no. 8 • 2006

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MS in Focus Issue One • 2003

The Magazine of the Multiple Sclerosis International Federation

Issue One • 2002MS in focusIssue 8 • 2006

● Aspectos genéticos yhereditarios de la EM

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MS in focus Issue 8 • 2006

EEddiittoorraa eejjeeccuuttiivvaa Nancy Holland, EdD (doctora eneducación), RN (enfermera colegiada), MSCN (másteren enfermería), vicepresidenta, Programas Clínicos,Asociación Nacional de Esclerosis Múltiple de EstadosUnidos.

EEddiittoorraa yy jjeeffaa ddee pprrooyyeeccttoo Michele Messmer Uccelli,BA (licenciada en letras), MSCS (máster en cienciasde la computación), Departamento de InvestigaciónSocial y Sanitaria, Asociación Italiana de EsclerosisMúltiple, Génova, Italia.

EEddiittoorraass aaddmmiinniissttrraattiivvaass Cecilia Neher, MBA (másteren administración de empresas), y Lucy Hurst, BA,MRRP (máster en recursos y planeamiento regional),Gestoras de información y comunicaciones, FederaciónInternacional de Esclerosis Múltiple.

EEddiittoorraa aauuxxiilliiaarr Chiara Provasi, MA (máster en letras),coordinadora de proyectos, Departamento deInvestigación Social y Sanitaria, Asociación Italiana deEsclerosis Múltiple, Génova, Italia.

MMiieemmbbrroo ddee llaa JJuunnttaa rreessppoonnssaabbllee ddee llaa MMSSIIFF Prof.Dr. Jürg Kesselring, Presidente del ConsejoInternacional Científico-Médico la de MSIF, Jefe delDepartamento de Neurología, Centro de Rehabilitaciónde Valens, Suiza.Miembros de la Junta editorial

Guy Ganty, Jefe del Departamento de patologías delhabla y el lenguaje, Centro Nacional de EsclerosisMúltiple, Melsbroek, Bélgica.

Katrin Gross-Paju, PhD (doctora), Centro Estonio deEsclerosis Múltiple, Hospital Central de Tallinnoccidental, Tallinn, Estonia.

Marco Heerings, RN, MA, MSCN, Enfermeroespecialista, Hospital Universitario de Groningen,Groningen, Países Bajos.

Kaye Hooper, BA, RN, RM (comadrona colegiada),MPH (máster en salud pública), MSCN, Asesora enenfermería Estados Unidos/Australia.

Martha King, Directora de Publicaciones, AsociaciónNacional de Esclerosis Múltiple, Estados Unidos.

Elizabeth McDonald, MBBS (licenciada en medicina ycirugía), FAFRM, RACP (Real Colegio Australiano deMédicos), Directora médica, Nerve Centre, EM,Australia (NSW/VIC).

Chloe Neild, BSc (licenciada en ciencias), MSc (másteren ciencias), Gerente de publicaciones, Asociación deEM de Gran Bretaña y Norte de Irlanda.Elsa Teilimo, RN, Lingüista de la ONU, Representantefinlandesa, Comité Internacional de Personas con EM.

MSIF lidera el movimiento mundial contra la EM estimulando la investigación para el conocimientoy el tratamiento de esta enfermedad e intentando mejorar la calidad de vida de las personasafectadas. En esta misión, MSIF se sirve de la exclusiva colaboración de asociaciones nacionalesde EM, profesionales de la salud y de la comunidad científica internacional.

Nuestros objetivos son:

1. Apoyar la creación y el desarrollo de asociaciones nacionales de EM efectivas

2. Comunicar el conocimiento, la experiencia y la información sobre la EM

3. Apoyar y defender en todo el mundo la comunidad internacional de EM

4. Promover la investigación para el conocimiento, el tratamiento y la cura de la EM

Federación Internacional de Esclerosis Múltiple

Junta editorial

Diseño y producciónCambridge Publishers Ltd 275 Newmarket Road, Cambridge, CB5 8JEReino Unido +44 (0)1223 [email protected] www.cpl.bizISSN1478467x © MSIF

Introducción a los genes y la EM 4

Comprender la genética de la EM 7

Los desafíos del estudio de los genes 10

Progresos en la genética y la EM 11

Genes, EM y familias 13

Estudios genéticos en la EM infantil 16

Formar parte de un estudio sobre genética de la EM 17

Influencia geográfica: Genética de la EM en Japón 19

Resultados de la encuesta en línea 20

Respuesta a sus preguntas 22

Entrevista con la profesora Maria Giovanna Marrosu 23

Reseñas 25

Términos útiles de genética 27


ContenidoEl año pasado, la Junta Editorial de MS in focus tomó laimportante decisión de dedicar un número de la revistaa la genética. La relación entre genética y EM es un tema complicadoque es relevante para muchas personas con EM y para sus familias.Aunque el panorama de cuál es la función de la genética en la EMtodavía no ha sido develado por completo, los investigadores hanhecho grandes progresos en los últimos años. En este númeroabordamos esos progresos, presentados en un formato que busca darrespuesta a preguntas básicas sobre la EM, los genes y los factoresgenéticos. Para compilar este número, solicitamos la colaboración de algunos delos genetistas especialistas en EM más reconocidos del mundo. Elloscontribuyeron para trazar un panorama completo del conocimientoactual y de la dirección en la que avanza dicho conocimiento en estecampo. Esperamos que comprendan que reunir tal pericia entre losprincipales grupos de investigación de todo el mundo no ha sido unatarea fácil. De hecho, esta es la primera vez que se logra reunir lasopiniones de tantos expertos. El profesor Alastair Compston, de la Universidad de Cambridge,participó en forma activa de la compilación de este número de MS infocus y le agradecemos sinceramente que nos haya ayudado aesclarecer las preguntas que teníamos y a identificar a los expertos alos que se invitó a participar. Sin la colaboración del profesorCompston, jamás habríamos podido afrontar una tarea tan compleja.Más aun, en nombre de la Junta Editorial, quisiera agradecer a todoslos que contribuyeron y que, a pesar de tener muchos compromisos,accedieron a formar parte de este número muy importante de larevista. Por último, dado que sabemos que el tema de la genética y la EM esextremadamente complejo, hemos incluido un glosario en la página 27para ayudar a los lectores a procesar la información. Esperamos que elmaterial les resulte útil. Espero recibir sus comentarios.Michele Messmer Uccelli, Editora

El próximo número de MS in focusestará dedicado a los cuidados en laEM. Envíen sus preguntas y cartas [email protected] o a la atención deMichele Messmer Uccelli a laAsociación Italiana de EM, Via Operai40, Génova, Italia 16149.

Declaración editorialEl contenido de MS in focus se basa en el conocimiento y la experiencia profesionales. La editora y los autoresdesean ofrecer información pertinente y actualizada. La información que aporta MS in focus no debeconsiderarse como sustitutiva del consejo, la prescripción o las recomendaciones de un médico u otroprofesional sanitario. Si desea obtener información específica y personalizada, consulte a su proveedor deatención sanitaria. La MSIF no aprueba, avala ni recomienda productos o servicios específicos, pero ofreceinformación para ayudar a las personas a que tomen sus propias decisiones.

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Carta de la editora

¿Por qué a mí? La persona que sufre de EMseguramente se pregunte a menudo qué factores,ocultos y silenciosos, hacen que esa enfermedadafecte a determinada persona y no a otra, a ciertogrupo de personas pero no a otro y a ciertas partesdel mundo sin afectar a otras. La respuesta se hallaen la estructura genética de los individuos y dedeterminados grupos étnicos. ¿Pero cuáles sonesos genes, cómo funcionan, se los puede reparar?

En este número de MS in focus abordaremos esa yotras preguntas. Representantes de los principalesequipos de investigación internacionales explicanpor qué es importante comprender la base genéticade la susceptibilidad a la EM, cómo se recolectanesos datos en diferentes partes del mundo, qué eslo que todavía no sabemos y qué significa eseconocimiento para las personas que padecen esaenfermedad.

Aproximadamente una de cada cinco personas(20%) con EM tiene a otro miembro de la familiaafectado por esa enfermedad. Dado que alrededorde uno de cada quinientos habitantes desarrollaEM, esa tasa es demasiado alta como para tratarsede una casualidad. Todo indica que el aumento delriesgo depende de tener un familiar cercano quepadezca la enfermedad más que de convivir conesa persona durante la infancia. Afortunadamente,el riesgo concreto para cualquier familiar esbastante bajo. Entonces, ¿para qué tomarse lamolestia de desenmarañar la trama de la genética?

El hecho de saber que algunas personas tienen unriesgo mayor que otras de desarrollar laenfermedad no contribuye a solucionar el problema

inmediatamente, pero la principal recompensallegará de la mano de las pistas que nos puedaaportar el conocimiento de qué sucede en elcerebro y la médula espinal de las personas conEM. Hasta hace poco, tratar de identificar los genesde susceptibilidad era extremadamente difícil. Hoyen día, gracias a los avances de la tecnología, esposible abordar el problema en forma sistemáticacon buenas posibilidades de desentrañar la historia.


Introducción a lo

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Tubos de ensayo que contienen todo el genomahumano. En conjunto, estos tubos contienen todoel DNA encontrado en una célula humana y, porlo tanto, se los puede considerar un banco degenes humanos. Los bancos genéticos seutilizaban regularmente para enviar informes alProyecto Genoma Humano.

Alastair Compston, Departamento de

Neurociencias Clínicas, Universidad de

Cambridge, Reino Unido

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Los genes son códigos o mensajes que determinantodos los rasgos que hacen que una persona seadiferente de otra. Los genes funcionan solos o engrupos. A través de una compleja secuencia deeventos, esos códigos genéticos se transforman enlas proteínas que conforman todas las células ytejidos. La mayoría de esos genes presentanvariaciones de una persona a otra. Algunos genesson defectuosos y forman proteínas defectuosas,pero se cree que eso no es lo que sucede en la EM:por el contrario, la idea es que las personasafectadas presentan variaciones leves, llamadaspolimorfismos, que son genes totalmente sanospero que —por azar— no se combinan de la formacorrecta, de modo que el funcionamiento normal delas células, en especial las que conforman elsistema inmunológico, el cerebro y la médula

espinal, presenta leves alteraciones.

Una vez que ese conjunto de genes malcombinados se reúne por azar en el genoma (lacarga completa de DNA) de un individuo, es lógicopensar que algunos de esos factores o todos ellosse compartan dentro de una familia a través de losmecanismos normales de la herencia. En otraspalabras, si un gen en particular contribuye aldesarrollo de EM, y dos personas de una familiatienen esa enfermedad, entonces es probable quelas dos hayan heredado la misma parte riesgosa delgenoma. Los efectos genéticos también se puedendesentrañar a través de comparaciones entrepacientes que tienen EM y personas que no estánrelacionadas con ellos y que no tienen laenfermedad.

En este número de MS in focus se cuenta cómo loscientíficos en medicina han trabajado con pacientesque sufren de EM, en especial aquellos conantecedentes familiares de la enfermedad, paratratar de identificar los genes que aumentan lasusceptibilidad y trazar el mapa genético. El avanceha sido lento por varios motivos y todavía quedanmuchas preguntas sin responder. ¿Hacia dóndedebe apuntar la investigación y cómo se la debeorganizar? Antes del Human Genome Project(Proyecto Genoma Humano), parecía razonableseleccionar candidatos relevantes de la crecientelista de genes que ya se habían identificado. Conlas conjeturas no se logró demasiado aunque eseabordaje permitió establecer que el HLA (tambiénconocido como “complejo mayor dehistocompatibilidad” o MCH) contiene un gen desusceptibilidad para la EM (probablemente el másimportante). Las proteínas del HLA se encuentranen la superficie de todas las células corporales.Éstas actúan como señales hacia el sistemainmunológico para confirmar que la célula es partedel cuerpo y que no se la debe atacar.

os genes y la EM

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Con el Proyecto Genoma Humano, la oportunidadde realizar avances creció muchísimo. En esteproyecto se identificaron todos y cada uno de los30.000 genes que poseen todos los sereshumanos y se realizó un mapa genético, y hapuesto en marcha el proceso para caracterizar lasdiferencias que se observan de un individuo a otropara que se pueda realizar una búsquedasistemática. Es posible que la cantidad deinformación obtenida con las técnicas modernas deanálisis de datos nos abrume, pero también seestán creando métodos para analizar esos datos ypoder tener una perspectiva más general.

¿Quiénes son los que más pueden ayudar con estainvestigación? Fue necesario tomar decisionesrespecto de si el camino más rápido para encontrarrespuestas sería trabajar con familias en las quehaya varios casos de EM o si lo mejor seríaconcentrarse en las personas que tienen laenfermedad, ya sea que presenten o noantecedentes familiares. Los dos aspectos puedenser útiles, aunque de diferentes maneras.

Una vez que se los ha identificado, ¿se puedenreparar los genes? No existe la posibilidad deimplementar un tratamiento genético diseñado parainsertar un conjunto nuevo de polimorfismos“mejores”. Después de todo, se trata de genessanos que, aparentemente, funcionan muy bien enmuchos otros aspectos.

¿Solo los genes riesgosos provocan estaenfermedad? Está claro que no es así: éstas sonestructuras absolutamente sanas y lasusceptibilidad, o el riesgo, es apenas eso; tieneque suceder algo más para que se libere el efectode esos genes. En realidad, son losdesencadenantes —posiblemente un factorambiental, como un virus— los que inician elproceso de la enfermedad.

A veces, el concepto de riesgo genético hacepensar en buscar culpables. ¿De dónde salieronesos genes? Los orígenes de la EM no estánclaros pero parece ser más frecuente entrehabitantes del norte de Europa que entre otras

poblaciones, en especial entre los nórdicos. Se haculpado a los vikingos por diseminar los genesque aumentan el riesgo. Es posible que haya sidoasí, pero se supone que esos genes pertenecierona sus antepasados, no salieron mágicamente delas brumas nórdicas.

Entonces, nos encontramos con un misterio listopara ser resuelto. En los próximos años, se esperaque varios grupos de investigación internacionalesvuelvan a analizar el genoma humano y lasesperanzas de detectar algunos de los genes quecontribuyen a la susceptibilidad a la EM —si notodos— son altas. Se espera que los nuevosconocimientos aporten más revelaciones sobrelos mecanismos de la enfermedad y quizácontribuyan a que implementemos tratamientosespecíficos dirigidos a los pacientes con mayorrespuesta. Ese conocimiento completará elrompecabezas y hará que la perspectiva generalde la EM sea más fácil de leer, comprender yresolver.

James D. Watson y Francis Crick, descubridoresde la estructura del DNA en la década de 1950;en 1962 recibieron el Premio Nobel por suinvestigación. Ese trabajo fue la base delProyecto Genoma Humano.

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La esclerosis múltiple es una enfermedad complejaen la que influyen muchos factores, no suele teneruna única causa. Los factores genéticos ohereditarios son importantes pero la exposiciónambiental también está involucrada. Eso diferenciaa la EM de las llamadas enfermedades genéticas“simples”, en las que la causa de la enfermedad esun déficit en un único gen. Es probable que elriesgo hereditario de EM comprometa varios genes(quizá entre 5 y 10), que interactúan unos con otrosy con factores ambientales. Por lo tanto, lainvestigación de la genética de la EM implica laidentificación de genes que contribuyen a lasusceptibilidad y/o gravedad de la enfermedad y aotros aspectos relacionados con ella. En los últimostiempos, la investigación genética se ha extendidoal estudio de variaciones hereditarias en respuestaal tratamiento (farmacogenética).

¿Cómo se descubrió que los genes sonimportantes en la EM?Desde hace muchos años se sabe que un familiarcercano de una persona con EM tiene un riesgomás alto de desarrollar la enfermedad, y cuantamayor similitud genética tengan, más alto será elriesgo. Entre los miembros no consanguíneos deuna familia (como marido y mujer), no se observaun aumento del riesgo, pero los hijos de una parejaen la que los dos padres tienen EM presentan unriesgo particularmente alto. En un estudio de granescala del que participaron personas con EM quefueron adoptadas antes de cumplir un año de edad,se demostró claramente que el riesgo se debe engran medida a factores genéticos más que a laexposición ambiental.

En la década de 1970, se produjo un avanceimportantísimo con el descubrimiento de unaasociación muy estrecha entre la EM y los genesque controlan la función inmunológica celular,conocidos como genes HLA. Entre personasoriginarias del norte de Europa, alrededor de un 60por ciento de pacientes con EM presenta el mismotipo de genes HLA, un tipo que se encuentra enapenas 20 % de la población general. Esa relaciónentre la EM y un marcador genético, además deotras asociaciones, constituyen una parteimportante de lo que queremos decir cuandohablamos de “la genética de la EM”. Dado que elProyecto Genoma Humano permitió trazar un mapacompleto de los cromosomas humanos y que losavances de la tecnología permiten tipificar muchosgenes con rapidez, varios grupos de investigaciónde todo el mundo participan activamente de lainvestigación genética.

¿Cómo se logra la influencia genética? Los genes contienen información que heredamos

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Graeme Stewart, Hospital Westmead, Sydney, y Trevor Kilpatrick,

Hospital Real de Melbourne, Melbourne, Australia

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de nuestros padres y esa información se utiliza paraproducir proteínas. Las proteínas son componentesde todas las células vivas: algunas aportanmateriales estructurales esenciales; otras controlanla degradación de los recursos energéticos ydesechos; otras funcionan como importantesmensajeros; algunas reconocen y destruyenbacterias y virus; otras son reguladores maestrosque controlan la actividad de los genes y sucapacidad de producir más proteínas. La susceptibilidad a algunas enfermedades, enespecial las que se pueden transmitir en formadirecta de padres a hijos, se produce cuando secopian genes anormales en espermatozoides uóvulos, lo cual lleva a que se perpetúe la expresiónde proteínas que no funcionan normalmente y, porlo tanto, a la enfermedad hereditaria. En el caso dela EM y otras enfermedades complejas, es másprobable que cambios sutiles en la estructura yfunción de una combinación de proteínas sea loimportante, y no una mutación devastadora en unaúnica proteína. Esas combinaciones llevan a unaumento del riesgo de padecer la enfermedad perono representan la única causa de la misma. Losfactores ambientales también desempeñan unafunción.

Muchas de las proteínas producidas por los genesejercen sus efectos como parte de vías y no enforma aislada, como si fueran engranajes en unacadena de producción. Al igual que en unaindustria, es posible compensar un único problemade poca importancia; pero si hay varios déficitssecuenciales en una única vía o, por el contrario, sihay déficits tanto en vías primarias como auxiliares,eso se traduce en la aparición de susceptibilidadesmás evidentes. Básicamente, se trata de un efectode multiplicación. Además, si existen déficits enproteínas reguladoras, es probable que éstasinfluyan en varios puntos de una misma vía o envarias vías.

La variación de la susceptibilidad a enfermedadescomplejas entre individuos es producto de ladiversidad genética, causada por dos factoresprincipales. En primer lugar, la estructura genéticade un niño es una mezcla de las estructuras de

ambos padres. En segundo lugar, algunassecciones del DNA de cualquiera de los padrespueden cambiar de posición o “recombinarse” en elmomento en que se forman los óvulos oespermatozoides, lo que posiblemente lleve a unamayor diversidad. Más de una variación leve en elcódigo genético de determinada proteína puedeproducir un aumento de la susceptibilidad. Además,diferentes combinaciones de variaciones leves endistintos genes, ya sea en una misma vía o en víasque interactúan entre sí, podría conducir a unaumento de la susceptibilidad. Esas influenciastambién se pueden producir en determinado tipocelular o entre células que interactúan entre sí. Porejemplo, es posible que haya variaciones en lascélulas inmunológicas o en las células del cerebro yla médula espinal sobre las que actúan dichascélulas inmunológicas. Eso quizá explique por quéno hay un único “patrón” genético que produzcasusceptibilidad a la EM. Y eso también explica porqué enfermedades complejas como la EM por logeneral no se heredan en forma directa de padres

Los científicos creen que los niveles bajos deexposición a la luz solar durante la infanciapodrían influir en la susceptibilidad a la EM.

a hijos sino que son provocadas por una singular“mezcla” genética presente en una determinadapersona.

¿Por qué hay tanto interés en la genética de la EM?La búsqueda de genes relacionados con la EM esimportante porque su descubrimiento aportaráinformación esencial sobre cuáles son losmecanismos biológicos que influyen en laenfermedad. Eso, a su vez, permitirá comprendermejor qué causa la EM y llevará al desarrollo denuevos abordajes para su tratamiento y prevención.Existe la posibilidad real de que, en el futuro, laspruebas genéticas permitan predecir laprobabilidad de beneficios (o de efectossecundarios) asociados a cierto tratamiento; esocontribuirá a una selección más personalizada deltratamiento para cada paciente. Ese abordaje ya seaplica en otras enfermedades, aunque esasinvestigaciones todavía están en su fase inicial.

¿Qué genes conviene más estudiar primero en laEM?Con alrededor de 5 a 10 genes para identificarentre los 30.000 genes conocidos del genomahumano, la búsqueda quizá parezca imposible. Sinembargo, lo que se sabe actualmente de la EMayuda a los investigadores a concentrarse enciertos grupos de genes.

Se cree que la EM es una enfermedad autoinmune,es decir, un conjunto de alteraciones que seproducen cuando el sistema inmunológico —que estan importante para proteger contra virus ybacterias— ataca equivocadamente los propiostejidos del cuerpo. En la EM, ese ataque se dirige alcerebro y la médula espinal. Por lo tanto, esprobable que entre los genes que alteran lasusceptibilidad a la EM se incluyan aquellos queafectan las células inmunológicas que llevan a caboese ataque. También es probable que esténcomprometidos los genes que influyen en el gradode lesión del sistema nervioso y en su capacidad dereparación.

¿Existen ejemplos sobre la posible interacciónentre los genes y el medio ambiente?

En una hipótesis actual se sostiene que una bajaexposición a la luz solar durante la infancia podríapredisponer a los individuos a la EM. Es posible queesa predisposición actúe a través de una reducciónde los niveles de vitamina D, que normalmente seproduce en la piel a partir de la exposición a la luzultravioleta. Se sabe que la vitamina D disminuye larespuesta inmunológica. Es razonable pensar que,en este caso, la influencia genética podríaencontrarse en variantes de las proteínasreceptoras de vitamina D o en otras proteínas quese activan cuando la vitamina D se une a esereceptor. Eso llevaría a una variación individual en elgrado de modulación del sistema inmunológicoejercida por determinado nivel de exposición a la luzsolar y de producción de vitamina D. De esa forma,las diferencias en la estructura genética en unapoblación grande contribuyen a determinar lasusceptibilidad individual cuando la exposición a undesencadenante ambiental —por ejemplo, escasaluz solar— es bastante uniforme.

El futuro de la genética de la EMLa genética de la EM no es un fenómeno simpleque quedará develado a través del análisis de unospocos individuos. Dado que es probable que seanmuchos los genes involucrados, y que cada unoproduzca un pequeño efecto y que ninguno estéinvolucrado en forma causal en todos los individuosafectados, está claro que será necesario realizarestudios con varios miles de pacientes afectadoscon EM, así como comparaciones con individuos decontrol, similares en cuanto a su origen étnico yotras características, para poder detectar genesque confieran susceptibilidad a la EM. Para llevar acabo esos estudios se requiere un enormeesfuerzo, que implica la reunión de participantes y laevaluación de la composición genética de cada unode los miles de segmentos recombinados, ohaplotipos, presente en cada individuo, seguida deun análisis estadístico detallado. A pesar de esosdesafíos, para poder lograr avances fundamentalesen la comprensión de la EM, debemos continuaresforzándonos para descifrar este rompecabezasgenético. En muchos países del mundo existengrupos de investigación que están colaborando conesa iniciativa.

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LLooss ddeessaaffííooss ddeelleessttuuddiioo ddee llooss ggeenneessJorge R Oksenberg, PhD y Stephen L Hauser, MD, Servicio de Neurología,

Universidad de California, San Francisco, Estados Unidos

La compresión de las raíces genéticas de la EMentraña el potencial de descubrir los mecanismosbásicos de la enfermedad, y ese conocimiento sindudas nos llevará a formas novedosas y máseficaces de tratar la enfermedad y, quizá, deprevenirla.

En los estudios de investigación se encuentranfuertes indicios de que la influencia de los genes nosólo se manifiesta en términos de qué personastienen riesgo de desarrollar EM sino que tambiénestá relacionada con otros factores, como la edadde aparición de los síntomas, la gravedad, laevolución y la respuesta a los fármacos. Se prevéque ese tipo de investigación tendrá importantesconsecuencias. Por ejemplo, en el futuro ladeterminación del perfil genético podría contribuir a que los neurólogos implementen tratamientos yestrategias personalizados para el manejo de laenfermedad.

El aspecto genético de la EM ya se habíareconocido antes del fin del siglo XIX, pero elavance en la comprensión de la función de losgenes en esta enfermedad ha sido lento y,aparentemente, está fuera del alcance de un únicoequipo de investigación. Dada la complejidad de losmecanismos biológicos que llevan al desarrollo de laEM, el abordaje del problema de forma significativay decisiva requiere que se establezca una estrechaasociación entre los grupos de investigación paraacumular una cantidad esencial de conocimientosmultidisciplinarios en distintos campos, entre los quese incluyen la neuropatología, la genética, laestadística, la matemática, la genealogía, laepidemiología y la biología molecular.

Aunque el hecho deidentificar los genesinvolucrados y determinarcuál es su función es unatarea descomunal, losavances metodológicosrecientes y una mejorcomprensión tanto de lapatología de la EM como dela estructura subyacente delgenoma humanoprobablemente aporten respuestas en un futuromuy cercano.

El traslado de la información genética del laboratorioal contexto clínico también podría estaracompañado de desafíos. Por ejemplo, si uno de losgenes identificados como participante del procesode la enfermedad cumple varias funcionesdiferentes e importantes en el organismo, es posibleque sea difícil manipularlo o utilizarlo como dianaporque eso quizá provoque más daños quebeneficios. Pero si ese gen no es tan fundamentalpara el funcionamiento fisiológico normal, entoncesse podría analizar qué sustancias químicas omoléculas naturales interactúan con él parabloquearlo o neutralizarlo. También se podríandesarrollar anticuerpos terapéuticos que, porejemplo, neutralicen la sustancia que provoca eldaño.

Los objetivos a corto, mediano y largo plazo de todala investigación genética son reducir el alcance de laEM y aplicar el conocimiento fundamental adquiridopara mejorar la capacidad de prevenir, diagnosticar,tratar y curar la EM.

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La observación de que existen factores genéticos queinfluyen en la susceptibilidad a la EM llevó a que serealizara un enorme esfuerzo por identificar los genesresponsables, ya que la identificación de esos genesseguramente esté relacionada con los mecanismosresponsables de la enfermedad. Es lógico esperar queese conocimiento tenga efectos profundos ybeneficiosos que, a la larga, permitirán reducir elalcance de la EM, curarla o incluso prevenirla.

Hasta ahora, el descubrimiento más importante quesurgió de esas investigaciones ha sido la identificaciónde la asociación entre la EM y los antígenosleucocitarios humanos (HLA). Esos antígenos sonproteínas que se encuentran en la superficie de lascélulas y son importantes en el proceso que permite alsistema inmunológico diferenciar las células sanas delas que deben eliminarse porque, por ejemplo,pertenecen a un organismo extraño, están infectadaspor virus o están desarrollando cáncer.

Los seis antígenos más importantes se conocen comoHLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQA1 y -DQB1. Al igual quetodas las proteínas, cada uno de estos antígenos estácodificado por un gen específico y lo que esinteresante es que los genes que codifican para esasseis proteínas se encuentran muy cerca unos de otrosen el cromosoma número 6. Cada uno de esosantígenos se presenta de muchas formas diferentesque se corresponden con secuencias de DNAsubyacentes levemente distintas. Por ejemplo, existenmás de 500 formas diferentes de HLA-B (el genconocido más variable). Los científicos llaman a las

distintas versiones de un mismo gen “alelos” y, por lotanto, dirían que existen más de 500 alelos diferentesconocidos para el gen HLA-B, y que cada alelocodifica para una forma levemente distinta de laproteína HLA-B.

Por cada uno de esos seis genes, un individuo heredaun alelo de su madre y uno de su padre. Es pocoprobable que ese conjunto particular de 12 alelos (dospor cada gen) de cada individuo sea igual al conjuntode otro individuo, a menos que sean familiaresconsanguíneos. Los médicos se refieren a eseconjunto particular de antígenos, determinado por losalelos heredados, como el “tipo de tejidos” de unindividuo. Cuando una persona necesita un trasplante,los médicos hablan de “compatibilidad con el tipo detejidos”, lo que significa que se debe encontrar undonante con el mismo conjunto de antígenos. Si lostejidos no son compatibles, el sistema inmunológicode la persona que recibe el trasplante reconoce elconjunto diferente de antígenos y rechaza el órganocomo un cuerpo extraño destruyéndolo.

Stephen Sawcer, Universidad de Cambridge, Servicio de Neurociencias Clínicas,

Hospital de Addenbrooke, Cambridge, Reino Unido y Mark Daly, Hospital General

de Massachusetts, Boston, y Broad Institute de Harvard y MIT, Cambridge,

Massachusetts, Estados Unidos

Antígenos

leucocitarios

humanos (HLA)

Los HLA, que aquí se ven sobre la superficie de un glóbulo blanco humano, se han relacionado con la EM.Glóbulos

rojos

Glóbulo

blanco

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Algunos de esos antígenos son másfrecuentes en personas con EM encomparación con la población general.La asociación más estrecha seobserva con el alelo 15 del gen HLA-DRB1, un alelo muy frecuente queportan 1 de cada 4 personas en el Reino Unido (25%de la población). Por lo tanto, en el Reino Unido, quetiene una población de aproximadamente 60 millonesde habitantes, unos 15 millones de personas sonportadoras de ese alelo de HLA. Sin embargo, entrelos 60.000 pacientes con EM del Reino Unido,aproximadamente el 60% es portador del alelo 15.Esa cifra ejemplifica algunas de las característicasimportantes de la clase de efectos genéticos queprobablemente sean relevantes en la EM. En primerlugar, la gran mayoría de los portadores del alelo deriesgo no desarrolla la enfermedad: existen 15millones de portadores del alelo 15 del gen HLA-DRB1 pero solo alrededor de 0,3% de ellos desarrollala enfermedad. En otras palabras, aunque el hecho deser portador del alelo 15 aumenta las posibilidades deque una persona desarrolle la enfermedad, el efectoes reducido y más del 99% de los portadores del alelo15 no desarrolla EM. En segundo lugar, la presenciade ese alelo no es estrictamente necesaria paradesarrollar la enfermedad, ya que alrededor del 40%de las personas con EM no son portadoras de esealelo de riesgo en particular.

Aunque la relación entre la EM y los HLA se identificópor primera vez hace más de 30 años, la complejidadde esa región del genoma es tan grande que loscientíficos todavía están tratando de descubrir de quémanera el hecho de heredar determinados alelos deHLA llega a influir en el riesgo de desarrollar EM. Loque queda claro es que los genes HLA determinansolo una pequeña parte de la susceptibilidad genéticaa la EM. Desde hace mucho tiempo, los científicosdesean analizar el resto del genoma para detectarefectos similares. Desafortunadamente, el genomahumano es tan amplio y tan variable que existenliteralmente millones de factores genéticos posiblesque quizá sean relevantes. Más aun, dado que losefectos que ejercen los genes relevantes sonmodestos a nivel individual, es necesario estudiar cadauno de los posibles factores en cientos y quizá miles

de personas con EM para poderestablecer una identificaciónconcluyente. Hasta ahora, la realización depruebas con cientos de miles, si nomillones de factores en cientos o

miles de personas ha sido técnicamente imposible. Enel pasado, los científicos que investigan los factoresgenéticos que influyen en la susceptibilidad a la EMsolo tuvieron la posibilidad de considerar un númeroreducido de factores relacionados con unos pocosgenes seleccionados cuidadosamente.Lamentablemente, esos esfuerzos no arrojaron ningúnhallazgo sistemático más allá del HLA, pero nos hanenseñado mucho sobre los métodos y problemas quees necesario superar para identificar las causasgenéticas de la EM.

Ahora está claro que el análisis genético de la EM estálisto para cosechar los beneficios de varias décadasde esfuerzos académicos, muchos de los cualesrecibieron el apoyo de pacientes con EM y desociedades para el estudio de esa enfermedad.Finalmente, se ha logrado reunir los requisitos pararealizar búsquedas sistemáticas y bien dirigidas devariaciones de DNA en el genoma humano: gruposnumerosos de pacientes con EM cuidadosamenteevaluados han participado de proyectos deinvestigación genética; el Proyecto Genoma Humanoy los proyectos posteriores han aportadoconocimientos detallados sobre millones de variantesde secuencias de DNA en el genoma humano quequizá cumplan una función en la enfermedad; yrecientemente se ha desarrollado una tecnologíarentable para la evaluación de esas variantes de DNA.Las perspectivas de éxito son tan altas que en laactualidad se están sumando organizaciones con finesde lucro a este campo.

Cada vez hay más entusiasmo con la idea de que laidentificación de los genes que determinan lasusceptibilidad a la EM está al alcance de la mano. Amedida que en estos estudios se identifiquen nuevosgenes, será esencial confirmar su relevancia por mediode más estudios de pacientes con EM. Por lo tanto, nose debe dejar de lado la estimulación a que se sigansumando participantes a los estudios.

Muchas personas conocen el concepto deenfermedad monogénica, en la que la presencia oausencia de una forma del gen determina, engran medida, si se desarrollará esa enfermedad ono, como es el caso de la enfermedad deHuntington, la distrofia muscular y la anemiadrepanocítica. Hace relativamente poco tiempoque se ha demostrado que las enfermedadesmás frecuentes en la edad adulta, incluida la EM,son producto de interacciones complejas entrelos genes y el medio ambiente.

Ese concepto surgió a lo largo de las últimas dosdécadas, en gran parte debido a estudios

familiares longitudinales (llamados deepidemiología genética), en especial losrealizados en Canadá. Esos estudios congemelos, personas adoptadas, medio hermanos,hermanastros e hijos de primos hermanos hancontribuido a formar un cuadro homogéneo. Estáclaro que el riesgo de susceptibilidad a la EM nose debe a un microambiente familiar compartido.Los efectos ambientales aparentemente ejercensu influencia a un nivel amplio, y comprenden elclima y/o la dieta como factores causantesimportantes. El simple hecho de compartir elhogar con una persona afectada por EM o quedesarrollará EM no aumenta el riesgo de

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GGeenneess,, EEMM yy ffaammiilliiaassGeorge C Ebers, Centro Wellcome Trust de Genética Humana y Servicio de

Neurología Clínica de la Universidad de Oxford, Reino Unido, y A Dessa

Sadovnick, Servicio de Genética Médica y Facultad de Medicina, División de

Neurología, Universidad de Columbia Británica, Vancouver, Canadá, y Hospital

Notre Dame, Montreal, Canadá


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desarrollar la enfermedad. A esa interpretación sellegó cuando se realizó el estudio original congemelos en Canadá hace 20 años.

¿Qué sabemos sobre los riesgos de heredar laEM?Es posible que a las personas con EM lespreocupe la posibilidad de transmitir laenfermedad a sus hijos. El riesgo de recurrencia(la posibilidad de que otro familiar desarrolle EMsi ya hay un miembro de la familia afectado) entrefamiliares consanguíneos cercanos (padres, hijos,hermanos) de pacientes con EM se determinó apartir de observaciones sostenidas durante variosaños. Si bien ese riesgo puede variar encircunstancias especiales, si un padre tiene EM,el riesgo de que un hijo con el tiempo desarrollela enfermedad es aproximadamente entre 3% y5%, según el sexo del progenitor y del hijo. Esmuy similar al riesgo para hermanos y hermanasdel padre afectado. El riesgo baja con ladisminución de la proporción de genes quecomparten los individuos. Por ejemplo, mientrasque los hijos comparten la mitad de sus genescon cada uno de sus padres, los primoshermanos solo comparten un octavo de los genesy, por lo tanto, es probable que el riesgo dedesarrollar EM sea apenas superior a 0,5%.

Posiblemente un riesgo total de recurrencia de3% a 5% parezca bajo, pero aun así se trata deun aumento del riesgo de 50 veces encomparación con la población general. A modode ejemplo, digamos que una persona que sufrede EM y tiene cinco hijos tiene una posibilidadentre cinco de que uno de esos hijos desarrolleEM.

A partir de los estudios sobre epidemiologíagenética, queda claro que el aumento entre losparientes biológicos respecto de la poblacióngeneral está determinado genéticamente. Una delas principales influencias se relaciona con elcomplejo mayor de histocompatibilidad, unaregión situada en el cromosoma 6 importantepara la función inmunológica. Recientementedemostramos que el alelo (una forma del gen)

heredado por un hijo de cada uno de sus padresinteractúa para influir en el riesgo total de EM. Apartir de ese trabajo, es posible que en el futurocercano las personas puedan contar coninformación más precisa sobre el riesgo quetendrán sus hijos de desarrollar EM, ya que se halogrado identificar ciertos alelos que,aparentemente, suprimen la enfermedad. Estalínea de investigación seguirá expandiéndose enel futuro cercano.

Datos tomados de estudios canadienses sobremedio hermanos, gemelos no idénticos y sushermanos no gemelos, y el momento denacimiento sugieren que el riesgo de desarrollarEM es significativamente mayor cuando son lasmadres las que sufren de EM en comparacióncon los padres. Es posible que el riesgo de EMincluso esté determinado por factoresambientales durante la gestación o en un períodomuy temprano de la vida. Ese hecho tambiénpodría tener consecuencias importantes, no solopara desentrañar la fuente del riesgo de EM, sinotambién para definir cuál es el “período crítico”

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para la prevención. Existen mecanismos tantogenéticos como ambientales que podrían explicaresas observaciones relacionadas con elprogenitor que aporta el alelo y, efectivamente, esposible que exista una interacción entre genes ymedio ambiente.

Riesgos adicionales para la aparición, ataque yevoluciónEs importante diferenciar los factores quedeterminan la susceptibilidad a la EM de los queinfluyen en su aparición, desencadenan susataques y afectan su evolución a largo plazo. En elestudio longitudinal canadiense con gemelos seobserva que la edad de la aparición y la evolucióna largo plazo probablemente estén determinadasgenéticamente. En aproximadamente 20% a 26%de los gemelos idénticos (que comparten el100% de su material genético), solo uno de ellosdesarrolla EM, pero cuando los dos gemelosidénticos sufren de EM, la edad de aparición y laevolución a largo plazo suelen ser similares.Es muy posible que los genes que influyen en lasusceptibilidad a la EM estén bien diferenciados

de los que determinan la evolución o la forma enque una persona se verá afectada por la EM. Esrazonable pensar que dos parientes biológicos(por ejemplo, padre e hijo o hermano y hermana)con EM posean genes de susceptibilidad encomún. Sin embargo, cuando analizamos familiascon dos o más miembros biológicamenterelacionados y afectados por EM, encontramos enforma sistemática una llamativa variación en laevolución. Un resultado importante de esosestudios familiares ha sido la observación de queen las distintas familias se observa todo elespectro de posible evolución de la EM. Esehecho puede ser tranquilizador, al menos en ciertaforma, ya que un caso grave de EM en uno de lospadres no impide que el hijo presente una formamucho más leve de la enfermedad.

Un objetivo importante del estudio longitudinalcanadiense fue identificar la forma en que losgenes y el medio ambiente interactúan entre sípara poder dar con un tratamiento eficaz y llegara averiguar cómo se podría prevenir laenfermedad.


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Aunque la mayoría de las personas a las que sediagnostica EM tienen entre 20 y 50 años deedad, los niños también pueden desarrollar EM.Ese hecho no es muy frecuente y los científicostodavía están tratando de comprender las causasy las características de la EM infantil.

Si la aparición de EM durante la infancia refleja unriesgo aumentado de EM, se desprende que esosniños y sus familiares quizá tengan una mayorsusceptibilidad genética a la enfermedad. Sinembargo, en nuestro estudio internacionalrealizado recientemente sobre la EM infantil, solo11% de los niños afectados presentaronantecedentes familiares de EM. Eso podríadeberse a que los familiares de los niños con EMquizá desarrollen la enfermedad en el futuro. Porlo tanto, es necesario realizar estudios familiares alargo plazo antes de que se pueda evaluar porcompleto el riesgo de aparición de EM enfamiliares de niños con EM.

Poco se sabe de la frecuencia de aparición de laEM durante la niñez en familias en las que uno delos dos padres también sufre de EM. Asimismo,en pocos estudios se ha analizadoespecíficamente los aspectos genéticos de la EMinfantil. En un estudio realizado en Rusia, seobservó que los niños con EM presentaron unaumento de la frecuencia de un rasgo genéticoespecífico (el fenotipo HLA-DR2 (15)) encomparación con sus hermanos, padres y otrosniños sanos. Se han llevado a cabo otros estudiosgenéticos con la intención de descubrir undefecto genético específico en la EM infantil, pero

en dichos estudios no se encontró ningunaanormalidad. En un estudio en el que se investigóla presencia de mutaciones en los genes de laneuropatía óptica hereditaria de Leber, la cualafecta los nervios ópticos, en niños con EM, seidentificaron muchas variaciones frecuentes perono se identificó ningún error genético queefectivamente provocara la enfermedad.

En estudios de los que participaron más de20.000 adultos con EM, hasta la fecha solo hasido posible identificar en forma sistemática elsistema HLA como un marcador desusceptibilidad a la enfermedad. Dado que la EMes relativamente infrecuente en niños, es pocoprobable que incluso a través de estudioscolaborativos se logre reunir un número suficientede participantes para realizar estudios similares enel campo de la EM infantil. Para realizar análisisgenéticos más detallados de la EM infantil, seesperará a que se hayan identificado genesespecíficos de la EM en adultos, cuyo análisis sepodrá extender posteriormente a los estudiosgenéticos de la enfermedad que se desarrolladurante la infancia.

EEssttuuddiiooss ggeennééttiiccoosseenn llaa EEMM iinnffaannttiillBrenda L Banwell, MD, FRCPC, Clínica de Esclerosis Múltiple Pediátrica,

Instituto de Investigación, Hospital para Niños Enfermos, Universidad de

Toronto, Canadá


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Un estudio de investigación genética en sereshumanos es un emprendimiento colaborativoentre el equipo de investigación científica y losvoluntarios que participan de él. Las dos partesinvierten una cantidad considerable de tiempo enel proyecto y su objetivo último es prevenir ocurar la EM.

PreparaciónMucho antes de que un posible voluntario seentere de la existencia de un estudio de genética,el equipo de investigación debe tener preparadoun plan en el que se mencionen los objetivos delproyecto, cómo se llevará a cabo el estudio y enel que se incluya un formulario de consentimientopara pacientes; el comité de revisión interna de lainstitución debe revisar y aprobar todos esoselementos. El propósito es asegurar la protecciónde los voluntarios. No es posible comenzar unainvestigación sin esa aprobación y se debesometer a revisión nuevamente al menos una vezal año.

¿Cómo se enteran los pacientes de la existenciadel estudio?Las personas con EM muchas veces se enteran

de que se llevará a cabo un estudio a través deInternet, en el centro donde se atienden o através de su neurólogo. Muchas veces, en lassalas de espera de las clínicas es posible hallarfolletos en los que se explica el estudio y cómocomunicarse con el grupo de investigación. Laspublicaciones de las sociedades para el estudiode la EM pueden aportar información o bien esposible que se invite a hablar a los investigadoresen grupos de apoyo para personas con EM o enlas reuniones de las sociedades para la EM.Otros métodos utilizados para publicitar losestudios de investigación incluyen los avisos enlos periódicos y en la radio. Reclutamiento de voluntariosPueden pasar muchos, muchos meses entre elreclutamiento y enrolamiento de los participanteshasta que finalmente se comience con el análisisde los pacientes en el laboratorio.

Por lo general, el reclutamiento comienza con unallamada telefónica. Dado que es posible que elcientífico se encuentre a miles de kilómetros, enuna llamada inicial entre el posible participante yun coordinador del estudio se explica cómo sedesarrollará el mismo y el coordinador tiene laoportunidad de conocer mejor al voluntario.

Se solicita a los pacientes que completen unformulario sobre antecedentes familiares, en elcual se aporta información sobre el paciente y losmiembros de su familia, cónyuge y amigos quehayan accedido a participar. No se establece

Formar parte de un estudio sobregenética de la EM Robin Lincoln, BS, Grupo de Genética

de la Esclerosis Múltiple, Universidad

de California, San Francisco, Estados

Unidos

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ningún contacto con aquellas personas que nodeseen participar.

Se genera un árbol genealógico para cada familiaque participa del estudio genético (véase lafigura), basado en la información proporcionadaen el formulario de antecedentes familiares. Lainformación se puede utilizar como referenciadiagramática y también en combinación condatos genéticos para comprobar si existenpatrones hereditarios.

Se solicita a personas con diagnóstico de EMque completen una autorización para visualizarsus registros médicos, ya que es fundamentalcontar con dichos registros. Localizar losregistros médicos lleva mucho tiempo, enespecial cuando un paciente ha sido tratado porvarios médicos.

Una vez que se han conseguido suficientesregistros médicos, el coordinador del estudio losrevisa y un neurólogo determina si se cumplenlos criterios de inclusión. En este punto, losvoluntarios que cumplen con los criterios delestudio están listos para el paso final delenrolamiento: proporcionar una muestra desangre.

¿Cómo se toma la muestra de sangre y qué sehace con ella?Para recoger las muestras de sangre paranuestra investigación, se envían kits deflebotomía a la casa del participante para tomarla muestra de sangre en el consultorio de sumédico o en la clínica local. En algunos casos, sedispone que una persona vaya a la casa delparticipante para tomar la muestra. En todos loscasos, la muestra se envía inmediatamente allaboratorio para su procesamiento.

Se procesan todas las muestras y se suman a losexperimentos en curso del laboratorio. Esfrecuente que se compartan las muestras desangre con colaboradores. Algunos grupos deinvestigación también comparten las muestras desangre con otros científicos que solicitan esosmateriales importantes y que tienen unanecesidad y propósito científicamente válidospara su uso.

Por lo general, solicitamos a los pacientes conEM, a sus padres y en ocasiones a sus hermanosque donen una muestra de sangre. Además, otroprocedimiento de rutina es tomar muestras desangre de amigos o cónyuges/parejas parautilizarlas como control.

El probando es un individuo omiembro de una familia quese encuentra bajo estudio enuna investigación genética yque es el punto de referenciapara identificar a otrosmiembros de la familia. Elresto de los miembros de lafamilia se identifica según surelación con el probando. Elcírculo o cuadrado azul indicauna persona con EM. Elcírculo tachado indica unfamiliar fallecido.

Árbol genealógico para una familia queparticipa de un estudio sobre EM

Padre Madre

Cónyuge de lahermana Hermana Hermano Probando Esposa

Sobrina Sobrina Sobrino Sobrina Hijo Hija

Cónyuge delhermano

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IInnfflluueenncciiaa ggeeooggrrááffiiccaa::GGeennééttiiccaa ddee llaa EEMM eenn JJaappóónn

En las personas de ascendencia asiática,la EM se suele caracterizar por uncompromiso selectivo y grave del nervioóptico y la médula espinal. Entre 15% y40% de los japoneses con EM presentaneste tipo opticomedular, en tanto queotros pacientes presentan rasgos similares a los de laEM observada en caucásicos (tipo convencional).

La EM opticomedular se caracteriza por recidivasfrecuentes, discapacidad grave, pocas lesionescerebrales visibles en la resonancia magnética (RM) ylesiones de gran extensión visibles en la RM de lamédula espinal. Más aun, aproximadamente 90% delas personas con EM presenta una serie de bandasbien definidas que se encuentran en lainmunoglobulina del líquido cefalorraquídeo,conocidas como bandas oligoclonales de IgG. En eltipo de EM no convencional, no se observan esasbandas. Además, entre los pacientes caucásicos, esbien conocida la presencia de EM familiar pero esefenómeno no es frecuente entre los pacientesjaponeses. A partir de una encuesta nacional sobreEM realizada en Japón en el año 2004, se descubrióque los casos de EM familiar se encuentran pordebajo del 1 %. Se desconocen los mecanismossubyacentes que provocan esas diferencias pero,aparentemente, se basan en parte en diferencias enlos antecedentes inmunogenéticos.

En personas de ascendencia europea, lasusceptibilidad a la EM se asocia con un haplotipoespecífico o con un conjunto de alelos estrechamenterelacionados (genes o polimorfismos de DNA) que seheredan como una unidad (HLA-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602). Recientemente, seidentificó que un alelo de ese haplotipo (HLA-

DRB1*1501) también está asociado con lasusceptibilidad a la EM en pacientesestadounidenses de ascendencia africana.Entre los grupos que presentan lasproporciones más altas de EMopticomedular —como japoneses, chinos,

oriundos del sudeste asiático y del Golfo Pérsico —ese mismo haplotipo no se asoció con susceptibilidada la EM. Sin embargo, si se realiza una clasificaciónclínica de la EM en términos de EM convencional uopticomedular, en los pacientes japoneses el tipoconvencional se asocia con el mismo aleloidentificado en pacientes estadounidenses deascendencia africana mientras que el tipoopticomedular se asocia con un alelo diferente (HLA-DPB1*0501).

Incluso en el caso de la EM convencional, la EM conbandas oligoclonales positivas de IgG se asocia con eltipo observado en estadounidenses de ascendenciaafricana en tanto que la EM con bandas oligoclonalesnegativas de IgG se asocia con un alelo que seidentificó en personas con EM oriundas de la isla deCerdeña, Italia, y Turquía (HLA-DRB1*04). Esasobservaciones sugieren que las diferencias entre losrasgos clínicos y la respuesta inmunológica en la EMse relacionan en parte con polimorfismos o con unavariación o mutación común del DNA, en genes HLAclase II, un tipo de gen que codifica para una proteína.

No se han realizado estudios sobre los genes desusceptibilidad a la EM que abarquen todo el genomaen pacientes asiáticos. Sin embargo, es posible queesos estudios contribuyan a identificar nuevos genesresponsables de ciertas formas de la enfermedad,incluida la EM opticomedular, que es común entre losjaponeses.

Jun-ichi Kira, MD, PhD, Servicio de Neurología, Instituto de Neurología, Graduada

de la Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Kyushu, Fukuoka, Japón

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Resultados de laencuesta en líneasobre genética y EMLas respuestas de la encuesta en línea publicada en el sitio web de la MSIF

(www.msif.org) han revelado las experiencias de algunos de nuestros lectores

cuando comenzaron a aprender sobre genética y EM y qué influencia tuvo esa

información desde que se enteraron de su diagnóstico. También preguntamos qué

recursos utilizan los lectores para informarse sobre genética y EM y cuál es su

opinión sobre la financiación de la investigación en esa área. Doscientas setenta y

cuatro personas con EM respondieron la encuesta.

DDiiaaggnnóóssttiiccoo ddee EEMM ee iinnffoorrmmaacciióónn ssoobbrreessuusscceeppttiibbiilliiddaadd ggeennééttiiccaaLa gran mayoría de las personas que respondieron(82%) no recibió información sobre susceptibilidadgenética cuando se le diagnosticó EM. Entre losque sí recibieron esa información, alrededor de untercio (27%) opinó que había sido incompleta yconfusa. De las 48 personas que recibieroninformación sobre genética en el momento que sehizo el diagnóstico, un tercio informó que esainformación influyó en su decisión de tener hijos ono.

EEMM ffaammiilliiaarrDe 274 participantes, 68 personas (25%)informaron que más de un miembro de su familiatenía EM. En la Tabla 1 se presenta un desglose delos detalles.

En una minoría de casos, el hecho de tener variosfamiliares con EM fue un factor relevante en ladecisión de tener hijos (10 de los 68 participantescon un familiar con EM - 15%).Fo

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AApprreennddeerr ssoobbrree ggeennééttiiccaa yy EEMMLa gran mayoría de los encuestados expresó que notenía suficiente información sobre el progreso de lainvestigación genética en la EM (68%). Internet esel recurso utilizado con mayor frecuencia paraaprender sobre genética y EM y para recibiractualizaciones sobre temas relacionados (70%).Otras fuentes incluyen las publicaciones desociedades para el estudio de la EM, neurólogos ypublicaciones médicas y científicas.

AAppooyyaarr llaa iinnvveessttiiggaacciióónnAlgunos encuestados opinaron que las sociedadespara el estudio de la EM y otros organismos definanciación no destinan suficientes fondos a losestudios sobre genética (24%) en comparacióncon 46 participantes (17%) que expresaron que sedestina dinero suficiente a ese tipo de estudios. Enla encuesta se observó que un gran número depacientes con EM aparentemente no está muybien informado respecto de la cantidad de dineroque la sociedad para la EM a la que pertenecedestina a los estudios de investigación en genética(aproximadamente 60% de los encuestados).

CCoonncclluussiióónnLa encuesta indica que el tema de lasusceptibilidad genética muchas veces no se tratacuando se diagnostica al paciente. Sin embargo, esposible que haya un sesgo en ese resultado,relacionado con el momento en que se hayarealizado el diagnóstico. Es de esperar que, dadoque el conocimiento sobre la genética aumentó enlos últimos años, se trate el tema de lasusceptibilidad a la EM con mayor frecuencia en elmomento de informar al paciente el diagnóstico deEM.

Afortunadamente, las personas interesadas eninformarse y mantenerse actualizadas sobre losavances en la investigación genética en la EMtienen a su disposición muchas fuentes deinformación. Las sociedades nacionales para elestudio de la EM tienen la posibilidad de ayudar alos pacientes a revisar la información disponible enInternet, que muchas veces es complicada y, enocasiones, inexacta.

ccaannttiiddaadd ddee ffaammiilliiaarreess ccoonn ccaannttiiddaadd ddee EEMM ((iinncclluuiiddoo eell rreessppoonnddeeddoorr)) rreessppoonnddeeddoorreess

2 46

3 16

4 4

5 1

6 1

más de 6 0

Si respondió que sí,¿cuántas personas de

su familia tienen EMademás de usted?

¿Alguno de sus familiares

tiene EM?

NO

SÍ


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PP.. MMii ppaarreejjaa yy yyoo eessttaammoossppeennssaannddoo eenn ccoommeennzzaarr uunnaaffaammiilliiaa,, ppeerroo yyoo tteennggoo EEMM yymmee pprreeooccuuppaa ttrraannssmmiittiirr llaaeennffeerrmmeeddaadd aa nnuueessttrroosshhiijjooss.. ¿¿QQuuéé ddeebbeerrííaa tteenneerr eennccuueennttaa??

RR.. Se estima que la posibilidadde que el hijo de una personacon EM desarrolle laenfermedad es entre 3% y 5%,según el sexo del progenitor ydel niño. Consulte el artículos“Genes, EM y familias” en las páginas 13-15 para verun panorama completo de los factores de riesgo.

Otros temas importantes que deben tener en cuentasi están considerando un embarazo son: el posibleefecto de suspender cualquier medicamento queesté tomando (como un tratamiento modificador dela enfermedad) durante el embarazo y/o durante lalactancia; el aumento del riesgo de recidiva durantelos primeros tres meses posteriores al parto; deberáprepararse para el posible empeoramiento dealgunos síntomas, como problemas intestinales y devejiga durante el embarazo y pensar en conseguirayuda adicional en su casa si fuera necesario.Consulte el Número 3 de MS in focus dedicado a lafamilias, página 17, para ver más consejos.

PP.. ¿¿QQuuéé eess eell PPrrooyyeeccttoo GGeennoommaa HHuummaannoo yy ddeeqquuéé mmaanneerraa ccoonnttrriibbuuyyee aa llaa iinnvveessttiiggaacciióónn ssoobbrreeEEMM??

RR.. El Proyecto Genoma Humano es una iniciativainternacional que comenzó en octubre de 1990. Elobjetivo principal del proyecto era identificar todos losgenes en el DNA humano y determinar las

secuencias de los tres mil millones de pares debases químicas que conforman el DNA humano. Entérminos prácticos, el objetivo de aprender más sobrelos efectos de las diferencias en el DNA de laspersonas debería llevarnos a establecer nuevas

maneras de diagnosticar ytratar muchas enfermedades yalteraciones así como, algúndía, llegar a prevenirlas.Existen varios sitios web quebrindan más informaciónsobre el proyecto; escriba“proyecto genoma humano”en un motor de búsqueda porInternet.

PP.. TTeennggoo aarrttrriittiiss rreeuummaattooiiddeeyy EEMM.. EEll mmééddiiccoo mmee ddiijjooqquuee llaass ddooss ssoonn

eennffeerrmmeeddaaddeess aauuttooiinnmmuunneess.. ¿¿TTiieenneenn aallggoo eennccoommúúnn eenn ccuuaannttoo aa llooss aassppeeccttooss ggeennééttiiccooss?? ¿¿EEssffrreeccuueennttee qquuee llaass ppeerrssoonnaass ccoonn EEMM tteennggaannaaddeemmááss oottrraass eennffeerrmmeeddaaddeess aauuttooiinnmmuunneess??

RR.. Las enfermedades autoinmunes comprendenaproximadamente 50 enfermedades distintas condiferentes síntomas. Aunque todas las enfermedadesson diferentes, en todos los casos existe unaalteración de la función del sistema inmunológico.Una persona que sufre de una enfermedadautoinmune tiene mayor predisposición a desarrollarotra. Además, en aquellas familias en las que unmiembro tiene una enfermedad autoinmune, el restode los familiares tienen más probabilidades de que seles diagnostiquen otras enfermedades de ese tipo.Por ejemplo, una persona con EM puede tener unfamiliar con artritis reumatoide y otro con diabetesmellitus. En los estudios sobre genética y EM que sepresentan en este número de MS in focus se abordala presencia de otras enfermedades autoinmunes enlas familias que participaron de los estudios, con laesperanza de responder las preguntas sobre cómo ypor qué se producen.

RReessppuueessttaa aa ssuuss pprreegguunnttaassPreguntas de los lectores de MS in

focus a la editora, Michele Messmer

Uccelli

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Profesora Marrosu, ¿puede explicar anuestros lectores cuáles son las formas enque se agrupan los casos de EM?El término “agrupar” tiene diferentes acepciones.Una es la forma de agrupación familiar de loscasos de EM, que se refiere a un grupo depersonas con EM dentro de una misma familia.Este tipo de agrupación puede involucrar ahermanos, un padre o hijo y otros familiares máslejanos afectados con EM. Otro tipo de agrupaciónde los casos de EM es la forma espaciotemporal.En este caso, se observa un alto número depersonas con EM dentro de un marco definido detiempo o que se encuentran en una regióngeográfica determinada.

¿Cómo se determina o verifica exactamentela forma de agrupación de los casos de EM?Las formas de agrupación de los casos de EM sepueden verificar a través de estudiosepidemiológicos. Por ejemplo, algunosinvestigadores que deciden estudiar la forma deagrupación familiar obtienen su información degrandes poblaciones de pacientes con EM (engeneral, pacientes que realizan seguimiento en unao más clínicas de EM), y para ello crean el árbolgenealógico de todas las familias de sus pacientes.Si hay otras personas con diagnóstico de EMdentro de la familia de un paciente, se los incluyecomo “afectados” en el árbol genealógico de lafamilia. El número total de afectados se comparacon el número total de esta categoría de individuos(número total de hermanos, o madres o padres…)para obtener datos sobre la prevalencia de laenfermedad en esas familias. Ese número, que esel porcentaje de personas con EM observado enlas familias, se compara con el porcentaje de

personas con EM en la población general. En el caso de un estudio de casos agrupadostemporalmente, los investigadores recogeninformación sobre todos los casos de personascon EM en un país determinado, que se hayanregistrado durante un período determinado (por logeneral 20 años o más). En ese caso, el objetivodel estudio es observar si existe alguna variaciónen el número de personas con EM durante unperíodo determinado.

¿De qué manera las formas de agrupaciónpueden ayudar a los investigadores amejorar la comprensión de la EM?Los estudios de los casos agrupados en familiasson muy útiles para comprender la base genéticade la enfermedad. Los investigadores hanconfirmado que la agrupación familiar de los casosde EM está determinada por factores genéticos yno por factores ambientales. En consecuencia, esimportante comprender de qué manera los genesestán involucrados en la predisposición a la EM ycuántos son los genes que participan.

El estudio de la agrupación espaciotemporalcontribuye a comprender si las variaciones en elmedio ambiente pueden causar la enfermedad.Con ello se promueve el estudio de la función delos factores externos en la EM.

¿Por qué la prevalencia de la EM es tan altaen la isla de Cerdeña? ¿Los investigadoressaben por qué es mucho más alta que en elresto de Italia?La prevalencia de la EM en Cerdeñaprácticamente triplica la del resto de Italia. Notenemos una explicación precisa para este

EEnnttrreevviissttaass ddee MMSS iinn ffooccuussPPrrooffeessoorraa MMaarriiaa GGiioovvaannnnaa MMaarrrroossuuLa profesora Maria Giovanna Marrosu es una científica especialista

en EM de Cagliari, en la isla de Cerdeña, Italia. Aquí habla con MS in

focus sobre las formas en que se agrupan los casos de EM.

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fenómeno pero creemos que la población deCerdeña es particularmente propensa a la EMdebido a su código genético. Los habitantes deCerdeña son portadores de distintas variantesgenéticas respecto del resto de Italia y Europa, locual probablemente sea el motivo de la altapredisposición a la EM y a otras enfermedadesautoinmunes (como la diabetes autoinmune). Másaun, se ha demostrado por medio de estudios queexiste un aumento progresivo de la enfermedad enla isla. Ese hecho, combinado con nuestrohallazgo de que durante las últimas décadas laedad de aparición de la enfermedad estádisminuyendo gradualmente, nos sugiere que esposible que existan factores no genéticosresponsables de ese número tan alto de pacientescon EM en Cerdeña.

¿La agrupación de los casos de EMpresenta un patrón geográfico?La EM es más frecuente en poblaciones de origenescandinavo, y es posible que ese hecho reflejeque esa población es portadora de genes desusceptibilidad en su material genético. Engeneral, la prevalencia de la enfermedad enEuropa marca una pendiente norte-sur, ya que esmás común en los países del norte. A pesar de queestos estudios son bastante antiguos, el conceptogeneral sigue siendo aceptado. Hace muchosaños, Kurtzke describió la agrupación espacial dela EM en las islas Feroe.

¿La isla de Cerdeña tiene algunosaspectos en común con otros sitiosdel mundo en los que se ha verificadola presencia de agrupación de casosde EM? ¿Todas las agrupaciones decasos se dan en islas?No existen aspectos en común entreCerdeña y los sitios donde se observaronotras agrupaciones de casos de EM, comolas islas Feroe. Sin embargo, cuando elaborósu informe sobre las islas Feroe, Kurtzkepensó que agentes virales (un factorexógeno) transmitidos por soldadosingleses estaban relacionados con lapresentación epidémica de EM. Es posible

plantear la hipótesis de eventos similares paraexplicar el aumento temporal y la disminución de laedad de aparición de la enfermedad que seobservan en Cerdeña. Sin embargo, es pocoprobable que los casos que se agrupan enCerdeña estén relacionados con agentes viralesespecíficos; más bien se trata de una variaciónambiental compleja que ha experimentado la isladurante los últimos 30 a 40 años.

¿En estas agrupaciones de casos hay algúntipo de EM más común que otros? No, en estas agrupaciones de casos no hay tiposespecíficos de EM. El único tipo definido asociadocon una agrupación de casos de EM es el que seconoce como “tipo asiático” de EM, una formaparticular de la enfermedad que compromete lamédula espinal y el nervio óptico y que esfrecuente en Japón (véase página 19).

¿Qué aprendió usted a partir del estudio dela situación específica de Cerdeña?Creo que la naturaleza de la EM sigue siendo unmisterio y difícil de desentrañar y queposiblemente no lleguemos a comprenderla porcompleto mientras yo viva. A pesar de eso, esposible que Cerdeña sea muy interesante comoexperimento natural y que brinde un marco paracomprender la función de los factores familiares,en especial los determinantes genéticos, y losfactores ambientales en la EM.

La profesora Marrosu (última fila, 5 desde la izquierda) y su equipo de investigación en Cerdeña

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Multiple Sclerosis – a Self-Care Guideto Wellness (Esclerosis múltiple —Guía de cuidado personal para elbienestar)

2ª edición 2005.Editado por Nancy J.Holland y June HalperReseña de ElsaTeilimo, SociedadFinlandesa para la EM

Cuando leí este librome pregunté: “¿Porqué no lo habránpublicado hace veinte

años cuando yo era más joven?”, porque esexcelente. En él se explica todo lo que convienesaber sobre la EM y su tratamiento. El lenguajees claro, las ilustraciones también y hasta unapersona que no sepa hablar bien inglés podrácomprender todo lo que se dice.

Capítulos como “An Overview of MultipleSclerosis” (“Perspectiva general de la esclerosismúltiple”) y en especial “Hope through Research”(“Esperanza a través de la investigación”) dan enel blanco ya que no solo son informativos sinotambién alentadores. Y eso es lo que laspersonas con EM más necesitan: información yaliento. Una de las autoras dice: “Este es el

momento más apasionante de la historia de laEM y nunca antes hubo mayores posibilidades deencontrar una cura”.

En la sección “Medications Commonly Used inMS” (“Medicamentos de uso frecuente en la EM”)se brinda información exhaustiva y detallada. Enmi opinión, el capítulo en el que se describe eluso apropiado, las precauciones y los efectossecundarios de todos los medicamentosdisponibles para tratar la EM es la mejor lista deese tipo que haya visto hasta ahora.

Este gran libro fue escrito por especialistas de losEstados Unidos y, naturalmente, incluye consejossobre algunas cuestiones que afectan a losresidentes de ese país, pero en general, el libroes perfectamente adecuado para cualquierpersona interesada en el cuidado personal, yasea que sufra de EM o bien que tenga un amigoo familiar con esta enfermedad.

Nota de la editora: En la cubierta posterior dellibro se lee: “En el libro se hace hincapié en lasnecesidades de los lectores que llevan algúntiempo conviviendo con la enfermedad y queposiblemente hayan desarrollado déficitsneurológicos por esa causa”.

Demos Medical Publishing386 Park Avenue South, Suite 201New York, N.Y. 10016www.demosmedpub.comPrecio $19.95ISBN 1-932603-07-7

Reseñas

“But You Look So Well” (Pero, te ves tan bien)

Video producido por la SecciónMichigan de la Sociedad Nacionalpara la EM, Estados UnidosReseña de Brian Lee, Sydney,Australia

Este video está pensado parapersonas con EM y sus familias.EL objetivo es ayudarlos a

comprender qué les espera después del diagnósticode la EM.Las familias que participaron del vídeo eran personascon las que cualquier televidente en una situaciónsimilar podría identificarse. La narración de lashistorias personales, en especial las de los niños, esmuy buena y constituye una muestra representativade las preocupaciones y pensamientos, sensacionesy reacciones de las personas con EM y sus familias.

En la cinta se aborda el tema de la depresión y laansiedad con delicadeza y con un estilo realista queresulta muy agradable. Evitar hablar de ese problemaes muy fácil, así que da gusto que se muestre laforma en que estas familias lo enfrentaron y que seescuchen sus reacciones.

El segmento sobre los aspectos positivos de tener unpadre con EM desde la perspectiva de uno de loshijos me pareció particularmente bueno, en especialpara pacientes con diagnóstico reciente.

La idea de incluir filmaciones de estas familias en sushogares y asistiendo a eventos deportivos y otrassalidas familiares es muy buena.

Desafortunadamente, el vídeo es demasiado largo.Me parece que sería mejor si estuviera dividido entres segmentos de media hora para que eltelevidente pudiera decidir si los quiere ver todosseguidos o no. Otro aspecto que tampoco me gustópara nada fue la transición entre una escena y otra yaque son demasiadas y distraen la atención.

Aunque en la película se habló de la fatiga unascuantas veces, en mi opinión se podría haberenfatizado un poco más el tema y describirlo en másdetalle, en especial la sensación típica de la fatigamuy grave que es frecuente en la EM.

En el vídeo no se abordó el tema de los problemasurinarios en absoluto y, en mi experiencia, ése es unproblema que afecta a casi todas las personas conEM. Al igual que la depresión, el tema de losproblemas urinarios se puede tratar con delicadezapero es necesario hablarlo frontalmente. En miopinión, ésa fue una omisión importante.

En general, el vídeo es un recurso muy valioso paralas personas con EM y sus familias, en especialaquellos que recién comienzan a transitar por estaenfermedad. A excepción de los problemas urinarios,se cubren la mayoría de los temas que seguramenteafectarán a los pacientes. Felicitaciones a lasvalientes familias que abrieron sus hogares y suscorazones para compartir sus experiencias.

Para encargar una copia, envíe un correo electrónicoa [email protected] o [email protected];visite el sitio web en www.geyerlindenmuth.com; ollame al (+1) 810 225 7796Duración: 84 minutos

LLaa OOrrggaanniizzaacciióónn IInntteerrnnaacciioonnaall ddee PPeerrssoonnaall ddee EEnnffeerrmmeerrííaa ddeeddiiccaaddoo aa llaa EEMM ppuubblliiccóó uunnffoolllleettoo llllaammaaddoo GGeenneettiiccss iinn MMuullttiippllee SScclleerroossiiss –– AA GGuuiiddee ffoorr NNuurrsseess ((LLaa ggeennééttiiccaaeenn llaa eesscclleerroossiiss mmúúllttiippllee —— GGuuííaa ppaarraa ppeerrssoonnaall ddee eennffeerrmmeerrííaa)).. PPuueeddee ssoolliicciittaarreessttaa gguuííaa ccllaarraa,, iinnffoorrmmaattiivvaa ee iilluussttrraaddaa eenn ffoorrmmaa ggrraattuuiittaa eessccrriibbiieennddoo aa ((nnooiinncclluuyyee eell eennvvííoo ppoossttaall)):: International Organization of MS NursesPO Box 450, Teaneck, NJ 07666, Estados Unidoso enviando un correo electrónico a: [email protected]

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Alelo – Cualquiera de varias codificaciones de DNA válidas

pertenecientes a un mismo gen que ocupa una posición

determinada en un cromosoma. Por ejemplo, un único gen

puede controlar el color del cabello pero las variaciones de

ese gen —los alelos— hacen que algunas personas tengan

cabello claro y otras, oscuro.

Enfermedad autoinmune – Grupo de alteraciones que

se producen cuando el sistema inmunológico ataca

equivocadamente los tejidos del propio cuerpo.

Cromosoma – Una de las estructuras en forma de hebra

que se encuentra en el núcleo de la célula y que guarda la

información genética en forma de genes.

DNA – Ácido nucleico que forma el material que conforma

los cromosomas y los genes de casi todos los organismos

vivos. El DNA contiene instrucciones codificadas para la

transmisión de información genética de una generación a

otra y para la fabricación de todas las proteínas necesarias

para el crecimiento y desarrollo de un organismo

completamente nuevo.

Estudio epidemiológico – Estudio estadístico sobre

poblaciones humanas en el que se intenta relacionar efectos

sobre la salud de los seres humanos con una causa

específica.

Agrupación familiar – Grupo de personas con una

afección o enfermedad dentro de la misma familia o

Conjunto de características de una familia o de sus

miembros.

Genes – Características que se transmiten de padres a

hijos. Los genes están codificados en material genético y

controlan el desarrollo físico y la conducta.

Genoma – La carga completa de DNA. Contiene todas las

instrucciones genéticas para crear y mantener un

organismo.

Haplotipo – Conjunto de alelos estrechamente

relacionados que se heredan como una unidad.

HLA – Antígenos leucocitarios humanos. Proteínas que se

encuentran en la superficie de las células y que permiten

que el sistema inmunológico distinga las células sanas de

aquellas que deben ser eliminadas. También se los conoce

como complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).

Proyecto Genoma Humano – Mapa para identificar

todos los genes presentes en el genoma humano.

Células inmunológicas – Células que contribuyen a

proteger el cuerpo contra infecciones.

Inmunogenético – Estudio de la interrelación entre la

inmunidad y la enfermedad y el código genético.

Inmunoglobulina – Proteína perteneciente a un grupo de

proteínas presentes en el plasma sanguíneo que funcionan

como anticuerpos.

Incidencia (de una enfermedad) – Número de casos

nuevos de una enfermedad que se dan en una población

durante determinado período de tiempo. Este valor es útil

para los epidemiólogos porque es una medida del riesgo de

la enfermedad.

Estudio longitudinal – Estudio de investigación en el que

se realizan observaciones de los mismos pacientes durante

períodos prolongados de tiempo que, muchas veces, duran

varias décadas.

Fenotipo – Características de un organismo determinadas

por la interacción entre su genotipo y factores ambientales.

Polimorfismo – Existencia de múltiples alelos de un gen

dentro de una población.

Agrupación espaciotemporal – Alto número de

personas con una afección o enfermedad dentro de un

período de tiempo definido o en una región geográfica

específica.

Susceptibilidad – Probabilidad de una persona de

desarrollar una enfermedad o afección.

Glosario de términos utilizados

SuscripcionesLa Federación Internacional de Esclerosis Múltiplepublica MS in focus dos veces al año. La revistaMS in focus, respaldada por un equipo multiculturalinternacional, con un lenguaje fácilmente accesibley de suscripción gratuita, se ofrece a todasaquellas personas afectadas por la EM en elmundo. Para suscribirse, ingrese a www.msif.org

En el sitio web podrá descargar los números anteriores:Número 1 La fatigaNúmero 2 Los problemas de vejigaNúmero 3 Edición dedicada a la familiaNúmero 4 Aspectos emocionales y cognitivosNúmero 5 Vida saludableNúmero 6 Intimidad y sexualidadNúmero 7 Rehabilitación

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no. 8 • 2006

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ba licenciada

ma mster

asociacin nacional

em efectivas2

comunidad internacional

mscn msteren enfermera

rn enfermera colegiada

mrrp mster