pharmacodynamie

Institut de Pharmacologie et de Toxicologie1

Cours de Pharmacologie Générale

Pharmacodynamie


pharmacologie générale:

pharmacocinétique pharmacodynamie

[ ]

Absorption

Elimination

Métabolisme

Distributioneffets


Pharmacodynamie

• Interaction substance – récepteur– nature du récepteur– cinétique de liaison

• Relation dose – réponse– courbe log-dose / réponse– relation log-dose / fréquence de la réponse

• Agonistes, antagonistes ou inhibiteurs

• Toxicité médicamenteuses


Que sont les récepteurs aux médicaments ou aux toxiques ?

n’importe quel composant fonctionnellement important de la cellules ou de l’organisme

• protéines• acides nucléiques : mutagènes (cf. toxicologie) • lipides (surtout membranaires) (cf. toxicologie)• + effets toxiques non spécifiques : • acides ou bases forts, substances très réactives (CCl4)

certains médicaments = « toxiques spécifiques » : chimiothérapie• anti-bactériens• anti-fongiques• anti-parasitaires• anti-viraux• anti-tumoraux


Récepteurs protéiques

Dans la grandes majorité des cas les récepteurs aux médicaments sont des protéines

• récepteurs à des hormones ou neuro-transmetteurs

• systèmes de transport membranaires : canaux, pompes, transporteurs

(ex : cocaïne, furosémide)

• enzymes : (ex : aspirine)• cytosquelette : (ex : colchicine)

• fusion de vésicules : (ex : toxine botulinique)

Toutes ces protéines existent souvent sous plusieurs Isoformes:

• substance plus ou moins sélective pour diverses isoformes

• manque de sélectivité souvent sources d’effets indésirables


4 grandes familles de récepteurs aux hormones ou neurotransmetteurs

E

ADN

ARNL

protéines

3

14

protéine-kinaseguanylate-cyclase

2

α βγ

protéine G

adénylate-cyclase: cAMP

phospholipase,Ip3, DAG, Ca2+

canaux ioniquesL

L

LRécepteurs membranaires

1. canaux ioniques

2. couplés aux protéines G :

3. récepteurs - enzymes– protéine-kinases

– guanylate cyclase

4. intracellulaires

= facteurs de transcription


Sites de liaison

Site récepteur =/= Site « accepteur »• Accepteur : le site fixe seulement le ligand mais sans entraîner

d’effet : par exemple – site de transport– site de fixation sur les protéines plasmatiques

• Récepteur : la formation du complexe ligand récepteur entraîne un effetprincipe : L + R <=====> LR ==> effet


forces impliquées dans la liaison ligand-récepteur

Tous les types de forces intermoléculaires peuvent être impliquées dans la liaison entre une substance médicamenteuse et son récepteur, par exemple :

• Forces de van der Waals

• Forces ionques

• Liaisons hydrogènes R – C=O....H – NH – X

• Liaisons covalentes R – S=O . . . H – S – X R – S=S – X(en général irréversibles)

+-

-


Cinétique d’association et de dissociation

kon kon : constante cinétique d’association [s-1M-1]S + R SR

koff koff : constante cinétique de dissociation [s-1]

liaison réversibleliaison irréversible : koff = 0, le complexe ne se dissocie pas


mesure de la liaison


mesure des Kon et Koff

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10

1 µM 2 µM 5 µM

Bound[CPM]

t [min]

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10

Bound[CPM]

t [min]

Vitesse de formation du complexe : Kon*[L]

Vitesse de dissociation du complexe : Koff

exemple avecNmax = 100kon = 2.105 M-1.min-1

exemple aveckoff = 0.2 min-1


liaison à l’équilibre


Liaison à l’équilibre

La formation du complexe a lieu à la même vitesse que la dissociation du complexe

• Vitesse de formation du complexe R * kon * [L]• Vitesse de dissociation du complexe RL * koff

R * kon * [L] = RL * koff avec Rtot = R + RLet Kd = koff / kon(Kd = constante de dissociation)Rtot

RL = (1+Kd/[L])

Lorsque [L] = Kd : RL = Rtot / 2

Le Kd (constante de dissociation) =la concentration du ligand à laquelle la moitié des récepteurs sont occupé


Courbes de liaison à l’équilibre

0

10

20

30

40

0 20 40 60 80 100

ligan

d fix

é

concentration de L [µM]

0

10

20

30

40

0.1 1 10 100 1000lig

and

fixé

concentration de L [µM] (log)

Echelle linéaire Echelle logarithmique

Exemple avec Rtot (Nmax) = 40 et Kd = 10 µM


liaision : graphique de Scatchard

00 10 20 30 40

lié [µM]

1

2

3

4

lié/ l

ibre pente = -1/Kd

N max

0

10

20

30

40

0.1 1 10 100 1000

ligan

d fix

é

concentration de L [µM] (log)


Relation entre la liaison et l’effet

Récepteur : la formation du complexe ligand récepteur entraîne un effetprincipe : L + R <=====> LR ==> effet

Effet sera proportionnel au nombre de récepteurs occupés

avec, par exemple, un effet maximal lorsque la tous les récepteurs sont occupés

On peut alors définir un Effet maximal (Emax)

Et une constante de demi-effet (K1/2 ) qui est égale à la concentration qui produit la moitié de l’effet maximal

En faisant la supposition que la concentration est proportionnelle à la dose administrée à un animal la relation dose / réponse doit être semblable à la relation concentration / réponse


Courbes concentration / effet

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100

Effe

t

concentration de L [mM]

0

20

40

60

80

100

0.1 1 10 100 1000E

ffet

concentration de L [mM] (log)

Echelle linéaire Echelle logarithmique

Effe

t

Effet max

K1/2

Effe

t

Exemple avec Effet max = 100 et K1/2 = 10 mM


Exemple de courbe « log(dose)-réponses »

courbe d’inhibition du canal à sodium par l’amiloride

protéine type sauvage etplusieurs mutants plus ou moins résistants


Définitions : efficacité et puissanceL’efficacité d’un médicament est définie par l’amplitude de l’effet maximalLa puissance d’un médicament est définie par le K1/2

0

20

40

60

80

100

0.1 1 10 100 1000

A

B

C

Effe

t

log (dose)

C plus puissant que A

B moins efficace que A


Relation dose / fréquence de la réponse Vu les multiples différences entre individus, d’origine génétique ou non les

réponses sont variables. Pour un effet bien défini on peut compter le nombre de « répondeurs »

0

20

40

60

80

100

0.1 1 10 100

% derépondeurs

dose (log)

DE50 : dose efficace 50 ...DT50 : dose toxique 50

DL50 : dose létale 50 = dose qui entraîne la mort

de 50% des animaux exposés


Antagonismes

antagonisme pharmacologique : cf plus loin

antagonisme chimique :

• interaction de type chimique entre deux substances (ev. avant même l’absorption, ou dans le compartiment central)

antagonisme physiologique :

• effet opposé à celui de l’agoniste, mais par action sur un récepteur différend


Agonistes et antagonistes

Définitions :

• L’agoniste a un effet propre par activation d’un récepteur

• L’antagoniste bloque l’effet d’un agoniste, il n’a pas d’effet en l’absence complète d’agoniste.


Agonistes et antagonistes

• Effet de l’occupation du site par un agoniste

R R*conformation

inactiveconformation100% active

• Etat du récepteur inoccupé

• Effet de l’occupation du site par un antagoniste

• Effet de l’occupation du site par un agoniste partiel(ou antagoniste partiel)

• Effet de l’occupation du site par un agoniste inverse


Type d’antagonistes pharmacologiquesantagoniste irréversible :

• par exemple par formation d’une liaison covalente avec une protéine active

• inactivation permanente de cette protéine (p. ex inhibition de l’acétylcholine-estérase par les organophosphorés)

• L’effet inhibiteur est définitif, mais en fait limité par le taux de renouvellement de la protéine-récepteur

antagoniste réversible

• type compétitif : liaison à un même site que l’agoniste (exclusion mutuelle) c’est-à-dire qu’il y a compétition entre l’agoniste et l’antagoniste pour occuper le site de liaison.

• type non-compétitif : liaison à un autre site, non exclusive, qui n’empêche pas la liaison de l’agoniste mais prévient l’activation du récepteur

• type mixte : situation intermédiaire ou plus complexe


Inhibition compétitive et non-compétitive

R RA

RI

A

Ieffets

R RA

RI

A

I

RAIA

Ieffets

0

20

40

60

80

100

0.1 1 10 100 1000

agoniste

A+In.Comp

A+in.NonComp

Effe

t

concentration

• Inhibition compétitive : diminution de l’affinité apparente• Inhibition non-compétitive : diminution de l’effet maximal


Inhibition compétitive et non-compétitive représentation en double réciproque

0

0.01

0.02

0.03

-0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4

co+2 mM Inhibior+ 5 mM inhibitor

1/E

1/C

0

0.1

0.2

-0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

co+ 2 mM inhibitor+ 5 mM inhibitor

1/E

1/C

1/Emax

-1/Kd

Inhibition compétitive Inibition non-compétitive


Interactions positives : synergie

• interaction additive : les 2 effets semblent s’ajouter l’un à l’autre

• interaction hyper-additive = synergie : effet plus grand que la somme des deux effets

• potentialisation : déplacement de la courbe dose/réponse vers lagauche

• (par exemple par modification pharmacocinétique de la fraction active du médicament)

Très nombreuses possibilités d’interaction entre 2 substances ! ! !


Interactions médicamenteuses

A B

C

A B

CD?A B

• Interactions pharmacocinétiques• Interactions pharmacodynamiques

Incidence des interactions médicamenteuses 5 à 70 %(même 77 % avec les thérapies antirétrovirales !)

une association devrait être étudiée au même titre qu’une nouvelle substance


Modulation de la réponse consécutive àl’occupation d’un récepteur

désensibilisation : diminution de la réponse lors d’occupation prolongée du récepteur par un agoniste. Ce phénomène peut être dû à divers processus homéostatiques qui adaptent la réponse au niveau de stimulation agoniste

– modification de conformation du récepteur

– phosphorylation du récepteur

– endocytose

– régulation de la synthèse ou de la dégradation

tachyphylaxie : forme particulière de tolérance qui se développe rapidement (par épuisement des stock de neurotransmetteurs).

hypersensibilisation : phénomène inverse suite à l’absence d’agoniste ou présence d’un antagonisteL’hypersensibilisation peut être prévenue par l’utilisation d’un agoniste partiel


Pharmacodépendancemodification du comportement, induite par l’exposition à une substance, qui se

caractérise par un pulsion à répéter cette exposition (= dépendance psychique ou physique)

• syndrome de sevrage : ensemble des symptômes qui survienne à l’arrêt de l’exposition

• tolérance : diminution de l’effet d’une dose donnée / nécessité d’augmenter la dose pour obtenir le même effet.

La tolérance peut être due à • une désensibilisation de certains récepteurs• des phénomènes pharmacocinétiques comme l’induction d’enzymes qui

dégradent la substance, ce qui conduit à une accélération de sonmétabolisme


Toxicité médicamenteuseEffet primaire - effets secondaires ( ?)

p. ex.

morphine : antalgique mais inhibition de la motricité intestinale

antidiarrhéique mais effet narcotique

Effet recherché - Effets indésirables ou toxiques

Effets dépendant de la dose : qui sont observés dans le domaine de dose thérapeutique et au dessus

Effets dits « non-dose-dépendants » :qui sont observés chez une petite partie de la population exposée même à des doses en général bien inférieures aux doses thérapeutiques


Toxicité médicamenteuse:effets « dose-dépendant »

1. conséquence de l’effet primaire (surdosage)

• pour raison

– de circonstances pathologiques ou physiologiques

– de particularités pharmaco-cinétiques (surdosage relatif)

– surdosage absolu

2. conséquence d’un manque de sélectivité (effets secondaires au sens strict)

3. conséquence de l’accumulation d’un métabolite toxique


Toxicité médicamenteuse:effets « non dose-dépendant »

1. idiosyncrasie : réaction inattendue parce que rare et très souvent mal comprise (souvent pas de modèles animaux) due à une particularité (génétique ?) pharmacodynamique : particularité du récepteur

ex . hyperthermie maligne, (agents curarisants, anesthésiques)

– ou pharmacocinétique : particularité (génétique, induite ?) du métabolisme qui favorise la génération, ou ralentit l'élimination, d’un métabolite toxique

ex : hépatotoxicité de l’halothane– (ou combinaison de plusieurs facteurs)

2. allergie : implique le rôle du système immunitaire


Toxicité médicamenteuse:les allergies médicamenteuses

types médiateurs mécanismes d’action Exemples

I immédiate IgElibération d’histamine parles mastocytes

urticairechoc anaphylatique

II cytotoxique IgG/IgM cytolyse (via le complément)

hémolyse, toxicité hépatique

III retardée humorale IgG/IgM complexe immuns

maladie sérique,glomérulo-néphrite

IV retardée cellulaire

lympho-cytes T

cytolyse cellulairelymphokines dermatites


Autres types de toxicité : mutagenèse

• Souvent sans conséquences à cause des mécanismes de réparation de l’ADN

• Éventuellement entraîne mort de la cellule qui a subi la mutation (aussi sans conséquences pour l’organisme)

MAIS

• Possibilité de carcinogenèse : si la mutation somatique constitue une des étape de la transformation maligne (inactivation d’un gène protecteur de tumeur ou activation de l’expression d’un oncogène).

• Possibilité de maladie génétique si la mutation a lieu dans la lignée germinale et qu’elle est transmise à un descendant.


Autres types de toxicité : tératogenèse

Résulte de l’exposition à une substance qui vient perturber la mise en place des ébauches d’organe, surtout pendant la période de l’organogenèse : 3ème - 8ème semaines

• avant 3ème semaine: soit létal ou récupération ( ?)

• après 8ème semaine: toxicité foetale, trouble du développement (≈ toxicité chez l’enfant)

Exemples de médicaments tératogènes connus: • thalidomide• isotrétinoïne (acide 13-cis rétinoïque) • diethylstilbestrol• méthotrexate

Mais aussi éthanol, warfarin, hydantoïne chlorpromazine, sulfamidés ?


Tératogenèse : catégories de risque

• A Absence de risque démontrée par des études contrôlées

• B Absence de risque tératogène démontrée dans des études animales ou

risque connu chez certains animaux mais non confirmé par des études contrôlées chez la femme.

• C Effets tératogènes observés chez certains animaux, pas de donnéeschez la femme

• D Risque tératogène connu, mais éventuellement « acceptable » enconsidérant certaines indications impératives

• X Effets tératogènes démontrés : contre-indication absolue chez lafemme qui est ou qui peut devenir enceinte.


Autres types de toxicité

toxicité de mécanisme mal compris ou inconnu

• p. ex. phénacétine et aures AINS : insuffisance rénale


fenêtre thérapeutique utile

-50

0

50

10-12 10-10 10-8 10-6 10-4

béné

fice

"net

"

dose ou concentration

e. thérapeutique

e. i. allergique

e. i. surdosage


Liaison à l’équilibreLa formation du complexe a lieu à la même vitesse que la dissociation

du complexe• Vitesse de formation du complexe R * kon * [L]• Vitesse de dissociation du complexe RL * koff

R * kon * [L] = RL * koff avec Rtot = R + RL(Rtot-RL) * kon * [L] = RL * koff

Rtot* kon * [L] = RL * koff + RL * kon * [L] Rtot* kon * [L] = RL * (koff + kon * [L]) RL = Rtot* kon * [L] / (koff + kon * [L])RL = Rtot* / ((koff + kon * [L] /( kon * [L])) avec Kd = koff / kon

RL = Rtot* / (1+Kd/[L])

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