NOR-DRUM studien

Silje Watterdal Syversen, overlege PhD

Revmatologisk avdeling, Diakonhjemmet Sykehus

LIS seminar Trondheim

21.3.2018

NOR-DRUM studien

«The NORwegian DRUg Monitoring study»

A NORwegian multicenter trial assessingeffectiveness of tailoring infliximab treatment by therapeutic DRUg Monitoring (TDM)

StyringsgruppenNasjonal hovedutprøver Professor Espen A. Haavardsholm

Prosjektleder Silje W. Syversen

Nasjonale medisinske ansvarlige Professor Tore K. Kvien

Professor Jørgen Jahnsen

Professor Cato Mørk

Nasjonal laboratorieleder Nils Bolstad

Kliniske koordinatorer Guro L. Goll

Kristin K. Jørgensen

Øystein Sandanger

Laboratoriekoordinatorer Johanna Gehin

David J. Warren

Biostatistikere Inge Christoffer Olsen

Joseph Sexton

Brukerrepresentanter Jon Hagfors

Bjørn Gulbrandsen

Ragnar Akre-Aas

R

R

R

R

R

REV HUD

H

H

H

G

G

G

GASTRO

L

LAB

L

L

Rasjonale TDM

• Biologiske legemidler har revolusjonert behandlingen

• Men:

– Ikke alle oppnår remisjon

– Tap av effekt over tid

Rasjonale TDM

• Utvikling av anti-legemiddel antistoff 10-60%– Immunoglobuliner er potente antigener

• Store individuelle forskjeller i serumkonsentrasjon

Gastropasienter analysert på DNR 6.mnd i 2014

• Infliksimab (3-8 mg/L), ca 1400 prøver:

• 40 % av målingene 3-8 mg/L

• 30 % < 3 mg/L

• 30 % > 8 mg/L

• Adalimumab (5-12 mg/L), ca 830 prøver:

• 50 % av målingene 5-12 mg/L

• 30 % < 5 mg/L

• 20 % > 12 mg/L

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900

Adalimumab mg/L

Adalimumab mg/L

Data fra Bolstad N. og Jahnsen J.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Infliksimab mg/L

Infliksimab mg/L

Rasjonale TDM

• Hindre underbehandling– Effekt

• Hindre overbehandling– Bivirkninger

– Kostnader

• Hindre feilbehandling– Effekt

– Kostnader

– Infusjonsreaksjoner

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Infliksimab mg/L

Infliksimab mg/L

Rasjonale TDM

• Prospektive kontrollerte studier som viser effekt av TDM mangler– TAXIT randomiserte IBD pasienter i vedlikeholdsbehandling etterfulgt av optimalisering: Negativ

studie

– TAILORIX randomiserte CD pasienter som hadde respondert på induksjonsbehandling: Negativ studie

Hvorfor Norge?

• NOR-SWITCH nettverket

• Lab på DNR

• Mange pasienter på INX (LIS)

Hensikt

• Å undersøke effekten av en behandlingsstrategi basert på regelmessige målinger av serumkonsentrasjon og legemiddelantistoffer (TDM) med tanke på;

– Å oppnå sykdomskontroll hos pasienter som starter med INX (NOR-DRUM del A)

– Å beholde sykdomskontroll hos pasienter på vedlikeholdsbehandling med INX (NOR-DRUM del B)

Hensikt II

• Medikamentoverlevelse

• Forekomst av ADAb

• Bivirkninger

• Samfunnsøkonomi

• Predikasjon av ADAb

StudiedesignUtprøverinitiert, åpen, randomisert, kontrollert, sammenlignende, pragmatisk, nasjonal multisenterstudie i to deler (A og B)

Pasienter som står på INX behandling

Pasienter som starter INX behandling

IntervensjonN=225

Kontroll N=225

NOR-DRUM A NOR-DRUM B

Intervensjon N=200

KontrollN=200

INKLUDERBARE PASIENTER*

=Randomisering

30 uker 52 uker8 uker

Primært endepunkt NOR-DRUM B:Andel pasienter uten sykdomsforverring

Primært endepunkt NOR-DRUM A:Andel pasienter i remisjon

* Revmatoid artritt, spondylartritt, psoriasisartritt, ulcerøs kolitt, Crohnssykdom eller psoriasis

Behandlingsstrategien

Vedlikeholdsfasen Induksjonsfasen

Dosen økes ved å korte intervalletBytt behandling hvis ADAb >50 µg/L

Dosen endres ved å endre dose eller intervallBytt behandling hvis ADAb >50 µg/L

Serum INX nivå (µg/ml) ≤2.0 2-3 3 – 8 8 – 10 >10

Øk dosen

Vurder å øke

dosen

Ingen endring

Vurder å redusere

dosen

Reduser dosen

SerumINX nivå (µg/ml) 15.0 ved infusjon 3

Øk dosen Ingen endring

Behov for støtte til:

Tromsø

Bodø

St. OlavÅlesund

Ahus

Tønsberg

SkienArendal

Kristiansand

Diakonhjemmet

Rikshospitalet

Haugesund

Lillehammer

Hamar Elverum

Sentrene

Bergen

R

R

R

GR

R

GR

G

R

GH

R

G GH

FørdeR

R

H

Østfold

Drammen R

StavangerGL Sentrallaboratoriet DNR

Koordinerende senter: Diakonhjemmet Sykehus

Totalt 331/ca 600 NOR-DRUM A 246/400

Status

2017 2018 202020192016 2021

Inklusjon 1. pasient

KLINBEFORSK Datapresentasjon

Siste pasient fullførtSiste pasient inkludert Nasjonal oppstart

0 50 100 150 200 250 300 350

Totalt

Diakonhjemmet REV

AHUS GASTRO

RH HUD

SØMoss REV

St Olav HUD

Arendal GASTRO

Tønsberg GASTRO

Hamar GASTRO

Stavanger GASTRO

Haugesund GASTRO

Eleverum GASTRO

Drammen REV

Lillehammer REV

Bodø REV

Ålesund REV

Kristiansand REV

Tromsø REV

Førde REV

Betanien REV

Haukeland HUD

Haugesund REV Ps8 %

CD12 %

UC 17 %

PsA12 %

SpA31 %

RA20 %

Status

Senter Hovedutprøver Ansvarlig sykepleier Diakonhjemmet REV Silje W. Syversen Heidi Lunøe og Kathrine M. Ward Akershus GASTRO Kristin K. Jørgensen Julie Helland og Monica Stensås Rikshospitalet HUD Øystein Sandanger Silje Kim Forsberg og Alette Gleaasen Østfold REV Anne J. Haugen Marit Minge Trondheim HUD Kristine Skjetne /Christian Dotterud Hanne Klakken Arendal GASTRO Geir Noraberg Evy Ann Jonassen Tønsberg GASTRO Kathrine A. Seeberg Bouchra Fredheim Hamar GASTRO Roald A. Torp Heidi Slettmoen Stavanger GASTRO Lars N. Karlsen Anne Britt Meling Haugesund GASTRO Ingrid M. Blomgren Aase Stangeland Elverum GASTRO Carl Magnus Ystrøm Tove Sjøli Martinsen Drammen REV Yngvill H. Bragenes Anne-May Ellingsen og Hege Larsen Lillehammer REV Eldrid Kveine Strand Eva Melbø Bodø REV Rune Njålla Tore Stenersen Ålesund REV Maud Kristine Aga Ljoså Hanne Beate Ødegård Kristiansand REV Birgitte Michelsen Hanne Vestaby Førde REV Pawel Mielnik Per Anders J. Hornnes Tromsø REV Trude J. Brun Inger Lise Knutsen Haugesund REV Svanaug Skorpe Gunbjørg Birk Skien REV Camilla Zettel Hege Bjerkelien Haukeland HUD Turid Thune