nouvel immunosuppresseur: nulogic belatacept
TRANSCRIPT
Nouvel Immunosuppresseur: Nulogic Belatacept
Pr Antoine Durrbach
Hopital Le Kremlin Bicetre
La Transplantation Rénale: Médecine de Remplacement
Le 24-12-1952
Evolution des résultats en fonction des traitements Immunosuppresseurs
Slide courtesy of Dr. Meier-Kriesche
Foley R, et al, Am J Kidney Dis. 1998;32(Suppl 3):S112.
Mortalité Cardio-Vasculaire après Transplantation rénale
0.001
0.01
0.1
1
10
100
25–34 35–44 45–54 55–64 65–74
Age (années)
Mo
rtal
ité
an
nu
elle
(%
)
Hemodialyse
Transplantation Renal
Population Générale
Perte de Greffons et Décés
USRDS adult, 1st kidney-only transplants, 1995–2003, who died with functioning graft (n=10,648)
Callaghan & Bradley. In: Hornick, Rose, eds. Methods in Molecular Biology 2006; 333:1-28
Causes de Décés Perte de Greffon
Pathogénèse de la Néphropathie d’allogreffe
CAN
ICN Toxicité
Immunologie
Hypertension
Dyslipidemie
Ischémie Froide
Récidive de Maladie
Donneur
IgG
Insuffisance Rénale Chronique Stade 4 Stage 4 (<29ml/min) après greffe d‘Organe
Ojo, NEJM 2002.
Fonction Rénale à 1 an: Facteur de risque de perte de Greffons et de Décés
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60
Surv
ie d
e G
reff
on
s (%
)
Temps après la greffe (mois)
Surv
ie d
e M
alad
es
(%)
1.0–1.5 < 1.0
2.1–2.5 1.6–2.0
> 3.0 2.6–3.0
SCr (mg/dl)
Perte de Greffons Décés Cardio-Vasculaire
Meier-Kriesche H-U, et al. Transplantation 2003; 75:1291–6.
2.6–4.0 2.2–2.5 1.9–2.1 1.7–1.8 1.5–1.6 1.3–1.4 < 1.3
SCr (mg/dl)
0 12 36 72 60 120
100
98
96
94
90
90
Hariharan S et al. Kidney Int. 2002; 62:311–8
Temps après la greffe (mois)
Objectifs pour de nouvelles Molécules
Limiter les Infection
Preserver la Fonction Rénale
Reduire les facteurs de Risques Cardio Vasculaires
Reduire l’apparition de Tumeurs
Prevenir la survenue Rejet aigu
Les réponses immunitaires au cours d’une allogreffe rénale
Second Signal
Halloran PF, NEJM, 2004
Famille second signal
La Co-Stimulation est nécessaire pour une activation Complète du Lymphocyte T
CTLA-4 régule négativement l'activation des lymphocytes T
•CTLA4 se lie avec une plus grande avidité
CD80/86 de CD28
•CTLA4 régule négativement l'activation des
lymphocytes T
•CTLA4 (CD152) est induite par
activation des lymphocytes T
•CTLA4 est structurellement similaire à
CD28
Belatacept: un puissant blocage de la co-stimulation
En comparaison avec CTLA4Ig, LEA29Y a:
avidité 4 fois plus élevée pour CD86
avidité 2 fois plus élevée pour CD80
~ 10-fois plus puissant pour inhibition de l'activation des lymphocytes T in vitro
Une efficacité accrue à la prévention du rejet en transplantation rénale chez le primate
Fragment
Extracellulaire de
CTLA4 (CD152)
Fragment du
domaine Fc de
IgG1
L104
A29
Tolerance : Pancreas Islet model Treatment CTLA4-Ig/CD40L
Non Traitée CTLA4-Ig/CD40L
HLA miss match
A A
A
B B
B
B
C
Lehnert et coll., Transplantation, 2000, 69, 1176-85
CD4 apoptosis
BENEFIT and BENEFIT-Ext : Schéma des Etudes
Randomization
Primary clinical endpoints
10 mg/kg
14 28 42 56 70 84 112 140 168 DAY 1 5
5 mg/kg every 4 weeks
Cyclosporine*
Belatacept MI*
Belatacept LI* 10 mg/kg
5 mg/kg every 4 weeks
14 28 56 84 112 DAY 1 5
150–250 ng/ml
28 DAY 1
150–300 ng/ml
36
months
24
months
12
months
6
months
*All patients received basiliximab induction, mycophenolate mofetil, and corticosteroids
666 Malades 543 Malades
NEJM 2005, 353, 770-81; AJT 2010, 10, 547-57; AJT 2010, 10, 535-46; JASN 2010, 21, 1587_96; AJT 2012, 12, 630-9;
Evaluation de la Fonction rénale
50 50
43
0
10
20
30
40
50
60
70
GFR MDRD formula (calculated)
Mean
GF
R (
mL
/min
/1.7
3 m
2)
MI
LI
CsA
p < 0.01
p < 0.01 68 68
54
0
20
40
60
80
Me
an
GF
R (
mL
/min
/1.7
3 m
2)
p < 0.0001
p < 0.0001
GFR MDRD formula (calculated)
BENEFIT BENEFIT - EXT
Evolution de la Fonction Rénale
0
10
20
30
40
50
60
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Me
an c
GFR
(9
5%
CI)
Month
Belatacept MI
Belatacept LI
Cyclosporine
0
10
20
30
40
50
60
70
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Me
an c
GFR
(9
5%
CI)
Month
Belatacept MI
Belatacept LI
Cyclosporine
BENEFIT BENEFIT - EXT
Incidence of Acute Rejection Episodes
18 18
14
0
10
20
30
40
Pa
tie
nts
(%
)
Both belatacept groups met 20% NI margin vs CsA
22
17
7
0
10
20
30
40
Pa
tie
nts
(%
) * †
BENEFIT BENEFIT - EXT
Impact du rejet sur fonction rénale à 3 mois
Error bars indicate 95% CI
AR status by year 2
Missing cGFR after graft loss or death imputed as 0 and LOCF if still missing
46
6967
53
4037
0
20
40
60
80Patients without AR
Patients with AR
Belatacept MI Belatacept LI Cyclosporine
n=19
9
n=18 n=184 n=39 n=166 n=53
Mean
cG
FR
(m
L/m
in/1
.73 m
2)
21
44 45
34
33 33
23
0
20
40
60
80 Patients without AR
Patients with AR
Belatacept MI Belatacept LI Cyclosporine
n=156 n=28 n=143 n=31 n=151 n=32
Mean
cG
FR
(m
L/m
in/1
.73m
2)
BENEFIT BENEFIT - EXT
Evolution du Score de Framingham (BENEFIT + BENEFIT-EXT)
• Réduction de la pression artérielle et des anti Hypertenseurs
• Diminution des Dyslipidémies
• Diminution du Diabète de novo
-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0
0,1
0,2
0,3
0,4
Mea
n c
han
ge
fro
m b
asel
ine
Belatacept MI (n = 403)
Belatacept LI (n = 401)
CsA (n = 405)
*
† *p = 0.017 vs CsA
†p < 0.0001 vs CsA
23
Résumé : Tolérance
Characteristic, n (%)
Belatacept MI
(n=219)
Belatacept LI
(n=226) CsA
(n=221)
Décés 6 (3) 3 (1) 7 (3)
Effets secondaires Sévères (SAEs)
112 (51) 100 (44) 126 (57)
Arret pour SAEs 8 (4) 12 (5) 12 (5)
Effets Secondaires (AEs) 218 (100) 225 (100) 219 (99)
Arrets pour AEs 9 (4) 13 (6) 21 (10)
Belatacept MI
(n=184)
Belatacept LI
(n=175) CsA
(n=184)
8 (4) 3 (2) 7 (4)
129 (70) 113 (65) 130 (71)
22 (12) 22 (13) 21 (11)
182 (99) 174 (99) 184 (100)
25 (14) 26 (15) 31 (17)
BENEFIT BENEFIT-Ext
Pas d’arret de traitement pour des intolérances lors des perfusions
Aucun phénomène d’anaphylaxis ou d’hypersensitivité au belatacept
Aucune Pre-medication avant l’infusion de belatacept
Comparée aux perfusions controles pas de différence pour les effets secondaires lors de l’infusion de belatacept
24
Evolution des Infections Sévères
0%
10%
20%
30%
40%
50%
0 6 12 18 24 30 36
Time (months)
Pro
bab
ilit
y o
f S
eri
ou
s I
nfe
cti
on
(%
) Cyclosporine
Belatacept MI
Belatacept LI
Patients at Risk
Belatacept MI 477 311 267 233 222 138 74
Belatacept LI 472 330 293 266 243 154 82
Cyclosporine 476 311 257 215 192 113 47
CsA MI
LI
Grinyo et al. AST 2010
n (%)
Belatacept MI
n = 477
Belatacept
LI n = 472
CsA n = 476
Serious infections 174 (37) 150 (32) 171 (36)
Viral infections 189 (40) 172 (36) 166 (35)
CMV 66 (14) 63 (13) 70 (15)
Polyoma virus* 32 (7) 16 (3) 26 (6)
Herpes 73 (15) 61 (13) 46 (10)
Fungal infections 106 (22) 81 (17) 98 (21)
Tuberculosis† 5 (1) 4 (1) 1 (<1)
25
Survenue de Tumeurs malignes
Number (%) of Patients
Belatacept MI n = 477
Belatacept LI n = 472
CsA n = 476
All malignant neoplasms* 46 (10) 27 (6) 34 (7)
Fatal malignant neoplasms 5 (1) 4 (1) 5 (1)
Non-melanoma skin cancer 17 (4) 7 (2) 15 (3)
Malignant neoplasms excluding non-melanoma skin cancers
30 (6) 21 (4) 20 (4)
PTLD† 8 (1.7) 6† (1.2) 2 (0.5)
* Patients counted once in the all malignant neoplasms row could be counted in more than 1 row appearing below it † Includes one case reported after June/July 2009
26
Facteurs de Risques de PTLD
– Hazard ratios pour le développement de PTLD: • EBV negative = 15.3 (95% CI: 4.7, 50.4)
• agents depletants les Lymphocytes T = 5.0 (1.4, 17.8)
• maladie à CMV = 3.8 (1.1, 13.3)
– Risque Relatif avec des agents depletants les Lymphocytes T et la maladie à CMV est comparable à celui observé pour les malades traités par Inhibiteurs de la calcineurine
– Risque of PTLD cérébraux tendent à être plus faible dans le groupe LI patients que MI patients (HR = 0.37 (95% CI: 0.07, 1.86)
27
Status EBV(–) du receveur est le facteur de risque principal de PTLD
7,3
5,2
2,1
0,7 0,5 0,2
1,8
0
1,8
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
All PTLD
CNS PTLD
Renal PTLD
Perc
en
t o
f P
ati
en
ts
Belatacept, EBV (–) Belatacept, EBV (+) Cyclosporine, EBV (–)
7/96 6/805 1/57 5/96 4/805 0/57 2/96 2/805 1/57
*Does not include 1 EBV unknown patient in the belatacept MI group, and 1 EBV unknown in the cyclosporine group.
There are no cases of PTLD in CsA EBV(+) patients.
Avenir
• Induction:
– Thymoglobulines : Réduction des rejets
• Association
– mTOR (Certican, Rapamune): Efficacité, Réduction des tumeurs
• Conversion
– ICN Nulogic : reduire Rejets aigus, améliorer la fonction rénale
FTY720
FK778
CP- 690
550
AB10693
Anti-CD20
LEA29Y
ISA247
GENZ
29155
LF
150195
Etc…
HuM291
Campath3
hOKT3g1
Anti-CD11
FTY720
FK778
CP- 690
550
AB10693
Anti-CD20
LEA29Y
ISA247
GENZ
29155
LF
150195
Etc…
HuM291
Campath3
hOKT3g1
Anti-CD11
Conclusions
• Le développement de nouveaux Immunosuppresseurs est nécessaire pour améliorer la survie des greffons et des malades
• Le Bélatacept en remplacement de la cyclosporine permet de prevenir la survenue de rejet, améliore la fonction rénale et réduit la survenue d’HTA, de dyslipidémie et de diabète de novo par rapport à la cyclosporine A
• Il est associé à un accroissement de l’incidence de rejet (dose la plus forte). Parmi les effets secondaires, la survenue de Lymphomes est plus fréquente chez les receveurs EBV négatifs: la molécule est indiqué pour les malades EBV+
• Très bonne tolérance clinique des perfusions.