

Angioplastie ± stent

oui

Angio-scan,

angio-IRM ou Doppler non

de

Ccr ou de taille

du rein

non

oui

Traitement non-invasif,

Suivi à 6-mois

oui

SAR 60%

ou bilatérale

Opacifier les AR

Index de résistance > 80

Longueur du rein < 8 cm

HTA résistante

Ccr sous IEC

IR progressive

OAP répétés

Courtesy of P F Plouin, HEGP Paris- Mastere HTA Sfax 2008

SAR athéroscléreuse et mortalité

Johansson et al., J Hypertens 1999;17:1743 (n=164)

2.1

3.3 3.6

angor SAR cancer

du colon

RR de mortalité Causes de mort à 7 ans

IDM 50 %

Ins. cardiaque 14 %

AVC 7 %

Anévrysme 5 %

Ins. rénale 5 %

Ni rénale ni CV 19 %

Alors… ne pas oublier que la

SAR athéroscléreuse reflète

l’atteinte d’autres territoires

vasculaires

K O Stumpe et al. Therapeutic advances in Cardiovascular Disease 2007;1:97-106

Carotid intima-media thickness and plaque volume changes

following 2-years angiotensin II receptor blockade.

The Multicenter Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation

MORE study

47

Vous avez éliminé une cause iatrogène de

décompensation, une obstruction, une

hypoperfusion rénale, une sténose AR ….

Eliminer une PA basse (PAS 100-120mmHg):

« lever le pied » sur la PA

Si PA mal contrôlée:

Renforcer le traitement antiHTA

…mais ne pas hésiter à pratiquer une MAPA ++++ avant

Et maintenir BSRA:

réduit l’ischémie rénale à long terme

Homme, 1952

DT2 HTA ICo IC

LU-Emission de 4 calculs-LEC en 2006 NIC IRC

Fev 2008: PA 131/82 mmHg Creat 197µM Pu Neant iono 137/4.9

Sous Captopril 150mg, Furosemide 40mg, Aldactone 25mg,

Torental/Praxilène/Kardegic/simvastatine 20mg/ Purinol 150mg

Creat 189µM (mai 2008)

Creat 170µM (Janvier2009) PA 136/70 mmHg

Creat 177µM (Janvier 2010) PA 147/64 mmHg

Mai 2011

PA 160/80 mmHg (58) PA 174/82 mmHg (86) PA 174/77 mmHg

Mr Abderrazek G… MAPA: PAS

Jour (7h-22h): 102.05mmHg

Nuit (22h-7h): 98.11mmHg

Non dipper -4%

49

Vous avez éliminé une cause iatrogène de

décompensation, une obstruction, une

hypoperfusion rénale, une sténose AR ….

Eliminer une PA basse (PAS 100-120mmHg):

« lever le pied » sur la PA

Si PA mal contrôlée:

Renforcer le traitement antiHTA

…mais ne pas hésiter à pratiquer une MAPA ++++ avant

Et maintenir BSRA:

réduit l’ischémie rénale à long terme

50

IRC lentement

progressive

↓ clairance

Creat

Pu±

µAlbu +

Hu -

NEPHROPATHIE ISCHEMIQUE

51

Tolerating increases in the serum creatinine following agressive

treatment of chronic kidney disease, hypertension and proteinuria:

Pre-Renal Success.

Am J Nephrol 2012; Oct 30;36(5):430-437

53

Normotendu Hypertendu

Action antitrophique vasculoprotectrice

Index de

Résistance Valeur Pronostique?

57

Circulation. 2001;104:1985-1991

Ruggenenti, P. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:146-150

Annual ESRD incidence in the United States from 1980 to 2004 according to the publication of randomized clinical trials providing the evidence of a protective

effect of RAS inhibitor therapy against the development of ESRD

60

Take home message

1- Réalité absolue: les BSRA protègent les reins au delà de leur effet

antihypertenseur, proposés de première intension … mais « ne prévient

pas l’atteinte rénale »!!! (avis personnel)

2- BSRA peuvent augmenter la créatinine, habituellement <30% : action

“physiologique” à contrôler

3- éviter le démarrage BSRA en situation d’hypovolémie (diurétique,

poussée IC) , la co-préscription AINS.

4-Si ↑ Creat > 30 %, - re-évoquer l’hypovolémie

- éliminer SAR bilatérale (Uni/Rein unique)

- vérifier le niveau PA (MAPA)

- …maintenir le BSRA,

Nature, like a Sphinx, And the temptation of humans with

Her mysteries is stronger Considering that maybe there

are no mysteries at all.

F. I. Tyutchev

« La nature, est comme un sphinx, et la tentation de l'homme avec ses mystères est plus forte

Considérant que peut-être il n'y a pas de mystères du tout. »

jarraya_faical@yahoo.fr