partial breast irradiation in 2014: what have we learned from the randomized trials? ivo olivotto...
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Partial Breast Irradiation in 2014: What have we learned from the Randomized Trials?Ivo Olivotto BSc, MD, FRCPC.Professor Radiation oncology – University of Calgary - Canada
Ivo Olivotto, MD
Dra. Luisa RafailoviciInstituto Nacional del CáncerVidt Centro MédicoCentro de Radioterapia Gral. San Martín
Irradiación Parcial del Volumen Mamario 2014 Que hemos aprendido de los estudios randomizados?Ivo Olivotto BSc, MD, FRCPC.Professor Radiation oncology – University of Calgary - Canada
LR3
Reduce la recurrencia local en un 66% Aumenta la sobrevida comparado con cirugía sola La radioterapia es generalmente bien tolerada
Irradiación del Volumen Mamario
Post Cirugía Conservadora ¿ Porque SI?
Pre-RT 5 a Post-RT
LR4
A fines de los 90 y principios del 2000 se desarrollaron técnicas de RT parcial acelerada del volumen mamario
“Mayor conveniencia y reducir efectos colaterales”
Objetivo Común de las Distintas Técnicas: Irradiar no más del 25% de la mama en menos tiempo
Irradiación Parcial Acelerada del Volumen Mamario
LR5
Irradiación Parcial
Acelerada Mamaria
Técnicas
Braquiterapia
• Intersticial
• Base Balón
Radioterapia Externa
• RT - 3D / IMRT
Intra-operatoria
• TARGIT / ELIOT
HDR Catéteres Semillas Radioactivas Base Balón RT Externa / 3D
Braquiterapia:
Intra Op Electrones
Intra Op kv Fotones
LR6
Irradiación Parcial Acelerada Mamaria
El concepto es irradiar en forma parcial la mama en un período
más corto (4-5 días) que el tratamiento convencional (6-7 sem)
Altas dosis diarias en el lecho de tumorectomía más un margen de 1-2 cm post cirugía conservadora
3.4 Gy x 2 fr. / día 5 días 34 Gy
Este enfoque surge como una alternativa al tratamiento standard
LR7
Radioterapia Externa
LR8
Irradiación Parcial Acelerada del Volumen Mamario
Radioterapia Externa Estudios Fase III
RAPID Ontario Clinical Oncology Group(ASTRO 2012) Dr. Ivo Olivotto
J Clin Oncol 2013 V 31 Nº 32 pp 4038-45
IRMA Universidad de Florencia(SABCS 2014) Dr. Lorenzo Livi
Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509-515European Journal of Cancer (2015) 51, 451– 463
NSABP B-39 / RTOG 0413 Resultados pendientes
LR9
2135 Pacientes R
RT Volumen1065
Pacientes
RT Parcial1070
Pacientes
RAPID RT-3D
Irradiación Parcial con Radioterapia Externa
42.5 Gy / 16o
50 Gy / 25
38.5 Gy / 5 Objetivos
Control Local Cosmesis Toxicidad Calidad de vida / Conveniencia
J Clin Oncol 2013 V 31 pp 4038-4045I Olivotto, University of Calgari, Canada
Seguimiento Medio 36 m
3.85 Gy x 2 fr. / día 5 d 38.5 Gy(Dosis día 7.7 Gy)
LR10
Técnica RT-3D / 3-5 campos No coplanares Cavidad quirúrgica más 2 cm CTV 1 cm / PTV 1 cm Restricciones dosimétricas Mama – Pulmón Estricto proceso de QA
IMRT estaba permitida
RAPID Trial Brazo RT-3D / Parcial
3.85 Gy x 2 fr. / día 5 d 38.5 Gy(Dosis dia 7.7 Gy)
LR11
Evalución RT Volumen RT Parcial Diferencia p
De Inicio 17 % 19 % 2 % = 0.35
Enfermeras 19 % 32 % 13 % < 0.0001
RT oncólogos 17 % 35 % 18 % < 0.0001
Efectos Cosméticos Adversos a 3 Años Regular / Pobre
J Clin Oncol 2013 V 31 pp 4038-4045I Olivotto, University of Calgari, Canada
Similares índices de efectos adversos según evaluación por pacientes
LR12
RT Volumen RT Parcial
Efectos Cosméticos Adversos a 3 Años Regular / Pobre
Peor cosmesis a 3 y 5 años con RT parcial
J Clin Oncol 2013 V 31 pp 4038-4045I Olivotto, University of Calgari, Canada
LR13
Grados de Toxicidad Tardía a 3 Años
RT Volumen RT Parcial
Telangiectasias
Induración / Fibrosis
Dolor mamario
Necrosis grasa
ToxicidadesTodas
Toxicidad Tardía G1 - G2 peor con RT ParcialToxicidad G3 poco frecuente
LR14
Irradiación Parcial con Radioterapia Externa
RAPID Trial RT / 3D Conclusiones
Bajo índice de RL a 3 años para análisis de efectividad
Con la dosis y técnica utilizada de RT externa en este trial
“Con APBI peor evolución cosmética G1-2 a 3 años”
Un 50% no tuvo cambios cosméticos a 3 años vs estado basal
Un subgrupo de bajo riesgo de falla cosmética no se pudo identificar post análisis de parámetros clínicos y dosimétricos
J Clin Oncol 2013 V 31 pp 4038-4045I Olivotto, University of Calgari, Canada
LR15
¿ Porque Peor Cosmesis con APBI con RT/Externa ?
Tendencia a tener peor cosmesis con volúmenes mamario mayores95 % de la dosis prescripta en V95 (OR = 1.51)
No se encontró un corte seguro de efectos no adversos
I Olivotto, University of Calgari, Canada SABCS 2014
LR16
¿ Porque Peor Cosmesis con APBI con RT/Externa ?Discusión
Dos mecanismos para comparar la prescripción de dosis
36 Gy podría haber sido una mejor dosis para un tratamiento corto“la cosmesis varía con un α/β = 2”
I Olivotto, University of Calgari, Canada
Tal vez la dosis / fracción puede haber sido muy alta “to hot”
Días
25
16
5
5
SABCS 2014
LR17
RAPID TrialI. Olivotto
2013
Trial de No Inferioridad 1.5 %
Médicos y pacientes son advertidos contra el uso de
RT parcial con técnica 3D fuera del contexto de un
protocolo de investigación clínica
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RAPID TrialI. Olivotto
2013
Trial de No Inferioridad 1.5 %
Médicos y pacientes son advertidos contra el uso de
RT parcial con técnica 3D fuera del contexto de un
protocolo de investigación clínica
Limitada evidencia respecto a la seguridad y eficacia de diferentes técnicas de APBI, trials en marcha contribuirán a nivel 1 de evidencia
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LR20
Irradiación Parcial Acelerada del Volumen Mamariocon IMRT vs Irradiación del Volumen Mamario
Resultados de Sobrevida a 5 Años deun Estudio Fase III Randomizado
Lorenzo LiviDepartamento de Radioterapia Oncológica
Universidad de Florencia, Italia
LR21
Irradiación Parcial Acelerada con IMRTvs Irradiación Volumen Mamario Total
Radioterapia con Intensidad Modulada (IMRT)
Mayor conformación de dosis comparado con técnica 3D
Mayor protección de los tejidos sanos
Lorenzo LiviUniversidad de Florencia, Italia Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509–515
LR22
Irradiación Parcial Acelerada con IMRTvs Irradiación Volumen Mamario Total
# 520 pacientes pT < 25 mm Márgenes > 5 mm Edad > 40 años Seg Medio 5 años
Ganglios (-) 82 % Receptores (+) 93 % Luminal A 73 % Lunimal B 20 %
Lorenzo LiviUniversidad de Florencia, Italia Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509–515
Materialy
Método
LR23
Irradiación Parcial Acelerada con IMRT
30 Gy 5 fr 6 Gy x fr 2 semanas
50 Gy / 10 Gy 30 fr 2 Gy x fr6 semanas
R
Volumen Mamario
Parcial IMRT
Lorenzo LiviUniversidad de Florencia, Italia Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509–515
Pacientes altamente seleccionadas con cáncer de mama temprano
Objetivo Primario Recurrencia local
LR24
Técnica IMRT / 4 campos Coplanares
MandatorioClips quirúrgicos
Cavidad quirúrgica más 2 cm CTV 1 cm / PTV 1 cm Restricciones dosimétricas
Mama - Pulmón - Corazón Estricto proceso de QA
Irradiación Parcial Acelerada del Volumen Mamario
30 Gy 5 fr 6 Gy x fr 2 semanas
Dosis limitada a 3 mm de la piel y 4 mm dentro del pulmón
LR25
Recurrencias Volumen Parcial P
Homolateral
• Local
• Nuevo Cáncer
1.4 %
1.4 %
0.0 %
1.5 %
0.0 %
1.5 %
0.86
0.11
0.063
Metástasis a distancia 1.8 % 1.5 % 0.87
Mortalidad global
• Cáncer de mama
• Otras causas
3.4 %
1.6 %
1.8 %
0.6 %
0.6 %
0.0 %
0.057
0.40
0.065
Jayant S VaidyaUniversity College of London
Resultados a 5 Años Según Randomización
Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509–515
LR26
Primer estudio Fase III de RT / Parcial con técnica de IMRT exclusivamente para la irradiación parcial
Con un seg medio de 5 a no diferencia en la R local y SG
Con APBI mejor perfil de toxicidad y cosmesis
Lorenzo LiviUniversidad de Florencia, Italia Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509–515
IMRT Volumen Parcial vs Volumen Total
Conclusiones Lorenzo Livi
LR27
Bajo número de pacientes
Bajo índice de eventos
Mayor seguimiento se necesita
Lorenzo LiviUniversidad de Florencia, Italia Int J Rad Oncol 2010 V 77 Nº 2 pp 509–515
IMRT Volumen Parcial vs Volumen Total
Limitaciones del Estudio
LR28
No hay publicaciones que comparen APBI con 3D vs IMRT
LR29
Volumen Total50 Gy / 2 Gy
Volumen Parcial34 Gy
“Irradiación del Volumen Mamario”
Boost Opcional • BRQ Intersticial / MammoSite
• RT Tridimensional Conformada
RTOG 0413 / NSABP B 39 Resultados Pendientes
* 70.8% RT-3D * 24% MammoSite/similar * 5.2% multicateter
# 4300
LR30
Braquiterapia de Alta Tasa de Dosis (HDR)
LR31
Índice de resultados cosméticos excelente / buenoBraquiterapia 81% Grupo Control 63%
RT / Volumen No 3D / IMRT
RT Parcial con Braquiterapia de Alta Tasa (HDR)
National Institute of Oncology, Budapest - # 258 Pac.
p=0.77
95%
94%
Sob Libre de R Local a 10 años
RIM: 6% vs 5%
Csaba PolgarNational Inst Oncol, Budapest Rad & Oncol 108 (2013) 197-202
Seg Med 10.2
Seg Med 10.2 a
LR32
TécnicasIntraoperatorias
ELIOT TARGIT
Irradiación Parcial Acelerada del Volumen Mamario
LR33
ELIOT Electrones Intra-Op Post CC
Acelerador exclusivo móvil
Solo emite electrones
Dosis única de 21 Gy
Diferentes energías de electrones
6 a 12 Mev
Equivalente a 60 Gy fr standard
Tiempo total 23-25 min
(Irradiación + Set up)
ELIOT
Umberto VeronesiEuropean Institute of Oncology
Lancet Oncol 2013; 14: 1269–77
LR34
El tejido mamario se moviliza de la fascia del pectoral y de la piel Protección de la pared torácica con discos de plomo Reconstrucción mamaria sobre los discos para exponer la mama a RT Post RT la mama se reconstruye
Umberto VeronesiEuropean Institute of Oncology
ELIOT Procedimiento Post-Cirugía Conservadora
LR35
# 1305 Pac - Seg Med 5.8 a
Análisis Multivariado
Factores de Riesgo HR
Tumor > 2 cm 2.24GL (+) 2.61Grado 3 2.18Triple (-) 2.40
Con uno o más factores de riesgo índice de recidivas mayor al 10%
* T <2.5 cm * Edad > 48 * GL (-)
RT - Intraop / e- Significativo Mayor Riesgo de RIM
p=0.0001HR : 9.3
Años
Intra-op
Recurrencia Mamaria a 5 años
4.4% vs 0.4%
RT Ext
Umberto VeronesiEuropean Institute of Oncology Lancet Oncol 2013; 14: 1269–77
LR36
Con RT intra-op con electrones significativo mayor
índice de RIM vs irradiación del volumen total
irradiación del volumen total
LR37
Targeted Intraoperative Radiotherapy TARGIT
TARGIT
Dispositivo móvil / Dosis única
Rayos blandos de 50 kv fotones
• 5-7 Gy a 1,0 cm en 1/fracción
Rápida atenuación de la energía
Quirófano sin protección adicional
Tiempo del tratamiento 20-45 min.
Set up 10 minutos
Jayant S VaidyaUniversity College of London Lancet 2014; 383: 603-13
Trial de No Inferioridad 2.5 %
LR38
Targeted Intraoperative Radiotherapy TARGIT
# 3451 mujeres
Seg Medio 2.5 años
33 centros / 11 países
Jayant S Vaidya, University College of London Lancet 2014; 383: 603-13
LR39
1) Pre Anatomía Patológica (Targit en el mismo acto operatorio)
2) Post Anatomía Patológica (Targit en un segundo procedimiento)
TARGIT
Jayant S VaidyaUniversity College of London Lancet 2014; 383: 603-13
LR40
En el protocolo los médicos tenían la libertad de agregar RT externa en aquellos casos que tenían factores AP de riesgo de recurrencia, esperaban que el riesgo sea de ≈ 15%
• Márgenes libres menores 1 mm
• Carcinoma lobulillar invasor
• Componente intraductal extendido
• G3 - ILV - GL (+) según centro
Targeted Intraoperative Radiotherapy TARGIT
Jayant S VaidyaUniversity College of London Lancet 2014; 383: 603-13
LR41
Resultados a 5 años RT Parcial RT Total p
Recidiva Local 3.3% 1.3% = 0.042
Jayant S VaidyaUniversity College of London Lancet 2014; 383: 603-13
Targeted Intraoperative Radiotherapy TARGIT
Seguimiento Medio 2.5 años
LR42
Recurrencia Local TARGIT Concurrente vs Diferido
Pre Anatomía Patológica
Post Anatomía Patológica
2.1 vs 1.1p=0.31
5.4 vs 1.7p=0.069
TARGIT
TARGIT
RT/Externa
CIRUGÍA / TARGIT CONCURRENTE
# 2298 Pacientes recibieron TARGIT inmediato junto con la cirugía
22% con factores de riesgo de recaída recibieron RT en volumen mamario en el post-operatorio
CIRUGÍA / TARGIT DIFERIDO
# 1153 Pacientes post-cirugía recibieron TARGIT en una segunda cirugía
4% recibió RT en volumen mamarioEl riesgo de recurrencia local a 5 años fue
similar al de pacientes sin RT
LR43
Resultados a 5 años RT Parcial RT Total p
Recidiva Local 3.3% 1.3% = 0.042
Jayant S VaidyaUniversity College of London Lancet 2014; 383: 603-13
Con RT intra-op con fotones de 50 kv mayor riesgo de RIM a menos que pacientes de “alto riesgo” recibieran
irradiación del volumen mamario post TARGIT
Targeted Intraoperative Radiotherapy TARGIT
LR44
Multiples Trials confirman que la Irradiacióndel Volumen Mamario reduce la RIM en 2/3 66%
69% menor riesgo de RL
HR 0.312p<0.00001
RT Mejor RT Peor
Lancet 2005; 366pp 2087-2106
Sin radioterapia tres veces mayor índice de recurrencia mamaria
Resultado confirmado en los once trials randomizados
Impacto de la RT en Volumen Mamario
post-C Conservadora
LR45
Mi interpretación de los Trials de RT Intra-OpDr. Ivo Olivotto
En ELIOT y TARGIT, cohorte post AP se incluyeron
“mayoría de mujeres de bajo riesgo”
El índice de RIM con RT intra-operatorio vs RT en volumen mamario fue significativamente mayor
≥ 3 veces
Los índices de RIM de los Trials intra-op son similares a los de selectas pacientes que no reciben RT
I Olivotto, University of Calgari, Canada SABCS 2014
LR46
Si el Objetivo es 1 Semana de RT… …
UK Fast Forward Trial
RT del volumen mamario total randomizado en 3 brazos
1) 40 Gy 15 fr 2.66 Gy/día 3 semanas
2) 27 Gy 5 fr 5.40 Gy/día 1 semana
3) 26 Gy 5 fr 5.20 Gy/día 1 semana
Randomizados # 4000 – Seguimiento en marcha
R
I Olivotto, University of Calgari, Canada SABCS 2014
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Conclusiones, Dr. Ivo Olivotto
LR48
Conclusiones Si va a Utilizar RT Parcial
RT Intra-Operatoria
Trata demasiado poco volumen y no agrega valor comparado con observación sin RT
RT Externa 3D
Dosis no conformada suficientemente con la dosis / fracción utilizada en RAPID Trial
Posibilidades
• 36 Gy / 1 semana RT Parcial• 40 Gy / 3 semanas Hipofrac.
I Olivotto, University of Calgari, Canada SABCS 2014
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Control local con BRQ HDR fue comparable a RT / volumen
Merece evaluación de estudios en marcha
Braquiterapia Intersticial de alta tasa
• Operador dependiente• Consume mucho tiempo• Requiere staff experimentado• El costo puede ser alto
Implante permanente de semillas en única fracción sería ventajoso, pero las semillas de Palladium-103 son caras
Limitado Nº de centros tienen experiencia
Conclusiones Braquiterapia Intersticial de Alta Tasa (HDR)
I Olivotto, University of Calgari, Canada SABCS 2014
LR50
Conclusiones, Dr. I. Olivotto
Los trials intra-op sugieren que sería posible identificar pacientes con un riesgo de recurrencia local igual o menor al 4% a 5 años sin radioterapia
Esta sugerencia necesita ser validada prospectivamente
