osteop congreso 2015modificcado 2015 copia
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bull Osteoartritis y osteoporosis
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El caso
bull Paciente 62 antildeos Obesa Portadora de una polimialgia Reumaacutetica Ademaacutes de osteartritis en rodillas y caderas
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Caso
bull Paciente 56 antildeos con IMC 28 que se habiacutea clasificado como osteopenia con Z score -2 consulta por dolor articular de caracteriacutesticas mecaacutenicas
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bull Existe Relacioacuten entre osteoporosis y osteoartritis
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad
La evidencia cliacutenica actual
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El problema
A Relajarnos hellip
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Antecedentes
Enfermedad de prevalencia creciente
16 millones en EEUU
Mayoriacutea son mayores de 60 antildeos
Tratamiento paliativo
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Factores de riesgo
Cartiacutelago articular
Edad
sexo
Susceptibilidad geneacutetica
Raza
Obesidad
Actividad fiacutesica
Actividad laboral
Enfermedades laborales
No modificables Modificables
Factores locales
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La Magnitud del problema
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
(2006) Osteoporos Int 171726ndash17332 Kanis JA Johnell O (2005) Osteoporos Int 16229ndash
238International Osteoporosis Foundation (2010) Facts and statistics
about osteoporosis and its impact Available at httpwwwiofbonehealthorgfacts-and-statisticshtml Accessed 2 November
2010
9 millones de Fracturas al antildeo
50317 billones europa
78 billones de euros
subdiagnoacutesticosubdiagnoacutestico
Cadera
Vertebra
134
089
Mayores de 85 antildeos
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Ettinger B et al JAMA 1999Black DM et al J Bone Miner Res 1999 Ross PD et al Osteoporos Int 1993
Fractura Vertebral Prevalente y riesgo de subsecuente fractura
0
Riesgo relativo (RR)
1
2
3
4
5
6
7
8
Black37 yearsEttinger3 years Ross 3 years
RR 47
RR 74
RR 54
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Mor
talid
ad
(1
000
pers
onas
- a
ntildeo)
Kado DM et al Arch Intern Med 159 (11)1215-20 1999Antiresorptive therapies for osteoporosis a clinical overview CHEN JS SAMBROOK PN Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91 Nuacutemero de fracturas vertebrales
P lt0001
05
10152025303540
0 1 2 3 4 5+
45
Tasa de Mortalidad por Nuacutemero de Fracturas Vertebrales Preexistentes
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Adapted from Cauley JA et al Osteoporos Int 11556-61 2000
6459 mujeres PM 55-81antildeos seguimiento 38 antildeos
Cualquiera sintomaacutetica
Risego relativo ajustado edad (95 CI)
00 10 20 50 160
No espinal
Otras
Antebrazo
Columna
Cadera
100
7
9
Riesgo Relativo de Morir Despueacutes de Fracturas Cliacutenicas(FIT)
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Fisiopatologiacutea
Los procesos fisioloacutegicos que se vuelven patoloacutegicoshelliphellip
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International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Cambios en el Condrocito
Sentildeales de transduccioacuten
Cartiacutelago cataboacutelico
Integridad de la matriz extracelular
Reparacioacuten del tejido dantildeado
Degradacioacuten de la matriz extracelular
Reparacioacuten insuficiente
apoptosis
Inflamatorios
Mecaacutenicos
Bone 51 (2012) 190ndash196
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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El caso
bull Paciente 62 antildeos Obesa Portadora de una polimialgia Reumaacutetica Ademaacutes de osteartritis en rodillas y caderas
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Caso
bull Paciente 56 antildeos con IMC 28 que se habiacutea clasificado como osteopenia con Z score -2 consulta por dolor articular de caracteriacutesticas mecaacutenicas
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bull Existe Relacioacuten entre osteoporosis y osteoartritis
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad
La evidencia cliacutenica actual
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El problema
A Relajarnos hellip
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Antecedentes
Enfermedad de prevalencia creciente
16 millones en EEUU
Mayoriacutea son mayores de 60 antildeos
Tratamiento paliativo
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Factores de riesgo
Cartiacutelago articular
Edad
sexo
Susceptibilidad geneacutetica
Raza
Obesidad
Actividad fiacutesica
Actividad laboral
Enfermedades laborales
No modificables Modificables
Factores locales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La Magnitud del problema
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
(2006) Osteoporos Int 171726ndash17332 Kanis JA Johnell O (2005) Osteoporos Int 16229ndash
238International Osteoporosis Foundation (2010) Facts and statistics
about osteoporosis and its impact Available at httpwwwiofbonehealthorgfacts-and-statisticshtml Accessed 2 November
2010
9 millones de Fracturas al antildeo
50317 billones europa
78 billones de euros
subdiagnoacutesticosubdiagnoacutestico
Cadera
Vertebra
134
089
Mayores de 85 antildeos
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Ettinger B et al JAMA 1999Black DM et al J Bone Miner Res 1999 Ross PD et al Osteoporos Int 1993
Fractura Vertebral Prevalente y riesgo de subsecuente fractura
0
Riesgo relativo (RR)
1
2
3
4
5
6
7
8
Black37 yearsEttinger3 years Ross 3 years
RR 47
RR 74
RR 54
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Mor
talid
ad
(1
000
pers
onas
- a
ntildeo)
Kado DM et al Arch Intern Med 159 (11)1215-20 1999Antiresorptive therapies for osteoporosis a clinical overview CHEN JS SAMBROOK PN Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91 Nuacutemero de fracturas vertebrales
P lt0001
05
10152025303540
0 1 2 3 4 5+
45
Tasa de Mortalidad por Nuacutemero de Fracturas Vertebrales Preexistentes
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Adapted from Cauley JA et al Osteoporos Int 11556-61 2000
6459 mujeres PM 55-81antildeos seguimiento 38 antildeos
Cualquiera sintomaacutetica
Risego relativo ajustado edad (95 CI)
00 10 20 50 160
No espinal
Otras
Antebrazo
Columna
Cadera
100
7
9
Riesgo Relativo de Morir Despueacutes de Fracturas Cliacutenicas(FIT)
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Fisiopatologiacutea
Los procesos fisioloacutegicos que se vuelven patoloacutegicoshelliphellip
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International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Cambios en el Condrocito
Sentildeales de transduccioacuten
Cartiacutelago cataboacutelico
Integridad de la matriz extracelular
Reparacioacuten del tejido dantildeado
Degradacioacuten de la matriz extracelular
Reparacioacuten insuficiente
apoptosis
Inflamatorios
Mecaacutenicos
Bone 51 (2012) 190ndash196
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Caso
bull Paciente 56 antildeos con IMC 28 que se habiacutea clasificado como osteopenia con Z score -2 consulta por dolor articular de caracteriacutesticas mecaacutenicas
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bull Existe Relacioacuten entre osteoporosis y osteoartritis
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad
La evidencia cliacutenica actual
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El problema
A Relajarnos hellip
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Antecedentes
Enfermedad de prevalencia creciente
16 millones en EEUU
Mayoriacutea son mayores de 60 antildeos
Tratamiento paliativo
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Factores de riesgo
Cartiacutelago articular
Edad
sexo
Susceptibilidad geneacutetica
Raza
Obesidad
Actividad fiacutesica
Actividad laboral
Enfermedades laborales
No modificables Modificables
Factores locales
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La Magnitud del problema
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
(2006) Osteoporos Int 171726ndash17332 Kanis JA Johnell O (2005) Osteoporos Int 16229ndash
238International Osteoporosis Foundation (2010) Facts and statistics
about osteoporosis and its impact Available at httpwwwiofbonehealthorgfacts-and-statisticshtml Accessed 2 November
2010
9 millones de Fracturas al antildeo
50317 billones europa
78 billones de euros
subdiagnoacutesticosubdiagnoacutestico
Cadera
Vertebra
134
089
Mayores de 85 antildeos
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Ettinger B et al JAMA 1999Black DM et al J Bone Miner Res 1999 Ross PD et al Osteoporos Int 1993
Fractura Vertebral Prevalente y riesgo de subsecuente fractura
0
Riesgo relativo (RR)
1
2
3
4
5
6
7
8
Black37 yearsEttinger3 years Ross 3 years
RR 47
RR 74
RR 54
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Mor
talid
ad
(1
000
pers
onas
- a
ntildeo)
Kado DM et al Arch Intern Med 159 (11)1215-20 1999Antiresorptive therapies for osteoporosis a clinical overview CHEN JS SAMBROOK PN Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91 Nuacutemero de fracturas vertebrales
P lt0001
05
10152025303540
0 1 2 3 4 5+
45
Tasa de Mortalidad por Nuacutemero de Fracturas Vertebrales Preexistentes
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Adapted from Cauley JA et al Osteoporos Int 11556-61 2000
6459 mujeres PM 55-81antildeos seguimiento 38 antildeos
Cualquiera sintomaacutetica
Risego relativo ajustado edad (95 CI)
00 10 20 50 160
No espinal
Otras
Antebrazo
Columna
Cadera
100
7
9
Riesgo Relativo de Morir Despueacutes de Fracturas Cliacutenicas(FIT)
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Fisiopatologiacutea
Los procesos fisioloacutegicos que se vuelven patoloacutegicoshelliphellip
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International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Cambios en el Condrocito
Sentildeales de transduccioacuten
Cartiacutelago cataboacutelico
Integridad de la matriz extracelular
Reparacioacuten del tejido dantildeado
Degradacioacuten de la matriz extracelular
Reparacioacuten insuficiente
apoptosis
Inflamatorios
Mecaacutenicos
Bone 51 (2012) 190ndash196
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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bull Existe Relacioacuten entre osteoporosis y osteoartritis
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad
La evidencia cliacutenica actual
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El problema
A Relajarnos hellip
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Antecedentes
Enfermedad de prevalencia creciente
16 millones en EEUU
Mayoriacutea son mayores de 60 antildeos
Tratamiento paliativo
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Factores de riesgo
Cartiacutelago articular
Edad
sexo
Susceptibilidad geneacutetica
Raza
Obesidad
Actividad fiacutesica
Actividad laboral
Enfermedades laborales
No modificables Modificables
Factores locales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La Magnitud del problema
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
(2006) Osteoporos Int 171726ndash17332 Kanis JA Johnell O (2005) Osteoporos Int 16229ndash
238International Osteoporosis Foundation (2010) Facts and statistics
about osteoporosis and its impact Available at httpwwwiofbonehealthorgfacts-and-statisticshtml Accessed 2 November
2010
9 millones de Fracturas al antildeo
50317 billones europa
78 billones de euros
subdiagnoacutesticosubdiagnoacutestico
Cadera
Vertebra
134
089
Mayores de 85 antildeos
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Ettinger B et al JAMA 1999Black DM et al J Bone Miner Res 1999 Ross PD et al Osteoporos Int 1993
Fractura Vertebral Prevalente y riesgo de subsecuente fractura
0
Riesgo relativo (RR)
1
2
3
4
5
6
7
8
Black37 yearsEttinger3 years Ross 3 years
RR 47
RR 74
RR 54
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Mor
talid
ad
(1
000
pers
onas
- a
ntildeo)
Kado DM et al Arch Intern Med 159 (11)1215-20 1999Antiresorptive therapies for osteoporosis a clinical overview CHEN JS SAMBROOK PN Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91 Nuacutemero de fracturas vertebrales
P lt0001
05
10152025303540
0 1 2 3 4 5+
45
Tasa de Mortalidad por Nuacutemero de Fracturas Vertebrales Preexistentes
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Adapted from Cauley JA et al Osteoporos Int 11556-61 2000
6459 mujeres PM 55-81antildeos seguimiento 38 antildeos
Cualquiera sintomaacutetica
Risego relativo ajustado edad (95 CI)
00 10 20 50 160
No espinal
Otras
Antebrazo
Columna
Cadera
100
7
9
Riesgo Relativo de Morir Despueacutes de Fracturas Cliacutenicas(FIT)
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Fisiopatologiacutea
Los procesos fisioloacutegicos que se vuelven patoloacutegicoshelliphellip
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International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Cambios en el Condrocito
Sentildeales de transduccioacuten
Cartiacutelago cataboacutelico
Integridad de la matriz extracelular
Reparacioacuten del tejido dantildeado
Degradacioacuten de la matriz extracelular
Reparacioacuten insuficiente
apoptosis
Inflamatorios
Mecaacutenicos
Bone 51 (2012) 190ndash196
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad
La evidencia cliacutenica actual
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El problema
A Relajarnos hellip
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Antecedentes
Enfermedad de prevalencia creciente
16 millones en EEUU
Mayoriacutea son mayores de 60 antildeos
Tratamiento paliativo
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Factores de riesgo
Cartiacutelago articular
Edad
sexo
Susceptibilidad geneacutetica
Raza
Obesidad
Actividad fiacutesica
Actividad laboral
Enfermedades laborales
No modificables Modificables
Factores locales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La Magnitud del problema
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
(2006) Osteoporos Int 171726ndash17332 Kanis JA Johnell O (2005) Osteoporos Int 16229ndash
238International Osteoporosis Foundation (2010) Facts and statistics
about osteoporosis and its impact Available at httpwwwiofbonehealthorgfacts-and-statisticshtml Accessed 2 November
2010
9 millones de Fracturas al antildeo
50317 billones europa
78 billones de euros
subdiagnoacutesticosubdiagnoacutestico
Cadera
Vertebra
134
089
Mayores de 85 antildeos
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Ettinger B et al JAMA 1999Black DM et al J Bone Miner Res 1999 Ross PD et al Osteoporos Int 1993
Fractura Vertebral Prevalente y riesgo de subsecuente fractura
0
Riesgo relativo (RR)
1
2
3
4
5
6
7
8
Black37 yearsEttinger3 years Ross 3 years
RR 47
RR 74
RR 54
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Mor
talid
ad
(1
000
pers
onas
- a
ntildeo)
Kado DM et al Arch Intern Med 159 (11)1215-20 1999Antiresorptive therapies for osteoporosis a clinical overview CHEN JS SAMBROOK PN Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91 Nuacutemero de fracturas vertebrales
P lt0001
05
10152025303540
0 1 2 3 4 5+
45
Tasa de Mortalidad por Nuacutemero de Fracturas Vertebrales Preexistentes
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Adapted from Cauley JA et al Osteoporos Int 11556-61 2000
6459 mujeres PM 55-81antildeos seguimiento 38 antildeos
Cualquiera sintomaacutetica
Risego relativo ajustado edad (95 CI)
00 10 20 50 160
No espinal
Otras
Antebrazo
Columna
Cadera
100
7
9
Riesgo Relativo de Morir Despueacutes de Fracturas Cliacutenicas(FIT)
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Fisiopatologiacutea
Los procesos fisioloacutegicos que se vuelven patoloacutegicoshelliphellip
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International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Cambios en el Condrocito
Sentildeales de transduccioacuten
Cartiacutelago cataboacutelico
Integridad de la matriz extracelular
Reparacioacuten del tejido dantildeado
Degradacioacuten de la matriz extracelular
Reparacioacuten insuficiente
apoptosis
Inflamatorios
Mecaacutenicos
Bone 51 (2012) 190ndash196
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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El problema
A Relajarnos hellip
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Antecedentes
Enfermedad de prevalencia creciente
16 millones en EEUU
Mayoriacutea son mayores de 60 antildeos
Tratamiento paliativo
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Factores de riesgo
Cartiacutelago articular
Edad
sexo
Susceptibilidad geneacutetica
Raza
Obesidad
Actividad fiacutesica
Actividad laboral
Enfermedades laborales
No modificables Modificables
Factores locales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La Magnitud del problema
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
(2006) Osteoporos Int 171726ndash17332 Kanis JA Johnell O (2005) Osteoporos Int 16229ndash
238International Osteoporosis Foundation (2010) Facts and statistics
about osteoporosis and its impact Available at httpwwwiofbonehealthorgfacts-and-statisticshtml Accessed 2 November
2010
9 millones de Fracturas al antildeo
50317 billones europa
78 billones de euros
subdiagnoacutesticosubdiagnoacutestico
Cadera
Vertebra
134
089
Mayores de 85 antildeos
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Ettinger B et al JAMA 1999Black DM et al J Bone Miner Res 1999 Ross PD et al Osteoporos Int 1993
Fractura Vertebral Prevalente y riesgo de subsecuente fractura
0
Riesgo relativo (RR)
1
2
3
4
5
6
7
8
Black37 yearsEttinger3 years Ross 3 years
RR 47
RR 74
RR 54
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Mor
talid
ad
(1
000
pers
onas
- a
ntildeo)
Kado DM et al Arch Intern Med 159 (11)1215-20 1999Antiresorptive therapies for osteoporosis a clinical overview CHEN JS SAMBROOK PN Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91 Nuacutemero de fracturas vertebrales
P lt0001
05
10152025303540
0 1 2 3 4 5+
45
Tasa de Mortalidad por Nuacutemero de Fracturas Vertebrales Preexistentes
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Adapted from Cauley JA et al Osteoporos Int 11556-61 2000
6459 mujeres PM 55-81antildeos seguimiento 38 antildeos
Cualquiera sintomaacutetica
Risego relativo ajustado edad (95 CI)
00 10 20 50 160
No espinal
Otras
Antebrazo
Columna
Cadera
100
7
9
Riesgo Relativo de Morir Despueacutes de Fracturas Cliacutenicas(FIT)
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Fisiopatologiacutea
Los procesos fisioloacutegicos que se vuelven patoloacutegicoshelliphellip
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International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Cambios en el Condrocito
Sentildeales de transduccioacuten
Cartiacutelago cataboacutelico
Integridad de la matriz extracelular
Reparacioacuten del tejido dantildeado
Degradacioacuten de la matriz extracelular
Reparacioacuten insuficiente
apoptosis
Inflamatorios
Mecaacutenicos
Bone 51 (2012) 190ndash196
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Antecedentes
Enfermedad de prevalencia creciente
16 millones en EEUU
Mayoriacutea son mayores de 60 antildeos
Tratamiento paliativo
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Factores de riesgo
Cartiacutelago articular
Edad
sexo
Susceptibilidad geneacutetica
Raza
Obesidad
Actividad fiacutesica
Actividad laboral
Enfermedades laborales
No modificables Modificables
Factores locales
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La Magnitud del problema
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
(2006) Osteoporos Int 171726ndash17332 Kanis JA Johnell O (2005) Osteoporos Int 16229ndash
238International Osteoporosis Foundation (2010) Facts and statistics
about osteoporosis and its impact Available at httpwwwiofbonehealthorgfacts-and-statisticshtml Accessed 2 November
2010
9 millones de Fracturas al antildeo
50317 billones europa
78 billones de euros
subdiagnoacutesticosubdiagnoacutestico
Cadera
Vertebra
134
089
Mayores de 85 antildeos
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Ettinger B et al JAMA 1999Black DM et al J Bone Miner Res 1999 Ross PD et al Osteoporos Int 1993
Fractura Vertebral Prevalente y riesgo de subsecuente fractura
0
Riesgo relativo (RR)
1
2
3
4
5
6
7
8
Black37 yearsEttinger3 years Ross 3 years
RR 47
RR 74
RR 54
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Mor
talid
ad
(1
000
pers
onas
- a
ntildeo)
Kado DM et al Arch Intern Med 159 (11)1215-20 1999Antiresorptive therapies for osteoporosis a clinical overview CHEN JS SAMBROOK PN Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91 Nuacutemero de fracturas vertebrales
P lt0001
05
10152025303540
0 1 2 3 4 5+
45
Tasa de Mortalidad por Nuacutemero de Fracturas Vertebrales Preexistentes
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Adapted from Cauley JA et al Osteoporos Int 11556-61 2000
6459 mujeres PM 55-81antildeos seguimiento 38 antildeos
Cualquiera sintomaacutetica
Risego relativo ajustado edad (95 CI)
00 10 20 50 160
No espinal
Otras
Antebrazo
Columna
Cadera
100
7
9
Riesgo Relativo de Morir Despueacutes de Fracturas Cliacutenicas(FIT)
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Fisiopatologiacutea
Los procesos fisioloacutegicos que se vuelven patoloacutegicoshelliphellip
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International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Cambios en el Condrocito
Sentildeales de transduccioacuten
Cartiacutelago cataboacutelico
Integridad de la matriz extracelular
Reparacioacuten del tejido dantildeado
Degradacioacuten de la matriz extracelular
Reparacioacuten insuficiente
apoptosis
Inflamatorios
Mecaacutenicos
Bone 51 (2012) 190ndash196
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Factores de riesgo
Cartiacutelago articular
Edad
sexo
Susceptibilidad geneacutetica
Raza
Obesidad
Actividad fiacutesica
Actividad laboral
Enfermedades laborales
No modificables Modificables
Factores locales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La Magnitud del problema
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
(2006) Osteoporos Int 171726ndash17332 Kanis JA Johnell O (2005) Osteoporos Int 16229ndash
238International Osteoporosis Foundation (2010) Facts and statistics
about osteoporosis and its impact Available at httpwwwiofbonehealthorgfacts-and-statisticshtml Accessed 2 November
2010
9 millones de Fracturas al antildeo
50317 billones europa
78 billones de euros
subdiagnoacutesticosubdiagnoacutestico
Cadera
Vertebra
134
089
Mayores de 85 antildeos
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Ettinger B et al JAMA 1999Black DM et al J Bone Miner Res 1999 Ross PD et al Osteoporos Int 1993
Fractura Vertebral Prevalente y riesgo de subsecuente fractura
0
Riesgo relativo (RR)
1
2
3
4
5
6
7
8
Black37 yearsEttinger3 years Ross 3 years
RR 47
RR 74
RR 54
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Mor
talid
ad
(1
000
pers
onas
- a
ntildeo)
Kado DM et al Arch Intern Med 159 (11)1215-20 1999Antiresorptive therapies for osteoporosis a clinical overview CHEN JS SAMBROOK PN Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91 Nuacutemero de fracturas vertebrales
P lt0001
05
10152025303540
0 1 2 3 4 5+
45
Tasa de Mortalidad por Nuacutemero de Fracturas Vertebrales Preexistentes
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Adapted from Cauley JA et al Osteoporos Int 11556-61 2000
6459 mujeres PM 55-81antildeos seguimiento 38 antildeos
Cualquiera sintomaacutetica
Risego relativo ajustado edad (95 CI)
00 10 20 50 160
No espinal
Otras
Antebrazo
Columna
Cadera
100
7
9
Riesgo Relativo de Morir Despueacutes de Fracturas Cliacutenicas(FIT)
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Fisiopatologiacutea
Los procesos fisioloacutegicos que se vuelven patoloacutegicoshelliphellip
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International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Cambios en el Condrocito
Sentildeales de transduccioacuten
Cartiacutelago cataboacutelico
Integridad de la matriz extracelular
Reparacioacuten del tejido dantildeado
Degradacioacuten de la matriz extracelular
Reparacioacuten insuficiente
apoptosis
Inflamatorios
Mecaacutenicos
Bone 51 (2012) 190ndash196
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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La Magnitud del problema
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
(2006) Osteoporos Int 171726ndash17332 Kanis JA Johnell O (2005) Osteoporos Int 16229ndash
238International Osteoporosis Foundation (2010) Facts and statistics
about osteoporosis and its impact Available at httpwwwiofbonehealthorgfacts-and-statisticshtml Accessed 2 November
2010
9 millones de Fracturas al antildeo
50317 billones europa
78 billones de euros
subdiagnoacutesticosubdiagnoacutestico
Cadera
Vertebra
134
089
Mayores de 85 antildeos
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Ettinger B et al JAMA 1999Black DM et al J Bone Miner Res 1999 Ross PD et al Osteoporos Int 1993
Fractura Vertebral Prevalente y riesgo de subsecuente fractura
0
Riesgo relativo (RR)
1
2
3
4
5
6
7
8
Black37 yearsEttinger3 years Ross 3 years
RR 47
RR 74
RR 54
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Mor
talid
ad
(1
000
pers
onas
- a
ntildeo)
Kado DM et al Arch Intern Med 159 (11)1215-20 1999Antiresorptive therapies for osteoporosis a clinical overview CHEN JS SAMBROOK PN Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91 Nuacutemero de fracturas vertebrales
P lt0001
05
10152025303540
0 1 2 3 4 5+
45
Tasa de Mortalidad por Nuacutemero de Fracturas Vertebrales Preexistentes
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Adapted from Cauley JA et al Osteoporos Int 11556-61 2000
6459 mujeres PM 55-81antildeos seguimiento 38 antildeos
Cualquiera sintomaacutetica
Risego relativo ajustado edad (95 CI)
00 10 20 50 160
No espinal
Otras
Antebrazo
Columna
Cadera
100
7
9
Riesgo Relativo de Morir Despueacutes de Fracturas Cliacutenicas(FIT)
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Fisiopatologiacutea
Los procesos fisioloacutegicos que se vuelven patoloacutegicoshelliphellip
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International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Cambios en el Condrocito
Sentildeales de transduccioacuten
Cartiacutelago cataboacutelico
Integridad de la matriz extracelular
Reparacioacuten del tejido dantildeado
Degradacioacuten de la matriz extracelular
Reparacioacuten insuficiente
apoptosis
Inflamatorios
Mecaacutenicos
Bone 51 (2012) 190ndash196
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Ettinger B et al JAMA 1999Black DM et al J Bone Miner Res 1999 Ross PD et al Osteoporos Int 1993
Fractura Vertebral Prevalente y riesgo de subsecuente fractura
0
Riesgo relativo (RR)
1
2
3
4
5
6
7
8
Black37 yearsEttinger3 years Ross 3 years
RR 47
RR 74
RR 54
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Mor
talid
ad
(1
000
pers
onas
- a
ntildeo)
Kado DM et al Arch Intern Med 159 (11)1215-20 1999Antiresorptive therapies for osteoporosis a clinical overview CHEN JS SAMBROOK PN Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91 Nuacutemero de fracturas vertebrales
P lt0001
05
10152025303540
0 1 2 3 4 5+
45
Tasa de Mortalidad por Nuacutemero de Fracturas Vertebrales Preexistentes
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Adapted from Cauley JA et al Osteoporos Int 11556-61 2000
6459 mujeres PM 55-81antildeos seguimiento 38 antildeos
Cualquiera sintomaacutetica
Risego relativo ajustado edad (95 CI)
00 10 20 50 160
No espinal
Otras
Antebrazo
Columna
Cadera
100
7
9
Riesgo Relativo de Morir Despueacutes de Fracturas Cliacutenicas(FIT)
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Fisiopatologiacutea
Los procesos fisioloacutegicos que se vuelven patoloacutegicoshelliphellip
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International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Cambios en el Condrocito
Sentildeales de transduccioacuten
Cartiacutelago cataboacutelico
Integridad de la matriz extracelular
Reparacioacuten del tejido dantildeado
Degradacioacuten de la matriz extracelular
Reparacioacuten insuficiente
apoptosis
Inflamatorios
Mecaacutenicos
Bone 51 (2012) 190ndash196
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Mor
talid
ad
(1
000
pers
onas
- a
ntildeo)
Kado DM et al Arch Intern Med 159 (11)1215-20 1999Antiresorptive therapies for osteoporosis a clinical overview CHEN JS SAMBROOK PN Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91 Nuacutemero de fracturas vertebrales
P lt0001
05
10152025303540
0 1 2 3 4 5+
45
Tasa de Mortalidad por Nuacutemero de Fracturas Vertebrales Preexistentes
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Adapted from Cauley JA et al Osteoporos Int 11556-61 2000
6459 mujeres PM 55-81antildeos seguimiento 38 antildeos
Cualquiera sintomaacutetica
Risego relativo ajustado edad (95 CI)
00 10 20 50 160
No espinal
Otras
Antebrazo
Columna
Cadera
100
7
9
Riesgo Relativo de Morir Despueacutes de Fracturas Cliacutenicas(FIT)
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Fisiopatologiacutea
Los procesos fisioloacutegicos que se vuelven patoloacutegicoshelliphellip
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International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Cambios en el Condrocito
Sentildeales de transduccioacuten
Cartiacutelago cataboacutelico
Integridad de la matriz extracelular
Reparacioacuten del tejido dantildeado
Degradacioacuten de la matriz extracelular
Reparacioacuten insuficiente
apoptosis
Inflamatorios
Mecaacutenicos
Bone 51 (2012) 190ndash196
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Adapted from Cauley JA et al Osteoporos Int 11556-61 2000
6459 mujeres PM 55-81antildeos seguimiento 38 antildeos
Cualquiera sintomaacutetica
Risego relativo ajustado edad (95 CI)
00 10 20 50 160
No espinal
Otras
Antebrazo
Columna
Cadera
100
7
9
Riesgo Relativo de Morir Despueacutes de Fracturas Cliacutenicas(FIT)
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Fisiopatologiacutea
Los procesos fisioloacutegicos que se vuelven patoloacutegicoshelliphellip
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International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Cambios en el Condrocito
Sentildeales de transduccioacuten
Cartiacutelago cataboacutelico
Integridad de la matriz extracelular
Reparacioacuten del tejido dantildeado
Degradacioacuten de la matriz extracelular
Reparacioacuten insuficiente
apoptosis
Inflamatorios
Mecaacutenicos
Bone 51 (2012) 190ndash196
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Fisiopatologiacutea
Los procesos fisioloacutegicos que se vuelven patoloacutegicoshelliphellip
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International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Cambios en el Condrocito
Sentildeales de transduccioacuten
Cartiacutelago cataboacutelico
Integridad de la matriz extracelular
Reparacioacuten del tejido dantildeado
Degradacioacuten de la matriz extracelular
Reparacioacuten insuficiente
apoptosis
Inflamatorios
Mecaacutenicos
Bone 51 (2012) 190ndash196
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Fisiopatologiacutea
Los procesos fisioloacutegicos que se vuelven patoloacutegicoshelliphellip
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International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Cambios en el Condrocito
Sentildeales de transduccioacuten
Cartiacutelago cataboacutelico
Integridad de la matriz extracelular
Reparacioacuten del tejido dantildeado
Degradacioacuten de la matriz extracelular
Reparacioacuten insuficiente
apoptosis
Inflamatorios
Mecaacutenicos
Bone 51 (2012) 190ndash196
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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Cambios en el Condrocito
Sentildeales de transduccioacuten
Cartiacutelago cataboacutelico
Integridad de la matriz extracelular
Reparacioacuten del tejido dantildeado
Degradacioacuten de la matriz extracelular
Reparacioacuten insuficiente
apoptosis
Inflamatorios
Mecaacutenicos
Bone 51 (2012) 190ndash196
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Cambios en el Condrocito
Sentildeales de transduccioacuten
Cartiacutelago cataboacutelico
Integridad de la matriz extracelular
Reparacioacuten del tejido dantildeado
Degradacioacuten de la matriz extracelular
Reparacioacuten insuficiente
apoptosis
Inflamatorios
Mecaacutenicos
Bone 51 (2012) 190ndash196
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Esclerosis y Neoformacioacuten
IL FNT
PG FC
Respuesta sub condral
osteoprotegerina
Precursor de osteoclasto
osteoclasto
condrocito
Sinoviocito
osteoblasto
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Cambios en la membrana sinovial
Activacioacuten del hueso subcondralCartiacutelago
Hueso subcondral
InflamacioacutenAlteracioacuten del metabolismo de
cartiacutelago
Activacioacuten de la membrana
sinovial
Liberacioacuten de medidores de la inflamacioacuten y
factores de crecimiento
Proliferacioacuten Inflamacioacuten
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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El Liacutequido sinovial
Degeneracioacuten del cartiacutelago articular
inflamacioacuten
Derrame articular Enzimas y RO2 Alteracioacuten de las propiedades
del Liacutequido sinovial
Peacuterdida del deslizamiento
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Evolucioacuten Cliacutenica
Asintomaacutetico Dolor MecaacutenicoDolor Inflamatorio
Dolor por sensibilizacioacuten central
Alteracioacuten Funcional y
cambios estructurales visibles
Alteracioacuten condrocito respuesta subcondral sinovitis
EsclerosisOsteofitos
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Nociocepciograven y amplificaciograven mediado por prostaglandinas
b i o ch e m i c a l pharmacology 7 3 ( 2 0 0 7 ) 1 6 5ndash 1 7 4
InflamacioacutenAacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2PGG2
GHrdquo
Isomerasas
PGE2 PGI2
NaCa
Interleuquinas
AMPcPK
Aacutecido araquidoacutenico
Cox 1cox2
PGG2GHrdquo
PGG2GHrdquo
Isomerasas
Isomerasas
PE2 PE2
Barrera hematoencefaacutelica
Interleuquinas
PAIN 155 (2014) 1047ndash1048
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Otros Mecanismos de sesibilizacioacuten
Na
NaK
Ca+AMPA
Glutamina
DMNA
-
Este mecanismo explica la liberacioacuten de maacutes mediadores del dolor la expresioacuten misma del dolor y la amplificacioacuten del dolor
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Neuroplasticidad Interneurona
Seminars inArthritisandRheumatism44(2014)68ndash75
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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The Journal of Rheumatology Supplement 201239 Suppl 90 doi103899jrheum120342
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Remodelado su funcionamiento
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Modelado Remodelado y crecimiento oacuteseo
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Modelado aumento de masa Riesgo de fractura aumentado
Crecimiento no hay cambio en la masa riesgo de fractura bajo
Remodelado perdida de masa en la medida que el crecimiento decrece llevando a aumento del riesgo de fractura
EDAD
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Aacuterea de mayor prevalencia de riesgo de fractura
Remodelado dirigido
Remodelado dirigido
Remodelado aleatorio
Remodelado aleatorio
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Modelos de osteoporosis
Current Op in Rehum 2014 21 380-385
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Objetivos Terapeacuteuticos
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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La Catepsina
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | MAY 2012 | 401
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Osteoporosis Definicioacuten
OsteoporosisOsteopenia
DMO Calidad Estructura
Remodelado
Factores que alteran el remodeladoGeneacuteticaHormonalMecaacutenicoInmunoloacutegico
Rev Endocr Metab Disord (2010) 11219ndash227N Engl J Med 361 8 Aug 2009
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Umbral de tratamiento
Osteopenia--25 DS
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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La enfermedad
Alteracioacuten en los mecanismos de reparacioacuten del cartiacutelago articular
Reaccioacuten sub condral Neo formacioacuten marginal
Sinovitis
Manifestaciones cliacutenicas y radioloacutegicas
CitoquinasEnzimasPG
ARTHRITIS amp RHEUMATISM Vol 64 No 6 June 2012 pp 1697ndash1707
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 - 92 Fecha 01092014
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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La cliacutenica y el diagnoacutestico
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Manifestaciones Cliacutenicas
Inicio Tardiacuteo Etapa precoz asintomaacutetica
Dolor
Mecaacutenico regional con el uso mejora con reposo
Rigidez rara
Origen
Contractura lesioacuten tendinosa lesioacuten nerviosa
Alteracioacuten funcional
Marcadores inmunoloacutegicos y reactantes normales
International Orthopaedics Vol 38 Nro 9 Paacutegs 1885 ndash 92
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Artrosis de Manos
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Dolor En enfermedad Reumaacutetica
Articular o Periarticular
Consecuencia con elementos sisteacutemicos como ves o PCR
Artrosis
sinovitis
Huesos subcondral
Afeccioacuten espinal
Dolor central FBM
Dolor Inflamatorio
Dolor Mecaacutenico
Neuroplasticidad sensibilizacioacutenDolor neuropaacutetico
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Relacioacuten de osteoporosis y osteopenia en pacientes con osteoartritis
Relacioacuten OP y osteopenia en pacieZ Orthop 2005 143 161plusmn169 1113088 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York
DOI 101055s-2004-83232 ntes con OA
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Vitamina D deficiencia
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Prevalencia de osteoartrois en la poblaciograven con osteoporosis
J Bone Miner Metab (2012) 27620ndash628
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Incidencia de OP y osteopenia en pacientes con OA
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Riesgo de Artrosis como valorarlo
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Marcadores oacuteseos y riesgo de reduccioacuten del espacio articular
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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El perfil del paciente
Recomendacioacuten de inicio del tratamiento seguacuten la guiacutea
Individualizacioacuten del paciente
CoomorbilidadTolerabilidadCumplimientoEdadsexo
enfermedad
Modelos de osteoporosisSecundariaPMPAlto remodelado Etc
Faacutermaco mecanismos de accioacuten eficacia seguridad dosificacioacuten viacutea de administracioacuten y costo eficacia
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Constante
Calcio 12 gVitamina D600-800UI
Osteoporos Int (2012) 23797ndash809DOI 101007s00198-011-1775-y
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actualbull Hacia Donde Nos Dirigimos
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Tratamiento
Empiezan las mayores emocioneshellip
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Como evaluar la eficacia
El escenarioLa poblacioacutenY su entorno Osteoporosis-Sin fractura-Con fractura
El nuacutemero absoluto Cuantos pacientesEl nuacutemero relativo o RR que proporcioacuten menos o maacutes OR el chance de o cuantas probabilidades de El rango de variacioacuten ICEl NNT cuantos necesito
La validacioacuten P Chi 2 hetorogenicidad
Herramienta Resultado
Una intervencioacuten controladaUna observacioacutenUn metanaacutelisis
FracturaDMOMarcadores de remodelado
Tiempo
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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RANKOPG Regulacioacuten del remodelado
Current Op in Rehum 2009 21 380-385
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Reduccioacuten de riesgo de Fractura Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura No Vertebral
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Nature Reviews Endocrinology2012 Vol 8 Nro 2 Paacutegs 81-91
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Reduccioacuten de Riesgo de Fractura de Cadera
Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
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Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Evaluaciones comparativas
Rev Osteoporosis International 2012 Vol 23 Nro 3 Paacutegina 1115 - 2
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
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Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
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Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
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Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Rev Seminars in Arthritis and Rheumatism 2011 Vol 40 Nro 4 Paacutegina 275 - 284
Rev Drugs 2011 Vol 71 Nro 1 Paacutegina 65 - 78
Evaluaciones comparativas
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Y el Dolor
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Clasificacioacuten de los AINESCiclo de la peroxidasa
PGG2PGh2
Radical
Ciclo de la COX
II
IIII
YAKUGAKU ZASSHI 133(6) 681―689 (2013) 2013
The Pharmaceutical Society of Japan
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) RICHARD O DAY GARRY G GRAHAMNew Classification of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Based on Reactivity with Peroxidase TOSHIAKI MIURA Yakugaku Zasshi - Journal of the Pharmaceutical Society of Japan2013 Vol 133 Nro 6 Paacutegs 681-689
Salicilatos 2 + - +-
Coxibs 3 - - -
Droga Clase I II Radical
Indometacia 1 + + +
Acetaminofeacuten 1 + + +
Diclofenaco 1 + + +
Meloxican 1 + + +
Naproxeno 1 + + +
Salicilatos 2 + - +-
coxibs 3 - - -
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Selectividad real
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 5 | JANUARY 2006 | 75
100000
100
1
001
Concentracioacuten terapeacuteutica
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 1
Concentracioacute que inhibe el 80 de la cox 2
Ibup
orfe
no
Nap
roxe
no
Nim
esul
ide
Diclofenaco
Cele
coxi
b
Vald
ecox
ib
Rofe
coxi
b
Etor
icox
ib
lum
iraco
xib
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B
Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti-
inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342
c7086
Riesgo CV
118 (95 CI
102ndash138)
RR of 160 (95
CI 141ndash181)
Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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PGG2PGH2
SintetasasPGI2TXA2
IsomerasasPGD2PGE2PGF2
Cada receptor tiene caracteriacutesticas de
afinidad y sensibilidad
diferentes lo que establece un efecto
variable y una funcioacuten fisioloacutegica o
secundaria a un estiacutemulo
Los AINES y su efecto
Inhibicioacuten de COX
Inhibicioacuten de la siacutentesis de COX Modificacioacuten de la
funcioacuten de las Isomerasas
Modificacioacuten la sensibilidad de los receptores
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Efecto analgeacutesico vs antiinflamatorio Dosis
Droga Dosis Analgeacutesica Dosis Antiinflamatoria
Indometacina 75 mg 150 mg
Ketoprofreno 150 mg 300 mg
Celecoxib 200 mg 400 mg
Etoricoxib 30-60 mg 120 mg
Naproxeno 750 mg 1g
Meloxican 75 mg 15 mg
Diclofenaco 50 mg 150 mg
Clin Drug Invest 2007 27 (3) 163-195 )Pain Medicine 2013 14 S40ndashS42
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
wwwthelancetcom Vol 383 January 11 2014
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Eficacia en osteoartritis para todas las dosis y comparativamente
Current Medical Research amp Opinion Vol 28 No 1 2012 163ndash178 Annals of the Rehumatic Diseases 2009 doi 101136ard2009107805
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Eficacia comparativa
Liga Oxford 2010
Etoricoxib 120
Diclofenaco 100mg
Celecoxib 400 mg
Naproxeno 500 mg
83
167
4-6h 1 dosis
Tramadol 50 mg
CODEIacuteNA 60 mg
27- 38
15 -18 15-
2118 -25
NNT Numero necesario a tratar para tener 50 de
alivio en dolor moderado a severo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 16
83 pacientes con metas de alivio de cada 10076 pacientes de cada 100
47 de cada 100 pacientes
33 de cada 100
12 pacientes de cada 100
6 pacientes de cada 100
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Eficacia comparativa
McQuay HJ Moore A NSAIDs and coxibs clinical use InMcMahon SB Koltzenburg M editors Wall amp MelzackrsquosTextbook of Pain 5th ed Philadelphia (PA) Elsevier ChurchillLivingstone 2006 p 483ndash92
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
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Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
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CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Primary endpoint
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ge0 ge30 ge40 ge50
520426
357
699
N=274
N=204
N=167N=140
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
Patients with pain VAS ge 40 mm rated by investigator
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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N=211
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66355355
4455
8341N=176
N=140
N=113
N=94
ge0 ge30 ge40 ge50
Subgroup analysis of patients with moderate to severe pain at baseline
of responder Q1- During the last 48 hours rate how much pain have you experienced when walking on flat surface on WOMAC pain VAS scale 0=no pain ~ 100= extreme pain
of VAS reduction
WOMAC pain VAS score 40mm rated by patient≧
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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8
6
4
2
0
Worst pain Least pain Average pain Pain right now
64
BPI pain scores at baseline and week 4
Pain severity (0=no pain~10=extreme pain)
49
32
25
44
31
49
38
BaselineWeek 4
20
10
1822
Score
Wilcoxon Signed Rank Test Plt00001
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Acetaminofeacuten Eficacia
Zhang W et al ARD2004Zhang W et al O Cart 2010
Primera eleccioacuten en dolor leve a moderadobullDosis efectiva 3-4 gdiacutea (recommendation OARSI)Riesgo GI (HR = 121) Hay Riesgo renal a dosis gt3gdbullFDA recomienda lt 4 gd por el riesgo hepaacutetico
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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La seguridad de un AINES
Hay grandes detalles que no debemos dejar descubiertoshelliphelliphelliphellipglamur ante todo
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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La gastropatiacutea
El adecuado balance entre la intervenciograven y la prevenciogravenhelliphellip
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Riesgo Relativo de los AINESAINE RR IC
Diclofenaco 32 23-42
Ibuprofeno 41 31-53
Naproxeno 73 47-114
Ketoprofeno 86 25-292
Indometacina 9 39-27
Meloxicam 98 4-238
Piroxicam 126 78-203
Ketorolaco 144 52-399
020406080
100
Napro
xeno
Placebo
Arcox 120mg
Placebo
Inhib
Inhib
P menor 0001
Prostaglandinas Gaacutestricas
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Fisiopatologiacutea de la gastropatiacutea por AINES
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
AINESCOX
2COX
1
Adherencia leucocitaria
angiogeacutenesis
Dantildeo al epitelio
Dantildeo por retro difusioacuten de aacutecido
Agregacioacuten plaquetariaactivacioacuten leucocitaria
Agregacioacuten plaquetaria
Secrecioacuten de bicarbonato
Flujo sanguiacuteneo de la mucosa
Mecanismos de defensa de la mucosa
Lesioacuten de mucosa y sangrado
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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05 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
AINES NS
COXIBS
ASPIRINA DOLOR
ASPIRINA CVC
13
5
7324
RIESGO RELATIVO
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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El impacto de la prevencioacuten
Riesgo Relativo y porcentaje de reduccioacuten
O9
08
07
06
05
04
40
5450
Coxib solo AINE magraves IBP Coxib mas IBP
J Gastroenterol (2013) 48559ndash573
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
Dig Dis Sci (2013) 581443
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Riesgo Gastrointestinal
J Gastroenterol (2013) 48830ndash838
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Recomendaciones
Alto Riesgo
Ulcera recienteMaacutes de 2
factores de riesgo
Evitar uso de AINESCOX2 con misoprostol o IBP
Riesgo Moderado
Ulcera pasada y
EsteroidesAnticoagulant
es o antiagregante
s
COX2 con misoprostol o IBP
Mayor de 65 antildeosAltas dosis de
AINEAntiagregantes
Esteroides
COX2 con misoprostol o IBP oAINE maacutes IBP
Pain Medicine 2013 14 S18ndashS22
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Enteropatiacutea por AINES
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El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
El escenario y su Frecuencia
70 de los pacientes que toman un AINE croacutenicamente50 de las causas es por aspirinaEn los pacientes que toman aspirina es 3 veces maacutes frecuente que la enfermedad digestiva baja
Entidad subcliacutenica que se asume que la proteccioacuten habitual del TG superior puede servir
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Siacutentomas
Scandinavian Journal of Gastroenterology 2014 49 267ndash273
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Estudios Recientes
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
VIGOR Evaluacioacuten post Hoc Prevalencia041100 pacientes antildeo Rofecoxib089100 pacientes antildeo Naproxeno
RR 046IC (022-093)
P 00001
MEDAL Objetivo Secundario Prevalencia032100 pacientes antildeo etoricoxib038 100 pacientes antildeo diclofenaco
RR 084IC ( 063-113)
P 00032
CONDOR Objetivo primario Prevalencia38 Diclofenaco09 Celecoxib
RR 43IC (26-7)
P o0001
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Digestive and Liver Disease 45 (2013) 390ndash395
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 201311499ndash504
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Polifarmacia y otras interacciones
Aacutecido acetil saliciacutelico Lesioacuten directa cambio en la permeabilidad del intestinoAINE
Alteracioacuten en la reparacioacuten
IBP
Aumento PH
Bacilos Gram negativos
World J Gastroenterol 2013 March 28 19(12) 1861-1876
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
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Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
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RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
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100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
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de
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evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Lesioacuten por inhibicioacuten de la cox
AA
Mucosa IntestinalPermeabilidad Mucosa
COX 1 COX 2
Reparacioacuten
Dantildeo Inicial
Prostaglandinas Prostaglandinas
AA
Todos Los AINES
10 etoricoxib 40-60 celecoxib meloxican diclofenaco 80-90 Naproxeno indometacina
Tanaka A Hase S Miyazawa T Takeuchi K Up-
regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of
cyclooxygenase-1 a key to nonsteroidal anti-
inflammatory drug-induced intesti- nal damage J
Pharmacol Exp Ther 2002 300 754-761 [PMID
11861778 DOI 101124jpet3003754]
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012101060ndash1061
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Circulacioacuten Entero-hepaacutetica
Aines
Aines-CAines-C
Bacterias
Lichtenberger LM Phan T Okabe S Aspirinrsquos ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with
phosphatidylcholine J Physiol Pharmacol 2011 62 491-496 [PMID 22100851]
LoGuidice A Wallace BD Bendel L Redinbo MR Boelsterli UA Pharmacologic targeting of bacterial β-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice J Pharmacol Exp Ther 2012 341 447-454 [PMID 22328575 DOI 101124jpet111191122] Atchison CR West AB Balakumaran A Hargus SJ Pohl LR Daiker DH Aronson JF Hoffmann WE Shipp BK Treinen- Moslen M Drug enterocyte adducts possible causal factor for diclofenac enteropathy in rats Gastroenterology 2000 119 1537-1547 [PMID
11113075 DOI 101053gast200020186]
Nitro AINEsPro AINES
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Risks of individual NSAIDs for liver disease resulting in hospital admission controlled-cohort
Drug Rate per 100 000 patient-years (95 CI) Rate ratio(95 CI)
Celecoxib 151 (04ndash842) 10 (01ndash73)
Diclofenac 224 (97ndash441) 15 (07ndash32)
Ibuprofen 446 (54ndash160) 30 (07ndash124)
Naproxen 128 (03ndash711) 19 (01ndash62)
Nimesulide 331 (189ndash538) 22 (13ndash30)
Piroxicam 136 (49ndash464) 12 (04ndash34)
Riesgo Hepaacutetico
AcetaminofeacutenOR 108
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
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Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Riesgo Cardiovascular quien es o que hacer
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
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Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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a
c A
IbuprofenoNaproxeno
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Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
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de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Efectos cardio -Renales
AA
cox1
cox2
TA2 Tono vascular
PgI2 SRAA
AATono vascular NatriuresisPgI2cox2
HTA 3-5 mmHgRet agua y sodio Corteza
Medula
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Comparacioacuten Riesgo relativo Intervalo de confianza 95
Naproxeno vs placebo 092 067-126 (154)
Ibuprofeno vs placebo 151 096-237 (152)
Diclofenaco vs placebo 163 112-237
Coxibs vs placebo 186 133-259
Naproxeno vs coxibs 064 049-083
Otro AINE (no naproxeno) vs
coxibs
114 089-145
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES seguacuten la Asociacioacuten Americana del Corazoacuten (AHA)
Curr Opin Rheumatol 20 239-245 2008 Stroke 2008392037-2045Epidemiology Vol 24 Nro 3 Paacutegs 352 - 62 Fecha 01052013
Clinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
Pain Medicine 2013 14 S29ndashS34NNT vs placebo es de 1000 por
una antildeo
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Estudios controlados
Trelle S Reichenbach S Wandel S Hildebrand P Tschannen B Villiger PM et al Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs network meta-analysis BMJ 2011342 c7086
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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a
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Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013) 1026ndash1034
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
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Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2015) 1026ndash1034 copy
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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IbuprofenoNaproxeno
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Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
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No aines
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Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
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Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
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Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
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-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
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bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
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bull La evidencia cliacutenica actual
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bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
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bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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PLoS ONE 8(1) e54309 doi101371journalpone0054309
Eur J Clin Pharmacol (2015) 69365ndash371Journal of Evaluation in Clinical Practice 19 (2013)
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Estudios controlados
Cardiovascular Therapeutics 30 (2012) 342ndash350 347
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Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib
Magnus Ba ck12 Li Yin3 and Erik Ingelsson3
1055 IC 0953ndash1168) p 030
1106 IC (0986ndash1240) P 008
1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
European Heart Journal (2012) 33 1928ndash1933
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Muerte asociada a AINES
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
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Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
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bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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1028 (0913ndash1158) P 064
1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
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Muerte asociada a AINES
Circulation October 16 2012
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El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
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Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
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Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
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Diferencias de medias estandarizadas IC 95
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bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
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1161 (1046ndash1289) P 001
326 (324ndash328)
254 (252ndash256)
248 (246ndash250)
279 (277ndash281)
Tasa1000 pacientes
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IC del 95 129 -162
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El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
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Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
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Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
Drug Discovery Today Vol 19 Nro 8 Paacutegs 1172 - 1177 Fecha 01082014
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
________________________Osteoporosis y osteoartritisDr Francisco Brenes Sileskywwwreumacliniccrcom
conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Riesgo de Infarto en pacientes con enfermedad cardiovascular
IC del 95 129 -162
IC del 95 149-169
83667 pacientes de 30 antildeos o maacutes que teniacutean un primer MI entre 1997 y 2006
El segundo estudio incluyoacute a todos los pacientes de 30 antildeos o maacutes con un primer IM entre 1997 y 2009
Joint Bone Spine 80 (2015) 358ndash362
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Interaccioacuten con aspirina
a
c A
IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
100
075
0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
lidad
de
sobr
evid
a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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RecomendacionesClinical Drug Investigation (2013) 33167ndash183
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
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Interrogantes
bull La Magnitud del problema y el perfil del paciente
bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Mil gracias
Las cosas cambian a veces mejoran
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Interaccioacuten con aspirina
a
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IbuprofenoNaproxeno
Eur J Clin Pharmacol (2013) 69365ndash371
Circulation October 16 2012
AMA April 17 2015mdashVol 309 No 15
Drugs (2013) 73803ndash814
DOI 101007s40265-013-0061-z
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
RR 091 (088-095)
Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
06 08 08 09 11 12 13 14
RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
Journal Of Internal Medicine 2008 264 481-492
RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
Ann Rheum Dis 2009 68367-372
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0 5 10 15
LR test X2 689Pr X2 00087
AINE
No aines
Anaacutelisisi en antildeos
Pro
babi
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sobr
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a
Current Pharmaceutical Design 2012 18 1465-1477
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
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bull La fisiopatologiacutea de la enfermedad y los objetivos terapeacuteuticos desarrollados
bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
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En efecto individual de un AINERiesgo relativo Cardiovascular de una AINE si se ajustan factores de sexo edad y enfermedad concomitanteRiesgo sin ajustar por dosis sin ajustar por factores de riesgo
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Menor riesgo con un AINE Mayor Riesgo para un AINE
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RR
IC 95P0001
RR 134 (128-140)
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RR 139 (128-142)
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Mortalidad asociada a AINES en pacientes con artritis reumatoidea
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
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bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
bull No se debe confundir el dolor articular en un paciente con osteoporosis establecida como consecuencia de la misma
bull Las alternativas terapegraveuticas de ambas condiciones se mantienen
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Las cosas cambian a veces mejoran
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
AINE efectivo que resuelva el problemaIncorporacioacuten del DMARD
Recordar que tratamos dolor y el riesgo relativo cardiovascular en pacientes con dolor es 4
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
Glucosamina Estudios no ciegos VS Placebo
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bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
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Uso de un AINES en un paciente con Riesgo
Reducir Dosis
Conocer la indicacioacutenConocer la dosis para la indicacioacuten
Reducir Tiempo de exposicioacuten
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Evaluacioacuten del Dolor
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo
-4 -2 0 2 4
-131 (-199 -064)
-015 (-053 -005)
-019 (-050 -011)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
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Evaluacioacuten Capacidad Funcional
Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
-023 (-042 -003)
-002 (-027 022)
-015 (-030 -000)
Diferencias de medias estandarizadas IC 95
Glucosamina innovador VS Placebo
Glucosamina Alternativa VS Placebo
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bull La evidencia cliacutenica actual
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conclusiones
bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
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-4 -2 0 2 4
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Favorece a Glucosamina Favorece a Placebo -4 -2 0 2 4
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Diferencias de medias estandarizadas IC 95
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bull La osteoporois y la osteoartrosis son entidades que coexisten
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