nieuwe therapieën bij ms -...

Nieuwe therapieën bij MS

Freek Verheul

5 november 2014

(klassieke) eerste lijn medicatie

• Interferonen

(avonex®, betaferon®, rebif®)

• Glitiramer acetaat (copaxone®)

• Annual relapse rate ( aantal schubs) �

• EDSS progression (invaliditeit) �

• Freedom from disease (geen ziekte act) �

• Freedom of relaps (geen schubs) �

• Freedom of disease progression (geen �

toename)

INF-β en glatirameeracetaat 33% exacerbatie reductie

(klassieke) eerste lijn medicatie

effectiviteit

Eerste lijn medicatie

bijwerkingen

• Relatief veilig

• Al lang op de markt

• Echter september 2014 werd melding

gemaakt van trombotische microangiopathie

bij interferon.

Nieuwe en 2e lijn medicatie

• Natalizumab (Tysabri)

• Fingolimod (Gylenia)

• Teriflunomide (Aubagio)

• BG 12 (Tecfidera)

• Alemtuzumab (Lemtrada)

1e lijn

Natalizumab

Werkingsmechanisme

• Ontstekingscellen kunnen niet in de hersenen komen

door onmogelijkheid bloedvaten in de hersenen te

verlaten.

Natalizumab

Werkingsmechanisme

Natalizumab

Effectiviteit

• 68% reductie aantal exacerbaties

• 42% reductie ziekte progressie

• Afname aantal laesies op MRI

Natalizumab

Nadelen

• Hoge kosten (injectieflacon 300mg/15ml €1650)

• Bijwerkingen:

�infecties, urticaria, hoofdpijn, duizeligheid,

misselijkheid, braken, artralgie, infusiegerelateerde

bijwerkingen, anafylactische reacties

• Verhoogd risico progressieve multifocale

leukoencefalopathie (PML)

Fingolimod voorkomt dat lymfocyten de lymfeknoop verlaten

CZS, centraal zenuwstelsel; S1P, sfingosine 1-fosfaat

Brinkmann V et al. Am J Transplant 2004

Door fingolimod reageert de S1P receptor op de lymfo-cytenonvoldoende. Specifiekelymfocyten blijven daardoor in de lymfeknoop.

Oraal fingolimodAuto-reactievelymfocyten blijven in de lymfeknopen en bereiken daardoorhet CZS niet.

S1Pgradient

Afvoerende lymfeAfvoerende lymfeBloedBloed

LymfeknopenLymfeknopen

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0

0,1

0,2

0,3

0,4

TRANSFORMS 1-jaars resultaten1TRANSFORMS 1-jaars resultaten1 FREEDOMS 2-jaars resultaten2FREEDOMS 2-jaars resultaten2

1. Cohen JA et al. N Engl J Med 2010;362:402–15. 2. Kappos L et al. N Engl J Med. 2010;362:387–401.

52%

afname

52%

afname

54%

afname

54%

afname

p < 0.001 fingolimod versus IFNβ-1a IM p < 0.001 fingolimod versus placebo

IFNβ-1a IM

(n = 431)

Fingolimod 0.5 mg

(n = 429)

Placebo

(n = 418)

Fingolimod 0.5 mg

(n = 425)

0.33

0.16

0.40

0.18

Jaa

rlij

ksa

an

tal

rela

pse

n

Jaarlijks aantal relapsen / schubs (ARR) :

IFN, interferon; IM, intramusculair

Jaa

rlij

ksa

an

tal

rela

pse

n

*O.a. verhoogde waarden van alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma-glutamyltransferase, hepatic

enzyme, aminotransferases en abnormale lever functie test of γ-glutamyltransferase waarden

Gebeurtenis, n (%) Placebo Oraal fingolimod

(n = 418)

0.5 mg

(n = 429)

1.25 mg

(n = 420)

Hoofdpijn 96 (23.0) 107 (25.2) 114 (26.6)

Abnormale leverfunctie test* 21 (5.0) 67 (15.8) 80 (18.6)

Griep 41 (9.8) 55 (12.9) 40 (9.3)

Rugpijn 29 (6.9) 50 (11.8) 45 (10.5)

Diarree 31 (7.4) 50 (11.8) 40 (9.3)

Hoest 34 (8.1) 43 (10.1) 37 (8.6)

Bronchitis 15 (3.6) 34 (8.0) 39 (9.1)

Kortademigheid 19 (4.5) 30 (7.1) 23 (5.4)

Bijholteontsteking 19 (4.5) 28 (6.6) 27 (6.3)

Hoge bloeddruk 16 (3.8) 26 (6.1) 27 (6.3)

Laag aantal leukocyten 1 (0.2) 12 (2.8) 27 (6.3)

Meest voorkomende bijwerkingen

Teriflunomide (Aubagio)werkingsmechanisme

• Sneldelende lymfocytenhebben het enzyme DHODH nodig omvoldoende pyrimidine temaken

• Langzaamdelende en rustende lymfocytenhebben voldoendepyrimidine via de ‘salvage pathway’

Geactiveerde lymfocyten

Pyrimidine

behoefte

Langzaamdelende

of rustende

lymfocyten

DHODH

Salvage

pathway

MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotate dehydrogenaseGold and Wolinsky. Acta Neurol Scand. 2011;124:75-84; Warnke C, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:333-40.

TERIFLUNOMIDE

XX

Aubagio

effectiviteit

31% 36%

AUBAGIO (teriflunomide) Samenvatting van de productkenmerken. Sanofi-Aventis Group; december 2013. O’Connor et al. N Engl J Med 2011;365:1293–303.

Confravreux C. et al. Lancet Neurol. 2014 Mar;13(3):247-56

No. of Relapses per Patient per Year

No. of Relapses per Patient per Year

(P<0.001)1 (P=0.0001)2,3

TEMSO: Reduction in ARR1 TOWER: Reduction in ARR2,3

Meest voorkomende bijwerkingen

(TEMSO)Bijwerkingen, n (%) Aubagio 14 mg

(n=368)

Placebo

(n=360)

Nasofaryngitis 93 (26,0) 98 (27,2)

Hoofdpijn 67 (18,7) 64 (17,8)

Diarree 64 (17,9) 32 (8,9)

Vermoeidheid 52 (14,5) 51 (14,2)

Verhoogde leverfunctie 51 (14,2) 24 (6,7)

Misselijkheid 49 (13,7) 26 (7,2)

Verminderde haardichtheid 47 (13,1) 12 (3,3)

Griep 43 (12,0) 36 (10,0)

Rugpijn 41 (11,5) 47 (13,1)

Urineweginfecties 37 (10,3) 35 (9,7)

Pijn in de extremiteiten 33 (9,2) 47 (13,1)

AUBAGIO (teriflunomide) Samenvatting van de productkenmerken. Sanofi-Aventis Group; december 2013. O’Connor et al. N Engl J Med 2011;365:1293–303.

Verminderde haardichtheid: vervroegd loslaten van dode haren

Figuur aangepast uit Harrison S and Bergfeld W. Cleve Clin J Med. 2009;76:361-7. Freedman MS et al, ACTRIMS 2012 P7.

Teriflunomide (Aubagio)

• Zwangerschap

• Alvorens zwanger te worden moet teriflunomide 2 jaar

gestaakt zijn.

• Eventueel versnelde uitwas procedure met 3 dd 8 mg

colestyramine (Questran)

BG12 (Tecfidera)

Reactieve zuurstof radicalen (ROS) dragen bij aan verschillendeprocessen in de pathogenese van MS

21

TF

-NE

D-0

09

5

MS pathologie

VLA4=very large antigen 4; ROS=reactive oxygen species; TCR=T cell receptor; VCAM=vascular cell adhesion molecule;

MHC=major histocompatibility complex; APC=antigen-presenting cell; CNS=central nervous system.

Adapted from Steinman L. J Clin Invest. 2008;118:3557-3563. 22

TF

-NE

D-0

09

5

BG12 (Tecfidera effectiviteit)

52% �

Bijwerkingen BG 12

Alemtuzumab (Lemtrada)

Alemtuzumab effectiviteit

Alemtuzumab (Lemtrada)Bijwerkingen

Infecties 71% alemtuzumab en 51 % bij interferon: Verkouden,

UWI, BLW

Infusie reacties 90-98 % : hoofdpijn koorts, huiduitslag, jeuk

Auto immuun reacties36 % schildklierafwijkingen

2% ITP

0,3 % glomerulonefritis

De winnaar is…….

Vergelijkbare absolute relaps risico

reductie

ref

Ieder onderzoek heeft zijn eigen placebo groep en

die zijn niet met elkaar te vergelijken…

Need for real life data

nieuwe therapieën bij ms -...

Documents