pharma sheet (5) - كلية الطب
TRANSCRIPT
pharma sheet (5)
Made by : saja aloran & raghad
corrected by: tymaa al-ZABEN & Wael
2016/10/6 DATE :
external information from ( 1_ 18:30 min )
# There are many types of receptors may be inside or outside the cell or on cell
surface or as ion channels.
how drug is working ?
there are many theories talk about the mechanism of drugs like lock and key theory
>> which develop to receptor theory and other theories.
بس drugال مع receptorبتشبه ارتباط ال lock &keyإلى انو ف حالة نظرة التوصلنا نهاة الوف
باخد اكثر من receptor)شكلو ثابت( لكن ف الطبعة ال rigidداما lock الفرق انو ال
(conformational) لادر على شكل عن مثل اش مطاط بتوسع وبتصغر عن ( عملadaptation )
naturalسواء كانت (drug) اوligandsمع ال شكلا بتتشابه receptorsوبالتال هنالن الكثر من ال
,hormone ex : androfen or any natural things in the body.
. requirementوهذه احد puzzleل ال ث( مكملة لبعض م(complementaryوال غالبا بتكون
:minimum requirements #
drug) او )ligandsمع ال مطابكreceptorsال ة ال لازم تكون موجودة ,اذا كان ه الاشاء الاساس
% ممتاز011
بتكون خلال drug designال بدي نماط معنة effect% حتى اعط 011لا احتاج لان كون احانالكن ,
. natural agonistsالدراسات لل
example /:
Adrenaline : it is neurotransmitter
الخ...او حرب لحمنا وأسدبالجسم لما نخاف او نتوتر او نركض و فرز
fight and flight وهو من ال. sympathetic
(6:45_9:19 min )
you should understand you now just take introduction (general ) to patho <<micro
<< pharma .... but next semester, we start systems
what is the mean of system :
our bodies divided into system (nervous ,digestive .. etc))
when we start study any system we study it sequentially
anatomy < physiology < pathology < microbiology < community (public health ) <
pharmacology .
*what is the meaning of pharmacology of certain system ?after you study and
understand and know the diseases , what the drug is get in this system
now you take just background.-
The Dr. want to give us all the concept in the first.
This is subject is background for what we want to take it later , so you have to
understand it well.
(5:20 min)
*so receptors it is not rigid and take many conformations, there are two type of
receptor
1-active : interact with agonist and give action
2-inactive : don't interact with agonist and take normal state
طالة وحتى هاالل كون آخذ شكل ء اي ش لا كون حوله receptor ....لما ال inactive)وف حالة ال
اعلى طاله وأت الكون عندمالازم اخد شكل اعلى طالة و activity ه ف ال حدث شء له اهم
agonist رتبط معه ).
Agonist :it is any substance that interact with receptor and give activity
*Some drugs don’t need to receptor in their activity, such as Maalox (anti acid) this
is chemical reaction- base add to acid- .
على حامض فبصر هفهو عبارة عن لاعدة ضفت chemical reaction عمل تأخذه عندما)دواء للحموضة
.( receptorتعادل وبدون الحاجة لوجود ال
Main of our drugs need to receptor . *
The receptor change his shape of when the agonist approaching it according to
drug design or pharmaco for modeling
protein (macromolecule )هو receptorموالع معنة وبما انو ال receptorعن بكون ف ال (
A.A )مثل ال على functional group like (OH, NH ,..etc )كون كبر وعله عن رح
.. serine , glycineممكن كون عله receptor: المثلا
بكون ف عنا receptorالخاص او الموجود ضمن ال according to the structure of A.Aعن
functional group . محددة
*There are intermolecular forces like (hydrogen bond ,covenant bond ..) between
the ligand & receptor .
*ligand is anything are natural or synthetic which bind to receptor , natural ligand
such as adrenalin , the drug is ligand in this state .
the ligand is anything bind to receptor -
** most of drugs are similar to natural
هو Achودخل على الجسم مثلا natural agonistصنعوا هم ما استطاعوا بس من حكمة ربنا ان*
neurotransmitter work in Para sympathetic
عطوه حبوب فلازم لأنو الجسم بشتغل فما مدروا لدروا دخلوه للجسم بس ما له حاولوا صنعوا شبه
أخرى . بأشكالدخل
ستخدم glutamineصعب دخل للجسم مثلا ال هحتى لو صنعنا مثل لأنهاعجاز بتركبه antagonistفال*
لكن من الصعب انو دخل الجسم ولو دخل مش عن تركبه سهل وممكن تصنعه Parkinsonف علاج ال
ممكن كون عندها فوبا من الحمن او لأنهحبوب الدواءطرك الفم مع العلم انو اغلب الناس بتفضل اخد
م التحامل .من استخدا تخجل
ه طرمة اخد جعلنحاول ان ن لهنحاول نصنع شبه agonistبال نبدأف تصنع الأدوة الفكرة داما انو *
ه.واغلب الناس بتفضل للأطفالسهل لأنه oral)حبوب )
ال ونحدد isolation or identificationنعمل و receptorالخاص بال structureفكر بال نش ثان*
functional group عندي مثلا : اذا OH group رح تعملhydrogen bond مع مركب فN مثلا.
عن طرك الرابطة الهدروجنة . receptorبحث رتبط مع ال Nعلى حتوي drugالتال بصنع فب
negative chargeع حتوي drugفالمفروض اصنع positive chargeع حتوي Achمثال اخر : **
لحتى رتبطوا .
والهدف انو نحافظ على ال intermolecular forcesكون ف drugفالفكرة الاساسة انو لما نصنع
shape( similar to receptor ) . والرابطة تجذبهم
In the receptor there are site to bind ( active site )*
حتى 3D shape من حث ال ligandبكون مشابه لل active siteال**همن امرن بالارتباط اول شء
كونوا متطابمن بالشكل . بعد ما الت تربطهمالروابط ثان شء و puzzleال مثلكون الارتباط سهل
Agonists & Antagonists#هذه ه فكره
#Agonists & Antagonists are similar in the shape cause they work on the same
receptor .
كل ما ما طلع وو receptorبتكون الروابط الوى مشان ضل ماسن بال antagonistsف حالة ال *
شتغل لازم فن ورتبط مع ال حتى receptorال لأنه هولف عملوت receptor ال غلكزادت لوة الرابطة
ligand ( عن كونreversible اما ف حالة ال )antagonists ( فبصرirreversible )ال فمتل
receptor وما بمدر استخدم ال receptor ف حال لام الجسم بتصنع ال إلا receptor كنوع من ال
adaptation .
#Agonists & Antagonists are similar in the shape(3d) but have different function .
when we want to produce a drug we should determine the 3D shape for agonists
and antagonists then determine the bond in each one ,, That's why pharmaceutical
industry need for a long time( 10_15 years) in trial & error.
ونحدد اذا functional groupتم تصنع الدوا ما دخل الجسم مشان هن لازم نشوف ال ن بعد ما# ممك
oral or not نمشعن الدواءسمة ونختبراو اذا بناسب الاطفال step by step .
ممكن من خلالها نطف ونضوي نفس الضوءكبسة مثل Agonists and Antagonists مثال الدكتورة : ال
antagonist))الضوء وإطفاء (agonist) الضوء تشغلعكس بعض وهون actionعن ال الضوء
Receptor بشغل Agonist>>*
Receptor ولف >> Antagonist*
نصنع نحاول ان receptorوف حال عرفنا receptor المرض وال نحددعن فكرة تشغل المرض انو *
ligand نأخذهموجود بالطبعة وإذامشابه الو (natural او )عله ) نصنع (semi synthesis لذلن
وبالتال عمل تنوع modificationمصادر الادوة متنوعة فمن الممكن انو بعد انتاج الدواء نعمل عله
تعدل . فحتاج toxicity المطلوب وبنفس الولت activityال وأعطى دواءفمثلا انتجنا
*SO we try to produce drug give maximum activity with minimum dose and
without toxicity (that is mean try to achieve ideal drug ) .
كثربشبه drugوداخلة ع الطارة وعارف ممعدو بالزبط ون , فال بدلهواحد لابس مثلالدواء مش مثال :
رتبطمن مكان بالجسم لكن لما بأكثرممكن كون receptorالموجودة بالجسم ونفس ال receptorمن ال
receptorمع نفس ال drug مختلف عن لما رتبط نفس ال activity عطبمولع معن drugال همع
معن تأثر عط drugكان ال فكل ما side effectال تأت , من هون ثانبمولع
more specifically)ؤثر ( و ( على مكان او عضو معنselective بكون الرب لل )ideal drug
. selective & specificبتكون approvedوطبعا مش كل الادوة ال
# agonist may be natural or synthetic and in two cases give activity.
#receptor have 2 sites (active sites & allosteric site(inactive) ) ,the ligand (drug)
bind to the active site .
slide 27 (14:23 min ) :
ANTAGONISTS
Chemical antagonist : 1.
This combines with agonist and inactivates it away from tissues or
receptors
Examples:
a. Alkaline antacids neutralize HCl in stomach of peptic ulcer patients;
b. protamine (basic) neutralizes the anti-coagulant heparin (acidic) in
plasma
c. Chelating agents bind with higher affinity to heavy metals (e.g. lead,
mercury, arsenic ) in plasma and tissues, preventing their tissue toxicity
مثل baseع حتويذي ال drugخد ال ا anti acidال مثل chemicalال #
(sodium hydroxide , magnesium hydroxide, lithium hydroxide, aluminum
hydroxide)
,Maalox , gavisconدواء ال ant iacidومن ال
عط ملح وماء عمل تعادل فبالتال )حمض +لاعدة ( HCLبسبب ال high acidityفكرة العلاج بكون عنا
.فتختف الحموضة )الحرلة (
. receptorوجد عن لا chemical reaction*العلاج كان على شكل
slide 28 (19:18 min ) :
2. Physiological antagonist :
* This is actually an agonist on the same tissue but produces opposite effect to
that of the specific agonist; it acts by mechanisms or receptors that are different
from those of the specific agonist .
* Physiological antagonists quickly reverse the action of the specific agonist on
the same tissue.
شتغلوا ع نفس ما ( agonist & antagonist) الاثننانو Physiological antagonist# فكرة
. Bل activity عن ال تختلف Aل activityوال receptorال
Examples:
Adrenaline, given IM, is a quick acting physiologic antagonist to histamine (that is
released from mast cells or basophiles) in anaphylactic shock; it is a life-saving drug
in this condition
موسة :لرصه الناالو اثار نفس اثار histamineمثلا ال
( swellingمنفوخة ) -3( rednessبصر احمرار )-2( Itching) تهرش -0
#histamine عملالرالة هف حالات anaphylactic shock (hypotension ) ذوهاولد ؤدي للوفاه
, ولما كون ف حساسة sulfonamideمن تحسس ذي( مثل ال hypersensitivityبال ) حدث ذيال
او mast cellالخاص فه انو بروح من ال mechanismومن ال histamine الجسم بفرز ال
basophile كردود فعل لل وستجبantagonist كون الال دخل ع الجسم ف histamine كنظام دفاع
alarm. عن الجسم او
high ف مرحلة ال خرج ذيالadrenaline بمكان وزمان مختلف عن ال خرج histamine #ال
potential inflation shock فلما نموت باخر مرحلة من حاتنا بصر فsevere high potential
high shock or inflation shock ممكن كون طرك للوفاة مع ال high potentialعن ال نودعبعدن
و نزد شغل الملب او فالحل ان وتموتتولف الخلاا عن العمل تالاكسجن و وختفالملب شتغل بطلوهون
output عن التكف مع ال adrenaline لكن ال ال adrenaline بشتغل عreceptor مختلف تمام عن
بس مفعول الاول عاكس receptorبس فسولوجا بشتغلوا عكس بعض )مش ع نفس الhistamine ال
. فسولوجا ( الثانمفعول
slide 29 (21:50 min) :
3. Pharmacological antagonist :
Pharmacological receptor antagonists have affinity for the receptors but have no
efficacy intrinsic activity or
affinity)معناها الالفة والمول )المبول <<
. certain affinity toward the receptorالها antagonist & agonistفكل #
bondsود ال)وج affinity و هاي ال affinityوجود receptor مع ال drug*أول شرط لارتباط ال
. receptor ( عن لبول الدخول ع ال shapeوتطابك ال
كل لكن receptorمشان مدروا رتبطوا بال affinityعندهم antagonist & agonist ف حالتن ال#
. receptorالخاص فه سواء بشغل او بلغ عمل ال structureحسب ال action عطواحد
There are three main types :
: ompetitive reversible antagonistC A.
This antagonist , because of similarity in its chemical structure to agonist,
competes with agonist for binding to its specific receptors in tissue, and thus
decreases or prevents binding of agonist and its effect on tissue.
our drugs compete with theكان إذاف active siteشكل خاص بال هعند receptor*كل
ligand in the same active site we call it Competitive على المولع نفسه ولنحدد اتنافسوعن
رتبط ذيتركز هو ال والأعلى( concentration of the drug at the siteبال ) نهتممن ال بسبك
EX:
البنات مش لانهم أسرع لانو ا بوا الباص من ال حدخل اكترر ! عملولاد بدهم رك 3بنت و 21كان ف
عددهم اكتر وغالبا العدد ال بحكم .
certain concentration of the drug اول ش بهمنا انو كون عندي DRUG DESIGN#لما نعمل
at the site of action لحتى دخل الdrug ع الreceptor بدن تلغ ال , مثلا ونافسagonist لانو
وبشكل عام الجسم فه concentrationعن طرك ال homeostasisصار تسمم او اي ش غر بال
mechanism بترفع الضغط وmechanism بتنزلو ونفس الش للحرارة مثلا بالحر وجهنا بكون
vasodilatation وبالبرد بكونvasoconstriction ف للحفاظ ع الحرارة عن mechanism ع تحافظ
ف حال صار خلل لازم الغه وارجع للوضع الطبع . homeostasisال
عنا حالة تسمم من مادة معنة فإذا تلغهاف حالات التسمم إلاغالبا مش مفدة antagonist#بالنسبة لل
العادة انو اعط المرض دواءن لغو بعض مش بالأدوةمشان نلغها بس antagonistالمرض نعط
بكون مهم جدا condition بصر لهملكن ف بعض الحالات side effect لكن ف بعض وعطونامنطك
المرض . لإنماذ
tendency to bind to the receptor or to enter )antagonist should have affinity
toward the active site )
intrinsic affinity* عط مثلا لما اشغل ان ماثانو واحد عط مفعول والagonist فعمل على
release of histamine اما الantagonist على فعمل blocked وبولف الreceptor
والاتنن شرط كون عندهم receptorال وصلوالازم الاثننعن العمل عن
affinity وبتفهم البال بعدن لما توخد ال(drug design ) .
مفعول ال وولف blockedبعمل اكثر hydrophobic groupكل ماكان عندهم antagonist#ال
receptor ومابعملaction اما الagonist ) بركب وبفن بسرعة )أكبر من انو تنشرحلن هاد الفصل
والتان الو intrinsic affinity وواحد منهم الو affinityلازم كون عندهم الاثننبس بالمفهوم العام
efficacy .
reversible* ) وف حالة عن )بفن وبربطagonist بتنافس معantagonist رح تنتصر
تركز ال موجود بتركز معن لازم زد عن agonistاذا كان تركز اعلى لانو ال antagonist ال
antagonist دخل الجسم وف لازمال الدواءلشتغل لهن بهتم بتركزpharmacokinetics نحدد
. active siteال لازم توصل بشكلها الصدلان ال الدواءكمة
* The antagonist molecules bind to the agonist receptors with reversible ionic
bonds, so that it can be displaced competitively from receptors by increasing the
concentration or dose of agonist , and thus response of tissue to agonist is restored.
لانو حكنا الانتصار للاعلى agonist اذا زدت ال receptorكف بمدر افن ال antagonist ال بمعنى دخل
تركز .
slide 30 (28:9) :
the DR
curve of agonist is shifted to the right, and the maximal response can be restored
by increasing dose of agonist. The more is the concentration of antagonist, the
greater is this shift of DR curve of agonist to the right.
control mean (agonist alone )#
بولف عند حد معن منسمه ال curveومن ال log( لانو احنا ناخد ال sigmoidal) curve#داما ال
(steady state بالا ) ول المنحنى كان عناcertain concentration of agonist عط action معن
وارجع action لعط نفس ال agonistاضاعف كمة ال نحتاج antagonistولما ابلش ادخل ال
الطبع . لوضعه receptorال
لوضعه الطبع كمه اكبر من receptorباتجاه المن نحتاج لأعاده antagonis*كلما زادت كمه
onistag
concentration of agonist ) ) X-axis #
Examples:
-atropine is a competitive reversible antagonist to Ach at muscarinic
receptors;
-Beta-blockers are competitive antagonists to adrenaline at beta –
adrenergic receptors.
# atropineهعند فحص النظر بعمل توسع الحدلة وعكس هستخدمن Ach واحد منهم بكون
sympathetic ان ثوالparasympathetic بشتغلو ع نفس ال الاثننreceptor ر ثالاك سبك ذيوال
. تركز
slide 31 (30:4)
B. Non-competitive antagonist :
Non ) عن بشتغلوا ع نفس الreceptor )بس مولعن مختلفن
There are two subtypes:
1. Irreversible antagonist :
Here, the antagonist molecules either bind to agonist receptors by strong
irreversible covalent bonds or dissociate very slowly from the receptors, so that
the effect of antagonist can not be overcome fully by increasing concentration of
agonist.
مع ال covalent bond (irreversible)برابطة لوة ) رتبط antagonistف تنافس بج ال ما #
receptor
covalent bond (rarely in drug design ) ف ال نلالهاtoxins , anticancer ,
organophosphatesربط بال تالمركبات بت ذه)بالمبدات الحشرة او فاكهة غر مغسولة ( وهreceptor
(covalently) بتفن بسرعة والشرط لحتى صر لفترة طولة , احانا الرابطة ضعفة بس ما تنفن وما
action in receptor انو كونreversible وف حالة Irreversible antagonist بتكون لتلت ال
receptor ومارح رجع لطبعتو حتى لو زدت ال agonist .
slide 32 (31:32 min ) :
but the The dose response curve of agonist is shifted slightly to the right ,**
maximal height or response of curve is depressed and can NOT be restored by
. This is due to decrease in number of receptors increasing the dose of agonist
remaining available to bind to agonist.
**The more is the concentration of antagonist, the more is depression of
maximal response
بتراكز antagonist بعبر عن ال curveبنفس المولع , agonist & antagonistال curve#ف ال
انو كل ما زدت ونلاحظل اول ث)المسافة العمودة ( مابرجع م activity ال agonist اعلى ومهما زاد ال
وبعد فترة بتسكر كل ال receptorمارح فن من ال لأنو activity بمل ال antagonistتركز ال
receptor وببطل ف مجال انو شتغل الagonist وكل مازاد تركز ال agonist مابرجع لل activity
. controlال كان علها ف حالة ال
slide 33 (32:58) :
: 2. Allosteric antagonism
Here, the antagonist binds to allosteric site on receptor that is different from
the site that binds agonist molecules, leading to change in receptor binding or
affinity to agonist with subsequent antagonism.
The dose response curve of antagonist is similar to that of irreversible non-
competitive antagonist.
Allosteric :
مثل ه, فكرت ligandال بشتغل علها ال active siteعن ال ختلف receptorهو مولع اخر بال *
بحث صر مناسب active siteلما اربط فه رح غر شكل ال active siteالمعجونة عن مولع غر ال
الخاص بال activityالاساسة وبالتال بمنع ال ligand ((agonistمحددة او ببطل ركب ع ال ligandلل
agonist عن عملت( antagonist وهاد الحك ) بدون ما اتنافس ع نفس المولع انا بس بخرب عله
. conformation (not rigid)بغر ال receptorال لأنوبصر
واحد بدو معد عله وانت مش راض بحط عله حبر او مسمار فما بتمدر ترجع تمعد عله . الكرس مثل-
Note : Allosteric enhancement : with some receptors, a drug can bind to another
allosteric site on agonist receptor leading to increase in binding of agonist to its
receptor and thus allosteric enhancement of agonist effect . e.g. Binding of
benzodiazepines to GABA-A receptors can enhance the depressant GABA effect on
brain neurons.
Allosteric enhancement: *
Gamma amino butyric acid (GABA) موجود بال -
وهو النوع المسؤول عن neurotransmitter هو احد انواع : GABA *
depression of CNS عن انو انام ونروق والناس ال عندهم ارق بنعطهم أدوة مسؤول و
بشتغل ع للأرق دواءهو valium benzodiazepinesبتساعد ع النوم متل
benzodiazepines receptor فبخله مها لرتبط فه وتزد الactivity فبساعد ع النوم , هلا
agonistللارتباط اكتر بال receptor لانو بتساعد ع تغر شكل ال allosteric antagonistمنسمها
.
slide 34 (35:29) :
in the figure :
A {Agonist}
I {Allosteric}
الل وكل concentrationر والeان activityبزد ال antagonistاحط ال لما potentiationف ال*
. potency of the drug ما لللت كمة الدواء لاعطاء نفس المفعول بكون زدت ال
بكمة الل activityوالحصول ع نفس ال الدواء( بمثل تغر بكمة x_axisال بالاسفل ) curve#ف ال
. conformation of receptorلانو بحسن ال antagonist وباضافة
slide 35 ( 36:19 min ) :
C. Uncompetitive antagonist:
} receptor Nonالاتنن على نفس ال {
action { Unمختلفة بس بعطوا نفس ال receptorبطلعوا عن المجال كلو عن {
Here antagonist bind to a receptor different from that of agonist, and is located
more distally in the effector mechanism so that the effect of agonist is blocked as
well as that of other agonists that produce similar effect by acting on a different
response curve is similar to that of -The dose .it lacks specificity i.e.tor recep
irreversible non-competitive antagonist.
A + RA Depolarization → Increases free calcium
B + RU
Y Contraction
Uncompetitive antagonist
A & B two different drugs * كل واحد بشتغل عreceptor بعطوا نفس ال الاثننبسaction
(Depolarization) مثلا بعضلة القلب مشان تشتغل العضلة اذا كانت بحالة وهن العضلة او ضعفها فممكن
وهو مهم مشان ساعد ع ربط ال Increases free calciumبصر Depolarization صر شلل بس بعد
actin & myosin الفكرة انو بجب ال ,ligand (drug) بس مابروح ع الreceptor بروح ع ال
action وهو بشبه الphysiological antagonist . بس هو بموقعن مختلفن
# lacks specificity it }معن receptor عن مابروح ع {
so drugs either bind to receptor and give action or bind to receptor and give
consequence
وتمنع ال receptorترتبط مع ال ligandبروح علها وبخل ال consequence ف حالة اعطى *
action ف المثال ال بالصورة ال ,y ligand اثر ع زادة الكلسوم لاثر ع ال Contraction زادة او
نقصان .
وم او ترفع الضغط او تزد البوتاس channelsبشكل عام موجودة لتقوم بش معن تفتح receptorsفال
.antagonistمعن وف حال صار خلل بالعمل فهو ligand ( agonist) وهك ورح تشغل بال
slide 36 (39:52 min) :
Receptor regulation
1. Receptor up-regulation :
This means increase in number of receptors and/or affinity of specific receptors (
receptor super sensitivity) .
رتبط بسرعة أو صار ال agonistمعن فصار ال stimulusبسبب receptorاما بزد عدد ال *
receptor عند اي كمة حتى لو لللة عطaction عن عالsuper sensitivity .
It may occur with :
here, there is lack of binding of A. Prolonged use of receptor antagonist :
receptor to agonist for long period of time
عط تاثر كبر لانو كان antagonistرابط لفترة طولة بصر اي ابتعاد لل antagonist# اذا ضل ال
.agonistمعطل لفترة طولة فبصر ستجب لاي receptorال
: here excess thyroxine hormone in blood stimulate hyperthyroidism e.g. : B. Disease
proliferation of beta-adrenergic receptors in heart which increases risk of cardiac
arrhythmia from adrenaline or use of beta-adrenoceptor agonists .
. which release from thyroid gland thyroid hormone# بصر زادة ف
لما تخاف مثل ) sympathetic actionوبتعط Adrenergicبتصر adrener# اي خلة برتبط فها ال
وبزد التنفس واحمرار الوجه والضغط برتفع( ف هاي الحالة اذا ضرباتهاو تلعب راضة القلب بتزد سرعة
cardiacفبزد ال heart rateوبزد ال beta-adrenergic مرتفع بزد عدد خلاا thyroxineضل ال
output فبزد حصل القلب ومنصر ف حالة طوارىء واذا ال thyroxine موجود اي كمة من
adrenaline بتنعطى للمرض رح تحسن لانو زاد عدد الreceptor وهاد منسمهup_regulation
.( sensitiveاو صار receptor دد)زاد ع
volume Stroke xheart rate cardiac output =
slide 37 (43:35 min):
(Receptor tolerance): regulation-Receptor downB.
This means a decrease in number and/or affinity of available specific receptors due to
their prolonged occupation by agonist .
:down او ببطل ستجب ع نفس الجرعة ( receptors ا بتعطل ال (
It occurs with continued use (for days or weeks) of receptor agonist , and is
evident as decrease in response to agonist .
In order to restore the intensity of response, the dose of agonist must be
increased
اسابع 4الزنك , بالكثر مثل)ادمان( addictionاسابع بعدها بصر 3ها اكتر من ذ# ف ادوة ممنوع ناخ
صار لازم اضاعفها certain effectعن الكمة ال كانت تعط down-regulationبعدها بصر لأنو
toxicityاوصل ل اكتر و side effectاكتر ونتج ءوهاد كلو بطلب اعط دوا effect لتعط نفس ال
اسرع
بعدو حبتن حتى لوصل 6mgبعد شهر بصر نام ع الدواءخد اذا استمر با 3mg#عن مرض كان بنام ع
) تشتت , نوم متقطع ,الرجفة ( side effectحالة ادمان مابنام الا فه وهاد الو
rapidly developing receptor toleranceit is a Tachyphylaxis :
It is not due to receptor down-regulation *
It is associated with repeated use of large doses *
* of direct receptor agonist, usually at short dose intervals , OR with continuous IV
infusion of agonist.
tolerance عن بطل ستجب ال( receptor )تعود ع الدوا
بس بطل ستجب متل )كبسة كهربا معلقة ( عن كان ف actionنها # كان ستجب لكمة معنة وعط ع
dose متفق علها انو عندها بصر استجابة بس كثرة الاستخدام غرت وزادت مقدار الجرعة وصار عنا
tolerance .
ف النهاة وغالبا بكون بالادوة النفسة addictionبصرلها tolerance# معظم الادوة ال بصرلها
. antagonistنتجه اخذ كمه كبره من
slide 38 (47:40 min ) :
It may be due to :
Desensitization of receptors : 1.
Change in the receptor: where the agonist-induced changes in receptor
conformation result in receptor phosphorylation, which diminishes the ability of the
receptor to interact with G proteins
ثابتةفبعمل تغرات مع الزمن وبتصر هاي التغرات receptor بضل رتبط مع ال agonist احانا ال #
انت غرت فه (بعدك حد قعد عله ما برتاح لانك ال مثلا )كسرت كرس لما ج
cellular stores of transmitter-Depletion of intra 2.
* e.g. depletion of noradrenaline stores in vesicles inside sympathetic nerve
ending resulting from repeated use of indirect sympathomimetic amphetamine
*In order to restore the response, the agonist drug must be stopped for
short time to allow for recovery of receptors or stores of transmitter.
استخدمتو لفترات طولة وبدون وصفة او استشارة بس برضو الو مزات , اهم اذامش منح Cortisone#ال
بتظهر اذا وقفناه فجاة مثل تجمع side effectلازم كون تدرج لنمنع ال Cortisoneش لما نوقف
. ( moon faceالسوائل متعارف عله بمجتمعنا )بنصح الوجه( )
Cortisoneالمسؤوله عن وجود ال adrenal glandبج من خارج الجسم فال Cortisone # مادام ف
ال من الخارج فجاة رح Cortisoneخارج وممكن تضمر فاذا وقفنا ال بالداخل بتبطل تشتغل لانو بج من ال
تشتغل تدرج برضو . adrenal gland لكن لما نوقفو تدرج رح ترجع ال shockصر
ال بالجسم ومانطبق ع ال receptorلفترة طولة رح وقف التصنع الداخل لل الدواء#عن استخدام
Cortisone بنطبق ع المخدرات . بشكل عام
slide 38 (51:20 min ) :
causes of variation in pharmacologic responsiveness
Individuals usually show variation in intensity of response to drugs due to :*
1. Variation in concentration of drug that reaches the tissue receptors : due to
pharmacokinetic factors
pharmacokineticsلانو مختلفن فسولوجا ومختلفن ف drugبتختلف استجابات الاشخاص لل#
(ADME) الواصلة لموقع العلاج الدواءوبالتال بتختلف كمةactive site .
2. Abnormality in receptor number or function : either genetically-determined or
acquired due to up-regulation or down-regulation .
3. Post-receptor defect inside cells :
This is an important cause of response variation
ي لاختلاف ف ال وهذا ؤد agonistاو ارتباط ال toxinنتجة لارتباط receptorاحانا نفقد ال #
receptor وبالتال اختلاف ف ال response .
4. Variation in Concentration of an Endogenous Receptor Ligand
contributes greatly to variability in responses to pharmacologic antagonists.
الطبع ممكن تختلف كمتو من حدا لحدا ( #ممكن ادخل دواء عاكس مفعول اش طبع بالجسم )هاد الاش
مثلا ف ناس بتتحسس من النكل او الاكسسوارات وما الى ذلك فبكون عندهم اختلاف جن .
sorry in advance for any mistake you would find
best wishes tymaa
We have talked in the last lecture about the Graded Dose-
Response Relationship at the level of the individuals
And it showed that increasing of drug dose leads to increasing in
the response as well .Also, it can tell us about the potency and the
efficacy of the drug.
Today we will talk about the drug Dose– Response Relationship at
the level of the population. And we can do this by doing some
experiments on animals at first, then in the late stages we can take
to humans. These responses are known as quantal responses,
because, for any individual, the effect either occurs or it does not.
QUANTAL DOSE–RESPONSE RELATIONSHIPS
The desired response is either:
A- Specified in amount or magnitude: e.g. increase in heart
rate of 20 beats/min by a drug that stimulates heart. If the
recorded response in any individual shows this amount or
more, then this is regarded as positive response; otherwise,
the response is negative
Here there is specific value that determine if dose active or
inactive.
B- All-or-none response: e.g. death; prevention of epileptic
seizures; prevention of cardiac arrhythmias.
انزجشثخ يثلا اجشاء ، رنك ػ طشق او لاانجشػخ رقزم يب كبذ اراف ب ثشكم ػبو حذد
ا انز قزهزى ، أدد ن انجشػخ انز صم انحز فقو ثضبدح انجشػخػه يجػخ ي انفئشا
ا ثؼيخ اكثش . كزا رشبد نهج أ، احذثذ سخ نذى
For most drugs, the doses required to produce a specified quantal
effect in individuals are log normally distributed; i.e., a frequency
distribution of such responses plotted against the log of the dose
produces a Gaussian normal .
( رثم انسظ انحسبثmثحث ) لاسزجبثخ انشض نهذاء ثم زا انح انزصغ انطجؼ
رك ي الاخش الاسقبوجغ ا انجشػخ انز سزجت ػذب انؼذد الاكجش ي انشض,
انجز يجزؼذح ػ ثشكم يزسب .
Of patient responding and dose "# means number of " #
متى صل الدواء الى الاستجابة المعنة"الت نرد ن بحث عطى المرضى الدواء ونراقب
تكون هذه الاستجابة ارتفاع الضغط او نزوله , ارتفاع السكر او ها المرض " فأما انصل ال
انخفاضه , او ارتفاع الثروكسن , نهاة تكون الاستجابة تبعا للشء المراد علاجه .
غالبا كلما زادت الجرعة زداد عدد الاشخاص المستجبن ومن ثم نحدد النسبة المستجبة لكل
جرعة .
When these responses are summated, the resulting cumulative
frequency distribution constitutes a quantal dose-effect curve of the
proportion or percentage of individuals who exhibit the effect plotted
as a function of log dose.
This type of graph shows the cumulative percent which represent
the total number of people who respond to a certain dose of drug
or below. From this curve we can determine an important
values:ED50, TD50, LD50
From this curve we
calculate the number
of people who
response in positive
way (cumulative
percent exhibiting
therapeutic effect)
And who response in
negative way
(cumulative percent
dead at each dose
effect.)
In general the first doses are therapeutic but when the doses
increase it become toxic.
ثحث حذد انسجخ انز يبرذ ػذ كم جشػخ غبنجب يب رقبو زا انزجبسة ػه انحابد . يثلا
فك انسجخ انزشاكخ ػذ فئشا 04يبد 04انجشػخ ػذ يبد فأسا 34ػذ جشػخ
ا اقم ف زا انثبل رك انسجخ 04 يجع ػذد انفئشا انز يبرذ ػه 04انجشػخ
.cumulative "01انزشاكخ "
ثفضم ا رك انجؼشاد قههخ راد ربثش ػبل ثحث الادخ انز ك يفؼنب ػبل يغ
. (amoxicillin الايثهخ ػهب )جشػخ كجشح رك راد اثبس جبجخ ي
Amoxicillin: drug that is similar to penicillin and is used as an antibiotic
but with high dosage, one of its side effects (diarrhea).
The quantal dose-effect curve is often characterized by:
1. median effective dose (ED50): the dose at which 50% of
individuals exhibit the specified quantal effect.
2. median toxic dose (TD50): the dose required to produce a
particular toxic effect in 50% of Animals.
3. Median lethal dose (LD50): the dose required to produce a
death in 50% of Animals.
Note: The main difference between the ED50 and EC50 is the unit of measurement
at which 50% of individuals exhibit the specified ED50: is the amount of drug "dose"
quantal effect.
ich 50% of individuals exhibit the specified EC50: is the concentration of drug at wh
quantal effect.
These values help in determine first dose and final dose,
If the dose less than first dose (no effect) and if the dose more
than final dose (toxic effect).
Prediction of drug safety in man
This may be obtained from knowledge of Therapeutic Index (TI) of drug.
the ratio of the dose that produces toxicity to the dose that produces a
clinically desired or effective response in a population of individuals
TI = TD50 / ED50
Where:
TD50 = the drug dose that produces a toxic effect in half the population
ED50 = the drug dose that produces a therapeutic effect in half the population.
بحث هناك نوعن من من الجرعات نوع بدا عنده العلاج ونوع تبدا عنده السمة وما بنهما
. (therapeutic window)سمى
ة , اما بعض دون حدوث اثار جانب 3مثلا الرفانن من المكن ان ناخذ حبة او حبتن او
باقل من حبة ف موعدها ستكون سامة وذلك عود الى ان الادوة اذا تم الخطأ ف جرعة الدواء
الدواء محدود . margin)حد )
(مؤشر العلاجأو ال )العلامة therapeutic indexوما سبق تم تحدده عن طرق
TI = TD50/ED50
If the TI was more than 10 then the drug considered safe .
If the TI was less than 10 then the considered drug risky.
And according to the TI value we can name the drugs in to:
Wide therapeutic index (high margin of security)
Narrow therapeutic index (more dangerous) like the "digoxin".
In therapeutic window all doses are save
when the therapeutic index is low, it is possible to have a
range of concentrations where the effective and toxic
responses overlap
s with a low therapeutic index are those drugs for
which bioavailability critically alters the therapeutic effects
give doses in excess (often about ten-fold excess) of that
which is minimally required to achieve a desired response. In
this case, bioavailability does not critically alter the
therapeutic effects.
Green curve represent therapeutic effect
Red curve represent toxicity effect
Between them therapeutic window.
An important word in pharmacology (bioavailability)
هو مقدار ما دخل من دواءالى الدم بشكل غر متغر .
If the therapeutic index of drug small we have to care about
bioavailability.
For example digoxin is drug for heart failure (therapeutic dose and
therapeutic toxicity very close to each other
هذا النوع من مقوات القلب منع اخذه من شركتن مختلفتن فقد ؤدي اختلاف بسط للجرعات
ف حدوث سمة لدى المرض .
عندما كون هناك اتساع بن الجرعة العالجة والجرعة السامة كون الاهتمام
اقل .) bioavailabilityبال)
Summation and Potentiation
Two common types of “agonistic” drug interactions are :
1. Summation: When two drugs with similar mechanisms are
given together, they typically produce additive effects.
2. Potentiation or synergism : if the effect of two drugs
exceeds the sum of their individual effects
Most of patients take more than one drug (polypharmacy).
*poteniation and summation are two different terms but in both of
them the activity increase.
Example of potentiation would be the increase in beneficial
effects noted in the treatment of AIDS by combination therapy
with AZT (a nucleoside analog that inhibits HIV reverse
transcriptase) and a protease inhibitor (protease activity is
important for viral replication).
ادخ 3ان 2اب ي فقظ داء احذ نهشضلا صف )انسشطب( انكبسش خف يؼبنج يثلا
. يؼب
Specifity vs selectivity
Specificity : If a drug has one effect, and only one effect on all
biological systems it possesses the property of specificity.
a drug that has a particular effect and not another.
Selectivity: refers to a drug's ability to preferentially produce a
particular effect and is related to the structural specificity of
drug binding to receptors.
a drug that acts on a particular target (receptor) and not
another
ا ك ن ظفخ رجؼب نهسزقجم انز سشرجظ ف يثبل رنك :
The Antihistamine if it binds to histamine h1 receptor then it will
be used to treat allergic reaction in the nose.
If it binds to histamine h2 receptor it prevents HCL gastric acid
secretion.
The more selective or more specific the drug is, the less side effect
it cause.
Adverse effect of drug "unwanted and/or harmful effect"
Predictable or dose-related or( type A) effects:
A. Side effects: These occur at therapeutic doses of a
drug. They are usually minor, and decrease or disappear on
reducing dose or sometimes with continued use of drug
B. Toxic effects: These are due to large toxic doses.
They are usually serious, and need stopping drug use, and
sometimes supportive treatment to save life
The types of toxic effect
1. Functional e.g. respiratory depression OR
2. Structural: causing tissue damage e.g.
Damage to liver or kidney or heart or nerves
Unpredictable or (Type B) reactions:
A- Allergy
ف يجػخ ي الادخ يشسح ثبنحسبسخ يثم انجسه يضبد ح قجم ا زى صف
نهشض فحص م زحسس ي او لا ػ طشق جشػخ صغشح رحذ انجهذ لا ػلاقخ نهحسبسخ
ثقذاس انجشػخ اب ثبنخصخ فسب .
There are 4 types of allergy:
Type 1 : Immediate type ; it is the commonest type ;
it is mediated by IgE antibodies that bind to membrane of
mast cells in tissues or basophils in blood.
After re-exposure and binding to their specific antigen,
they trigger release of histamine and other mediators from
granules of these cells.
This causes urticaria or , in severe cases , anaphylactic shock
which is a life threatening emergency.
عند التعرض لهذا الدواء تظهر الحساسة مباشرة .
Urticaria : *
رافقها حكة وبقع حمراء تظهر على الجلد ممكن معالدتها عن طرق ابر ه نوع من الحساسة
الحساسة او من خلال اقاف المسبب اي اقاف الدواء او الاطعمة المؤدة لها .
نزنك رؼزجش يؼشفخ الادخ انز زحسس يب انشض اى يب جت ركش ثبنسزس . لا ف
( anaphylactic shock)نب سنذ حسبسخ سؤد حبل اخز جشػخ ي ز الادخ
انز قذ رسجت خطشا ػه حبح الاسب
Type 2 : Cyto-toxic reaction :
mediated by either IgM antibodies in plasma or IgG antibodies
that causes tissue damage by fixing complement and
activating complement cascade
e.g. hemolysis ; liver or kidney damage .
Type 3 : Immune complex mediated reaction :
Circulating immune complexes form between antigen and IgG
antibodies which become deposited in capillaries of skin ,
joints , and kidney. Clinical features occur after many days of
exposure to drug e.g. serum sickness
serum sickness) )ب رظش الاثبسانزحسسخ ثؼذ اسجع ي الاسزؼبل رؤد ان يب س
ى ثبكه ثؼذ رؼشض نبدح غشجخ . اضطشاة يبػ صت انجس
Type 4 : Delayed cell-mediated reactions :
These are due to activation of sensitized T lymphocytes which
release their cytokines and attract macrophages to site that
also release tissue damaging cytokines.
B. Idiosyncrasy:
Abnormal drug reactions due usually to genetic factors
affecting tissue enzymes or receptors.
Examples:
a. Hemolysis by sulfonamides or the antimalarial drug primaquin in
patients with genetic deficiency of the enzyme glucose-6-
phosphate dehydrogenase (G-6-PD) in their RBC
b. Resistance to vitamin D or to the oral anti-coagulant.
. هذا النوع وراث
III. Special toxicity including
1. Genotoxicity leading to Mutagenicity :
Alkylating agents
بعض الادوة تعمل على تغر جن ؤدي الى طفرات جنة ثم تؤدي الى
carcinoma
, ومن الامور المستغربة انه بعض المضادات السرطانة اح اثارها الجانبة حدوث طفرات
تؤدي الى سرطانات
2. Teratogenicity :
Congenital disorder : drugs taken in pregnancy
Specific for fetus , when mother take a drug maybe enter to fetus
by placenta some drugs have negative effect so the drug must
have specific character to prevention the disfunction result .
خول جب بعض الادوة تدخل عن طرق المشمة للطفل وبالتال الادوة الت سمح لها بالد
ان تملك صفات معنة لحماة الطفال من التشوهات والاعاقات .
3. Carcinogenicity : may take about 2 years .
- may be related to mutagenicity but less than
is the case with teratogenicity
تسبب حدوث السرطانات وتظهر بعد سنتن من استعمال الدواء .
4. Reproductive toxicity recording pregnancy
rate, number of live or stillbirths, & postnatal growth
وممكن تسبب الاجهاض ova and spermsبعض الادوة تؤثر على التكاثر من حث انتاج
عند الام ومشاكل للجنن بعد الولادة.
Others
1. Delayed toxicity : occurs sometime after
stopping drug use e.g. idiosyncratic
aplastic anemia due to chloramphenicol
2. Chronic toxicity : occurs with prolonged use
of drug e.g. Cushing syndrome from
long-term use of steroids
3. Dependence : occurs with prolonged use
of CNS depressants e.g. alcohol ; opioids like morphine.
Opoid everything derived from opium such as heroin and
cocaine.
Receptor theory
Drug receptor complex reversible interaction with equilibrium
between dissociation and combination
Generally there are many factors influence in drug effect :
[d] concentration of drug
KD constant of dissociation
KD increase affinity decrease
To interact the drug with receptor we need affinity
Agonist need intrinsic affinity but antagonist need just affinity
EC50 dose which need to reach 50% of maximal response
EC50 describe the efficacy not the affinity .
G protein receptor the linkage don’t give me action the
consequence give me action .
نكم يب ه ثبنسلاذاد يهخص .. ششحذ انذكزسح ػ انخ انج ثشر انز رى ركشب سبثقب
....يب ششح ثبنكحبضشاد انسبثقخ