Podocytopathies

Cours DES Rouen - 21 Octobre 2013

Dominique Guerrot & Anne-Laure Poitou

Ancienne Classification

• Bon Pronostic• Corticosensibilité

• Mauvais Pronostic• Corticorésistance

LGM HSF

1980-2000

• Définition LGM inchangée

• Intégration de différents types de glomérulopathies dans le spectre des HSF :– « Perihilar »– « Tip lesion » – « Collapsing glomerulopathy »– « Cellular lesion »

Classification Anapath

Classification Anapath des HSF

D’Agati VD, NEJM 2011

Not Otherwise Specified

Perihilar

Cellular

Tip Lesion

Collapsing Glomerulopathy

Depuis 2000

• Meilleur compréhension de la physiologie & de la physiopathologie du podocyte

• Parenté physiopathologique entre différentes lésions• Intégration de la lésion anapath et de l’étiologie

Taxonomie des « Podocytopathies »

Barisoni et al. CJASN 2007

Podocytopathies

Définition : Glomérulopathies dont la cause initiale est une atteinte intrinsèque ou extrinsèque du podocyte, résultant en une altération du génotype et/ou du phénotype de la cellule

Organisation des Podocytes

Helmstädter, Nat Rev Neph 2013

Organisation des Podocytes

Höhne, Am J Pathol 2013

Organisation des Podocytes

Greka & Mundel, Annu Rev Physiol 2012

Embryologie

Wiggins RC, KI 2007

Biologie du Podocyte

D’Agati VD, NEJM 2011

Biologie du Podocyte

D’Agati VD, NEJM 2011

Signalisation Podocytaire

Reiser, KI 2010

Physiopathologie du Podocyte

Greka & Mundel, Annu Rev Physiol 2012

LGM

HSF

Podocytopathies

Welsh GI, J Pathol 2009

Exemple de la Néphrine

Welsh GI, J Pathol 2009

Exemple de la Néphrine

Kestila M et al., Mol Cell 1998 Lahdenkari, KI 2004

Podocytopathies4

Tabl

eau

x H

isto

logi

ques

3 Types Etiologiques

Idiopathique Génétique Secondaire

Barisoni L, CJASN 2007

Podocytopathies : 4 Tableaux

1. LGM

Lésions Glomérulaires Minimes

Physiopathologie

• Classiquement:– Dysfonction T → Facteur de perméabilité– Perte de charge de la MBG + effacement des pédicelles

• IL-13 ?

• Angiopoietin-like 4 ?

Clement LC, Nature Med 2011Lai KW, JASN 2007

Présentation Initiale Typique

Waldman M, CJASN 2007

Analyse rétrospective : 95 adultes LGM

LGM Secondaires

• Contexte souvent évocateur

• Quand faut-il y penser ?– Présentation atypique: AEG, ADP, IRA, …– Inflammation interstitielle associée– Corticorésistance

Glassock RJ, NDT 2003

Pourquoi Traiter ?

• Rémission spontanée fréquente … mais seulement 5-10% en quelques mois

• Rémission = Facteur pronostique majeur• Complications du Syndrome Néphrotique:– Dyslipidémie– Infections– Evénements thromboemboliques

Mahmoodi BK, Circulation 2008Huang LL, Am J Nephrol 2001

Or…

La Base du Traitement Initial

• Principales données: LGM de l’enfant

• Manque de RCTs chez l’adulte

• Corticoïdes +++

Corticoïdes: EBM

Coggins CH, Trans Am CCA 1986

• Rémission du SN plus rapide avec GC

• Pas de différence Pu après 2 ans

N=28

125mg QOD → M2

p = NS

Corticoïdes: EBM

Black DA, BMJ 1970

N=3125mg/d → M6

Rémission sous Corticoïdes

Nakayama M, AJKD 2002

Corticoïdes: QD vs QOD

Waldman M, CJASN 2007

Corticoïdes: En Pratique

KDIGO 2011

• Initiation du traitement:– 1mg/kg/j (max 80mg/j)– Jq rémission complète (mini 4 sem, maxi 16 sem)

• Après rémission complète:– Baisse de 5-10mg/j par semaine– Durée totale de traitement > 6 mois

Corticoïdes: EBM

Aucune RCT comparant un corticoïde

à un autre immunosuppresseur

en traitement d’attaque

→ CAT Initiale

Cattran DC, KI 2007

Rechutes, Dépendance, Résistance

• Rémission complète: Pu < 0,3g/24h (73-95%)

• Rechute: Pu > 3g/24h après rémission– 73% des patients rechutent– 44% > 1 rechute en 1 an– 29% > 4 rechutes en 1 an

• Corticodépendance : (30%)– Rechute sous ttt ou < 4 sem après arrêt– Nécessité de poursuivre cortico pour maintenir la rémission

• Corticorésistance: ø Pu↘ après 16 sem (5-27%) → Dg ?

Waldman M, CJASN 2007 Meyrier A, Uptodate 2011

Rechutes

Cattran DC, KI 2007

• Full dose idem ttt initial si 1re rechute• Rares rechutes: entretien faible dose

si possible (15 mg QOD)

Meyrier A, Uptodate 2011

Rechutes

Cattran DC, KI 2007

PEC ?

Cyclophosphamide

• TTT initial: réponse idem corticoïdes (75% RC)• Intervalle sans rechute > corticoïdes• 80% Réponse chez rechuteurs multiples aux GC• Pas d’intérêt suppl à associer GC au CYC• Une seule étude avec CYC IV

Uldall PR, Lancet 1972 Nolasco F, KI 1986

Cyclophosphamide: En Pratique

• Indiqué chez rechuteurs multiples et corticoR• CYC 2 mg/kg/j PO / 8-12 semaines• Chez rechuteurs: induire RC avec GC, puis CYC, ou

CYC seul d’emblée ?• Eviter CYC > 12 semaines et nouvelles cures

Ciclosporine vs Cyclophosphamide

Ponticelli C, NDT 1993

Rem

issi

on

p=NS

Ciclosporine: Qui traiter ?

• Cortico résistant / dépendant

• Après échec 12 semaines CYC ?

• Rémission 70-90% avec 3-5 mg/kg/j

Matsumoto H, Clin Nephrol 2001 Cattran DC, KI 2007

Ciclosporine: Durée ?

• Risque de rechute et dépendance à la CsA si arrêt brutal après rémission complète, ou si durée ttt < 1 an

• TTT prolongé > 2 ans puis décroissance progressive: rémission persistante sans GC 11 patients /14 et avec GC faible dose 3/14

• Si pas de rémission à M6: pas d’intérêt à poursuivre

Meyrier A, KI 1994 Cattran DC, KI 2007

Ciclosporine en association ?

• 1 mg/kg/j prednisolone seule vs 0,8 mg/kg/j + CsA ~2 mg/kg/j (Cible T2 600-800 ng/ml)

• Rémission accélérée• Epargne GC…

Eguchi A, NDT 2010

N=52

Tacrolimus

Li X, NDT 2008

MMF ?

Choi MJ, KI 2002

• Pas d’étude contrôlée…• Intérêt chez Cortico- et/ou CsA-dépendants ?

En Résumé

Hogan J, JASN 2013

Rituximab ?

Takei, NDT 2013

• Données préliminaires• Intérêt potentiel dans

LGM cortico-dépendantes• Rechutes qd CD19 ↗• Effets secondaires +/-

Quelle est la Cible ?

Fornoni A, Science Transl Med 2011Faul C, Nature Med 2008

KDIGO GN Guidelines - 2012

RTX ?

Arbre Décisionnel

Cattran DC, KI 2007

2. HSF

HSF - Généralités

• 40% des Sd Néphrotiques chez l’adulte• Caractéristique cardinale : sclérose glomérulaire

progressive, initialement segmentaire et focale• Incidence augmente• Cible = podocyte• Hors réduction néphronique : 80% idiopathique

Genèse de la lésion de HSF

D’Agati VD, NEJM 2011

1

2

Genèse de la lésion de HSF

2

3

4

Pourquoi Segmentaire ?

• Podocyte malade → Perte interactions intercellulaires pour le podocyte voisin

• Propagation de proche en proche…

Matsusaka et al., JASN 2011

Variants Histologiques de HSF

D’Agati VD, NEJM 2011

Not Otherwise Specified

Perihilar

Cellular

Tip Lesion

Collapsing Glomerulopathy

HSF : « Forme Classique »

D’Agati VD, NEJM 2011

• Forme la plus fréquente• Causes multiples

HSF : « Forme Périhilaire »

D’Agati VD, NEJM 2011

• HSF secondaires ++• Réponse structurelle adaptative• Plus rarement néphrotique

HSF : « Forme Cellulaire »

D’Agati VD, NEJM 2011

• Rare• Souvent idiopathique• Sd néphrotique fréquent

HSF : « Lésion du Pôle Urinaire »

D’Agati VD, NEJM 2011

• Sujets Blancs > Noirs• Sd Néphrotique brutal• Bonne réponse aux CTC• Evolution vers IRCT rare

HSF

3 Types EtiologiquesIdiopathique Génétique Secondaire

Barisoni L, CJASN 2007

Virus

HSF I : Facteur de Perméabilité…

• suPAR +++ (cherie +++)• Des idées ?

HSF Secondaires

Meyrier A, Nat Clin Pract Neph 2005

HSF Idiopathique ou Secondaire ?

Meyrier A, Nature Clin Pract Neph 2005

• Sd Néphrotique +++• Brutal ++• Hypoalbuminémie ++• Hématurie 50%• HTA 60%• IR initiale 25-50%

• Pronostic = f(IS)

• Sd Néphrotique +/-• Progressif• Albuminémie N

• Pas de réponse IS• Pronostic meilleur

HSF Génétique

• Age de découverte ?• ATCD familiaux ? → Mode de transmission• HSF isolée (= non syndromique) ?• Orientation clinique (syndromique) ?

Quand rechercher une cause génétique ?

Hummel A, Actualités Nephro Necker 2011

Quand rechercher une cause génétique ?

Hummel A, Actualités Nephro Necker 2011

Mutations de la Podocine

Hildebrandt, KI 2009

HSF génétiques non syndromiques

Rood IM, NDT 2012

HSF génétiques syndromiques

Rood IM, NDT 2012

Causes de HSF génétique : Prévalence

Rood IM, NDT 2012

Causes de HSF génétique

Jefferson JA, AJKD 2011

Traitement des HSF

ANNE - LAURE

HSF: Algorithme décisionnel

Bose B et al, CJASN 2013

Traitement IS LGM & HSF I

Jefferson JA, AJKD 2011

3. Diffuse Mesangial Sclerosis

Barisoni L, CJASN 2007

Sclérose Mésangiale Diffuse (DMS)

4. Collapsing Glomerulopathy

HSF : « Collapsus du Flocculus »

D’Agati VD, NEJM 2011

• Sujets Noirs > Blancs• Sd Néphrotique sévère• Mauvaise réponse aux CTC• Evolution vers IRCT ++

Collapsing Glomerulopathy

3 Types Etiologiques

Idiopathique Génétique Secondaire

Barisoni L, CJASN 2007

Collapsing Glomerulopathy

Albaqumi M, JASN 2008

Podocytopathies

Podocytopathies

Cours DES Rouen - 21 Octobre 2013

Dominique Guerrot & Anne-Laure Poitou