NUEVOS MEDICAMENTOS ANTITROMBTICOS

Weitz J. Eikelboom J. Samama M. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th Ed: ACCP Guidelines.

TrombosisArterial Tensin de cizallamiento alta (Shear stress).

Agregados plaquetarios contenidos en fibrina. Infarto del miocardio, ACV isqumico, gangrena extremidades.

Intervencin

Predominio plaquetario

Antiagregantes

TrombosisVenosa Tensin de cizallamiento baja (Shear stress).

Acmulos de fibrina y hemates, pocas plaquetas. Embolismo pulmonar, hipertensin pulmonar tromboemblica crnica.

Intervencin

Predominio fibrina Anticoagulantes

Nuevos Antiplaquetarios Antagonistas receptor TXA2 Terutroban Picotamide

Parenteral Antagonistas P2Y12

Cangrelor Elinogrel Ticagrelor ElinogrelVorapaxar Atopaxar

Oral

Antagonistas PAR-1

Terutroban Anteriormente conocido como S18886. Activo por va oral.

tmax 1 2 h t/2 6 10 h

Dosis dependiente: >10 ng/mL 10-30 Fase 2: Dosis nica de 10 mg mejor la perfusin distal. mg/24h12 pacientes previamente con ASA. EAP: Potencia = ASA. Fase 3: ACV, IM 19% Sangrado 12%

PicotamideAntagonismo dual: Receptor de TXA2 TXA2 sintetasa Vs ASA 2034 ptes EAP -> 300 mg/12h Reduccin 18% eventos > y < No interfiere con la produccin de prostaciclina

Estudio aleatorio Mortalidad Picotamide 600mg Vs ASA 320mg Eventos CV 1029 ptes -> DM y EAPSangrado

Picotamide ASA 3,0% 7,1% 5,5% 8,7%

1,3%

2,0%

Antagonistas del Receptor de ADP Solo es activo con administracin Cangrelor IVEfecto casi inmediato proporcional a la dosisFuncin PLT 60 min

Fase 2 Sangrado 7% 13%Fase 3 1. Muerte 7,5% Sangrado 3,6% - 7,6% 2. Muerte 7% Sangrado 5,5%

TicagrelorRAM Disnea Bradicardia Elevacin cido ricoOtros usos Vasodilatacin Aumento perfusin miocardio

Inhibicin directa Mecanismo alostrico No requiere metabolismo heptico Rpido inicio de accin

ElinogrelERASE MI Sangrado mayor similar a placebo Activo por VO/IV Concentracin de ADPFase 2 No se prob eficacia Inhbicin > clopidogrel RAM > clopidogrel Disena, falla heptica

Antagonistas del Receptor de ADP

Antagonistas PAR-1VorapaxarPotente, selectivoInhibicin Trombina TRAP Disociacin lenta del receptor

Fase 2 Fase 1 Al parecer no prolonga t sangrado Sangrado Vs Placebo

Fase 3 Seguridad

AtopaxarAntagonismo reversible Trombina y TRAP

Antiagregacin mxima 3 5 h Transaminasas: 15% aumento Prolongacin del QT.

Futuro incierto

Antagonistas PAR-1

Nuevos Anticoagulantes

Directos Inicio Trombina

Indirectos Propagacin

Fibrina

Inhnibidores del Complejo Factor VIIa/Factor Tisular

TifacoginRecombinante del TFPIFase 2 25 mg, 30 mg/4 das Disminucin mortalidad 20% Vs Placebo 9%Fase 3 Tifacogin Placebo

Mortalidad 28 dasSangrado

34,2 %6,5 %

33,9%4,6%

NAPc2Polipptido de 85 aaSe cambia enfoque hacia CA Factor Tisular Progresin tumoral?

Aislado del ancilostoma canino Inhibe unin de X o Xa con VIIIat1/2 = 50 h

Fase 2 Artroplastia de rodilla 3 g/Kg 1 h posQx TVP 12% Sangrado 2%

Factor VIIaiRecombiante de VIIa Compite con VII por TFPCI50 400 mg/Kg 50 400 mg/Kg + heparina

Impacto nulo sobre eventos mayores Sangrado similar a heparina

Inhnibidores del Inicio de la Coagulacin

Inhibidores de la Propagacin de la coagulacin

Inhibicin Factores IXa - XaInactivacin Cofactores VIIIa - Va

Inhibidores del Factor IX

SB249417Anticuerpo monoclonal humanizado Dirigido contra domino Gla del F IX

Fase 1 Infusin 50 min Prolongacin aPTT dosis dependiente

PegnivacoginAptmero RNA especfico para IXa t1/2 = 12 hProlongacin aPTT dosis dependiente No efecto sobre PTFase 1 Bolo IV Comprobacin accin, efecto reversibleFase 2 EAC 30 mg. 50 mg, 75 mg animaversen

Antdoto: anivamersen

TTP889Fase 1 Perfil farmacocintico predecible Fase2 TEV No supera al placebo Pobres resultados

Inhibidores de la Propagacin de la coagulacin

Inhibidores del Factor XaDirectos Unin a sitio activo Bloqueo de interaccin con sustratos

Indirectos Inhibicin catalizada por antitrombina

Inhibidores Dependientes de Antitrombina

FondaparinuxAnlogo sinttico del Pentasacrido Ligador de Antitrombina

Licencia en varios pases para prevencin de TEPEn Europa y Canad Aprobado como alternativa a la heparina en SCA

IdraparinuxDerivado Hipermetilado de FondaparinaSe consider buen AC

Altsima afinidad por AT t1/2 = 80 hFase 2 Vs Warfarina en TVP para buscar dosis *2,5 mg/semana Fase 3 Recurrencia TEV 2,9% Vs 3,0% Sangrado 4,5% Vs 7,0% Recurrencia TEP 3,4% Vs 1,6% Sangrado 5,8% Vs 8,2%

PERO Sangrado excesivo Desarrollo detenido

SR123781AHexadecasacrido sinttico Componentes:Pentasacrido Sinttico Ligador de Antitrombina + Pentasacrido Sulfatado Ligador de Trombina

Heptasacrido central no Sulfatado

Similar a enoxaparina en TEV

No liga el PF4

Despolimerizacin de la heparina no fraccionada

M118BD = 70% (SC) t1/2 = 1 hRevierte con protamin sulfato

SemuloparinaHeparina ultra bajo peso BD = 98% (SC) t1/2 = 16 - 20 h

tmax = 3 h

Monitoreo con aPTT

Inhibidores Indirectos

Inhibidores Directos DX-9065aInhibidor no peptdico t1/2 = 40 min - 5 h Aunque es similar a heparina en Sx Coronario Agudo sin ST y generaba menos sangrado, no se ha seguido investigando

OtamixabanParenteral Rpido inicio de accin Vida media corta Excr Renal 25%Fase 2 Mayores dosis se asocian con mayor supresin del fragmento 1.2 de protrombina, actividad anti Xa y sangrado Fase 3 En progreso, comparar 2 dosis diferentes

RivaroxabanBD = 80% (VO) t1/2 = 7 - 11 h tmax = 2 - 3 h Cintica y dinamia predecibles

1/3 Metabolismo heptico 1/3 Metabolitos inactivos 1/3 eliminacin renal

Licencia en USA, Canad y Europa para prevencin de TEV en artroplastia rodilla o caderaEn consideracin para TEV en FA

ApixabanBD > 45% (VO) t1/2 = 8 - 14 h tmax = 3 h BD = 50% t1/2 = 8 - 10 h tmax = 1 2 hSolicitud de licencia para profilaxis en ciruga ortopdica mayor

Edoxaban

DarexabanBD alta t1/2 = 14 - 18 h tmax = 2 h

Evaluado en prevencin de TEV3, 10, 30, 60 mg/da No reporte de sangrados

Se hizo una solicitud inicial en Japn pero la retiraron porque el ente de control pidi mas estudios

BetrixabanBD = 47% t1/2 = 19 h

TAK-442BD buena t1/2 = 9 - 13 h tmax = 1 - 2 h

LY-517717BD = 25% - 82% t1/2 = 25 h

Inhibidores Directos

Inhibidores de Cofactores Va y VIIIa

Drotrecogin AlfaRecombinante de la Protena C activa Licencia para tto en sepsis severa Retirado del mercado tras 2 estudios fallidos

RecomodulinAnlogo recombinante del dominio extracelular de la trombomodulina Transforma la trombina en un activador de Protena CBD cercana al 100% t1/2 = 2 3 das

SolulinAnlogo recombinante de trombomodulina En estudio a bajas dosis como coadyuvante en hemofilia Promueve activacin de TAFIThrombin Activated Fibrinolysis Inhibitor

TB-402AC monoclonal IgG4

Inhibidor parcial (40%)Mutacin puntual introducida en MAB.LE2E9 t1/2 = 3 semanas

Inhibidores de Cofactores Va y VIIIa

Inhibidores de la Formacin de FibrinaFrmacos ya aprobados Lepirudin y Argatroban Bivalirudin Uso Tto de trombocitopenia por heparina Alternativa a heparina en PCI Tromboprofilaxis en POP artroplastia cadera

Desirudin

FlovagatramReversible Blanco: Sitio activo Perfil farmacolgico predecible

Alternativa en falla renal crnica con AC anti heparina/PF4

PegmusidarinHirudn qumicamente modificado

Se le han agregado 2 cadenas laterales de polietilenglicol

Desarrollo detenido por sangrado excesivo

OdiparcilPrepara la sntesis de glicosaminoglicanos similares a dermatan sulfatoInhibicin indirecta de trombina Accin sobre cofactor II de heparina

Niveles se estabilizan a los 2 3 das, inicio demorado

Dabogatrn EtexilatoEvaluado para prevencin y tto de TEV Licencia en USA, Canad y Europa como alternativa a warfarina como prevencin en FA Canad y Europa: Prevencin TEV artroplastia cadera o rodilla

Inhibidores de la Formacin de Fibrina