Journal of Stroke 2014;16(2):73-80

http://dx.doi.org/10.5853/jos.2014.16.2.73

Review

Antikoagulan Oral baru mungkin berguna untuk Penderita Stroke orang AsiaOh Young Bang,a Keun-Sik Hong,b Ji Hoe Heo,c Jaseong Koo,d Sun U. Kwon,e Kyung-Ho Yu,f Hee-Joon Bae,g Byung-Chul Lee,f Byung-Woo Yoon,h Jong S. Kime

aDepartment of Neurology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, KoreabDepartment of Neurology, Ilsan Paik Hospital, Inje University, Goyang, KoreacDepartment of Neurology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, KoreadDepartment of Neurology, Catholic University of Korea, College of Medicine, St. Mary’s Hospital, Seoul, KoreaeDepartment of Neurology, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Koreaf Department of Neurology, Hallym University College of Medicine, Anyang, KoreagDepartment of Neurology, Stroke Center, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, KoreahDepartment of Neurology, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

Fibrilasi atrium (AF) adalah sebuah kasus emergensi yang epidemik muncul di negara berpenghasilan tinggi dan berpenghasilan rendah karena penuaan populasi global. Stroke merupakan komplikasi utama dari AF, dan AF yang berhubungan dengan stroke iskemik lebih melumpuhkan dan lebih fatal dari pada jenis stroke iskemik lainnya. Namun, karena kekhawatiran tentang komplikasi perdarahan, terutama perdarahan intrakranial, dan keterbatasan jendela terapeutik dan sedikit, warfarin kurang dimanfaatkan. Empat besar fase III controlled diacak diuji pada pasien dengan AF non valvular (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, dan ENGAGE-AF-TIMI 48) menunjukkan bahwa anticoagulan oral baru (NOACs) adalah superior atau non inferior dari warfarin tentang efektivitasnya dalam mencegah stroke iskemik dan emboli sistemik, dan superior dari warfarin dalam hal perdarahan intrakranial. Diantara pasien AF yang menerima warfarin, orang Asia dibandingkan dengan orang non-Asia yang berada pada risiko tinggi stroke atau sistemik emboli dan juga lebih rentan untuk berkembang menjadi komplikasi perdarahan, termasuk perdarahan intrakranial. Manfaat tambahan yang ditawarkan oleh NOACs dari warfarin tampaknya lebih besar di orang Asia daripada orang non-Asia. Selain itu, orang Asia kurang sesuai, sebagian besar karena sering menggunakan obat herbal. Oleh karena itu, NOACs dibandingkan warfarin mungkin lebih aman dan lebih berguna pada orang Asia dari pada orang non-Asia, terutama pada pasien stroke. Meskipun penggunaan NOACs pada pasien AF meningkat sangat pesat, pedoman untuk penggantian asuransi NOACs belum diselesaikan, sebagian karena insuf-ficient pemahaman tentang manfaat dari NOACs dan sebagian karena masalah biaya. Efektivitas biaya NOACs juga telah ditunjukkan dalam pengaturan kesehatan di Negara berkembang, dan besarannya akan bervariasi tergantung pada karakteristik populasi serta biaya perawatan. Oleh karena itu, masyarakat akademik dan otoritas yang berwenang harus bekerja sama untuk merumuskan kebijakan kesehatan ilmiah yang akan efektif mengurangi beban AF yang berhubungan stroke di masyarakat.

Keywords Atrial fibrillation; Warfarin; Stroke; Intracranial hemorrhage; Asians; New oral anticoagulants

Correspondence: Jong S. Kim Department of Neurology, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 138-736, KoreaTel: +82-2-3010-3442Fax: +82-2-474-4691E-mail: jongskim@amc.seoul.kr

Received: March 3, 2014Revised: March 23, 2014Accepted: March 29, 2014

The authors have no financial conflicts of interest.

Copyright © 2014 Korean Stroke Society

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/b y-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

pISSN: 2287-6391 • eISSN: 2287-6405 http: //j- stroke.org

73

Bang, et al. New Oral Anticoagulants for Asian Stroke Patients

74 stroke.org 10.5853/j os.2014.16.2.73

Unmet need for anticoagulation: Alternatives to warfarin?

Warfarin ini sangat efektif dalam mengurangi risiko stroke pada pasien dengan fibrilasi atrium (AF). Namun, menggunakan warfarin tidaklah mudah; upaya yang diperlukan untuk mengedukasi pasien tentang obat dan interaksi makanan, dan pemantauan serial rasio normalization internasional (INR) diperlukan. Akibatnya, kepatuhan yang buruk adalah masalah besar dalam penggunaan warfarin. Sebuah Studi kohort berdasarkan populasi terbaru menunjukkan bahwa 43% dari pasien berhenti warfarin dalam 3 tahun dan 61% dalam 5 tahun lamanya.

Selain itu, warfarin memiliki ambang terapeutik yang sempit, dan kualitas antikoagulan memiliki pengaruh penting pada efeknya. Dalam sebuah penelitian kohort Inggris, terapi warfarin dengan waktu dalam rentang terapeutik (TTR) dari INR kurang dari 60% tidak secara signifikan mengurangi risiko stroke dibandingkan dengan tidak ada terapi antitrombotik. Dalam analisa post hoc ACTIVE W (percobaan Atrial fibrilasi Clopidogrel dengan Irbesartan untuk pencegahan kegiatan vaskular), untuk memastikan keunggulan warfarin dari pada clopidogrel ditambah aspirin diproyeksikan TTR ambang batas minimum adalah 58%. Sementara dosis suboptimal mengarah ke peningkatan risiko stroke iskemik, kelebihan dosis sering mengakibatkan perdarahan yang dapat berakibat fatal..4-7

Hal ini juga telah menunjukkan bahwa delapan peristiwa pendarahan diperkirakan terjadi setiap tahun untuk setiap 100 pasien yang diobati, dan kurangnya pemanfaatnya warfarin adalah sebagian karena kekhawatiran tentang risiko perdarahan.

Terakhir, penggunaan warfarin tidak praktis terhadap orang tua dan orang-orang dengan stroke. Mereka lebih rentan terhadap komplikasi perdarahan yang mungkin terkait dengan kepatuhan yang buruk, gangguan kognitif, dan adanya penyakit yang sering yang membutuhkan polifarmasi dan prosedur invasif. Dalam hal ini menjalani perawatan invasif, manajemen peripersodural sulit dan membawa risiko tinggi untuk tromboemboli, sebagian karena onset yang lambat dan offset of action (paruh panjang) dari warfarin.

Oleh karena itu, lebih ideal antikoagulan diperlukan yang memiliki berbagai terapi, waktu paruh pendek, dan efek terapeutik diprediksi dengan tetap atau dosis berdasarkan berat badan, tanpa ada interaksi yang signifikan terhadap makan atau interaksi obat.

Results from major randomized clinical trials of new oral anticoagulants

Penelitian klinis pertama dengan warfarin dilaporkan pada tahun 1955. Sementara itu, beberapa alternatif warfarin telah diuji namun gagal untuk menunjukkan manfaat karena efek samping yang serius, yaitu, perdarahan yang berlebihan dengan idraparinux atau disfungsi hati dengan ximelagatran. Antikoagulan oral Baru (NOACs ) (dabigatran, apixaban, rivaroxaban, dan edoxaban) pertama kali diperkenalkan secara pada tahun 2005, untuk profilaksis terhadap thromboemboemboli vena setelah operasi pinggul atau penggantian lutut total, dan sekarang

Table 1. Current licensed indications for the new oral anticoagulants

Prevention of stroke or systemic embolism in adults with non-valvular atrial fibrillation

Approved (RE-LY) Approved (ROCKET-AF) Approved (ARISTOTLE, AVERROES)

In process (ENGAGE AF TIMI-48)

Prevention of deep vein thrombosis in adults who have undergone elective hip/knee replacement surgery

Approved (REMODEL, RE-NOVATE, RE-MOBILIZE,

RE-NOVATE II)

Approved (RECORD1, RECORD2, RECORD3,

RECORD4)

Approved (ADVANCE-1, ADVANCE-2, ADVANCE-3)

In process (STARS E3/J-4/J-5)

Acute treatment and prevention of recurrence of deep vein thrombus and pulmonary embolism in adults

Approved (RE-COVER-I, II, RE-MEDY, RE-SONATE)

Approved (EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, EINSTEIN-EXT)

In Process (AMPLIFY, AMPLIFY-EXT)

In process (HOKUSAI-VTE)

New oral anticoagulants (phase III randomized clinical trials)

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Vol. 16 / No. 2 / May 2014

7510.5853/j os.2014.16.2.73 stroke.org

Prevention of atherothrombotic events following acute coronary syndrome

Approved in EU (ATLAS ACS 2-TIMI 51)

RE-LY, Randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (NCT00262600); ROCKET-AF, Rivaroxaban once-daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation (NCT00403767); ARISTOTLE, Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation (NCT00412984); AVERROES, Apixaban vs. aspirin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack (NCT00496769); ENGAGE AF TIMI-48, Effective anticoagulation with factor Xa next generation in atrial fibrillation-thrombolysis in myocardial infarction study 48 (NCT00781391); REMODEL, Oral dabiga- tran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement (NCT00168805); RE-NOVATE, Dabigatran etexilate vs. enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement (NCT00168818); RE-MOBILIZE, Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs. North Ameri- can enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee-replacement surgery (NCT00152971); RECORD, REgulation of Coagulation in ORthopedic Sur- gery to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism (NCT00329628, NCT00332020, NCT00361894, NCT00362232); ADVANCE, Apixaban Dose Orally vs. ANti- Coagulation with Enoxaparin (NCT00371683, NCT00452530, NCT00423319); RE-COVER, Dabigatran vs. warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism (NCT00 291330, NCT00680186); RE-MEDY, Dabigatran or warfarin for extended maintenance therapy of venous thromboembolism (NCT00329238); RE-SONATE, Dabigatran vs. place- bo for extended maintenance therapy of venous thromboembolism (NCT00558259); EINSTEIN, Oral, direct Factor Xa inhibitor rivaroxaban in patients with acute symptomatic deep vein thrombosis or pulmonary embolism (NCT00439725, NCT00439777, NCT00439725); AMPLIFY, Apixaban after the initial Management of PuLmonary embolIsm and deep vein thrombosis with First-line therapY (NCT00643201, NCT00633893); ATLAS ACS 2-TIMI, Anti-Xa Therapy to Lower cardiovascular events in addition to Aspirin with or without thienopyridine therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome (NCT00402597).

digunakan untuk mencegah dan mengobati trombosis vena dalam dan emboli paru (Tabel 1) .

Baru-baru ini, empat percobaan terkontrol fase besar III diacak dari NOACs (RE-LY, ROCKET-AF, Aristoteles, dan EN-GAGE-AF-TIMI 48) telah selesai pada pasien dengan AV no valvular. Keseluruhan, NOACs lebih unggul atau non-inferior dari warfarin dalam pencegahan stroke iskemik dan embolism sistemik, tetapi lebih unggul dari warfarin dalam mengurangi stroke. NOACs mungkin lebih bermanfaat di antara pasien denga Stroke yang berhubungan dengan AF atau transient ischemic Attack (TIA); meta-analisis terbaru menunjukkan bahwa NOACs secara signifikan mengurangi stroke atau emboli sistemik, serta stroke hemoragik atau pendarahan besar, pada pasien dengan AF dan stroke sebelumnya atau TIA. Relativitas pengurangan risiko diperlukan untuk mengobati dengan NOACS vs warfarin untuk mengurangi stroke / emboli sistemik yang diestimasi menjadi 14% dan 134 pasien; untuk mencegah stroke hemoragik nilai masing adalah 57,9% dan 139 patients. Bukti-bukti dari percobaan ini membentuk dasar untuk pedoman nasional dan internasional untuk pengelolaan pasien dengan non-val- vular AF dalam praktek klinis. Meskipun aspirin lebih disukai pada pasien dengan risiko rendah stroke, antikoagulan baru dan lebih aman dapat menyebabkan penurunan ambang permulaan untuk anticoagulation.

Pemilihan agen antitrombotik (warfarin vs NOACs) harus individual berdasarkan faktor risiko, biaya, kemampuan tolerannya, keinginan pasien, potensi interaksi obat, dan karakteristik klinis lainnya seperti fungsi ginjal dan TTR. Tetapi tidak perlu untuk beralih dari warfarin ke NOACs pada pasien yang sudah mencapai stabil dan kontrol INR baik dengan warfarin. Kontrol antikoagulan yang baik (TTR> 70%) adalah yang berhubungan dengan khasiat terbaik dan keamanan dari warfarin, dan meta analisis terbaru dari percobaan empat fase III NOACs menunjukkan bahwa ada penurunan relatif lebih besar dalam pendarahan dengan NOACs ketika TTR kurang dari 66%.

Viewing NOACs from Asian perspectivesPenggunaan NOACs mungkin lebih

bermanfaat bagi pasien Asia. Pertama-tama, tampak bahwa orang Asia lebih sering memiliki penyakit pembuluh kecil

otak, yang rentan terhadap perdarahan. Telah terbukti bahwa stroke hemorrhagi (intraserebral atau subarachnoid hemorrhagic), yang menyumbang 15% sampai 20% dari stroke pada kulit putih, lebih sering di antara orang Asia. Kematian dari stroke hemoragik juga jauh lebih sering di orang Asian. Prevalensi perdarahan kecil di otak, yang mana meningkatkan risiko perdarahan intraserebral pada antikoagulasi, juga tampaknya lebih tinggi di orang Asia daripada di populasi kulit putih. perbedaan etnis pada penyakit perdarahn arteri kecil berhubungan dengan prevalance tinggi hipertensi yang tidak terkontrol atau hypocholesterolemia di wilayah ini.

Perbedaan etnis dalam sensitivitas perdarahan intrakranial (ICH) juga telah disebut. Apa pun alasannya, penyakit arteri kecil ini mempengaruhi pasien dengan perdarahan serebral ketika mereka diberikan antithrombotics; adanya penyakit arteri kecil serebral, seperti infark lacunar, iskemia atau microbleeds, meningkatkan risiko ICH pada pasien yang menerima antiplatelet agent atau anticoagulants. Sebuah penelitian baru menunjukkan prevalensi tinggi warfarin terkait ICH di orang Asia, bahkan jika kadar INR yang sebanding; hazard ratio untuk ICH adalah 4,06 untuk orang Asia, dan 2 untuk Hispanik dan kulit hitam dibandingkan dengan kulit putih. Menyadari bahwa NOACs memiliki risiko pendarahan lebih rendah dari warfarin, manfaat dari NOACs mungkin lebih besar pada pasien orang Asia.

Kedua, orang Asia umumnya mendukung pengobatan komplementer, seperti obat-obatan herbal dan makanan sehat. Menurut sebuah studi dari Korea, 40% dari pasien yang awalnya dirawat di sebuah rumah sakit besar mencoba pengobatan herbal tambahan setelah keluar. Hal ini sangat berbeda dari penelitian di Kanada, di mana pasien dengan penyakit serebrovaskular jarang menggunakan pengobatan alternatif. Sebuah penelitian dari Hong Kong menemukan bahwa 26% dari pasien yang memakai warfarin telah menggunakan obat herbal. Perilaku ini mungkin menghasilkan interaksi obat warfarin / makanan yang signifikan, kontrol INR buruk, dan mungkin sebagian menjelaskan pencapaian TTR rendah di pasien orang

Asia (mean 54,5%) dibandingkan di pasien non Asia (66,2%) dalam RE-LY trial. Sebagai orang Asia lebih sering memiliki tingkat INR lebih rendah, penjelasan yang lain bahwa dokter Asia cenderung menargetkan INR relatif rendah karena takut komplikasi perdarahan. Memang, pedoman Jepang merekomendasikan INR target 1,6-2,6 untuk orang Jepang. Apa pun alasannya, kontrol INR relatif buruk di Asia, yang juga mendukung gagasan bahwa NOACs mungkin lebih cocok untuk orang Asia.

Akhirnya, telah ada bukti bahwa polimorfisme genetik dari frekuensi populasi berhubungan dengan metabolisme warfarin (misalnya, CYP2C9 dan VKORC1) berbeda dengan hubungannya dengan etnis. Terlepas dari hubungan variasi etnis dengan kebutuhan dosis warfarin, perbedaan-perbedaan ini mungkin juga sebagian menjelaskan kontrol INR buruk dan risiko tinggi ICH diantara orang Asia.

Penelitian terbaru melaporkan bahwa NOACs mungkin sangat sangat bermanfaat pada orang Asia dibandingkan dengan orang non-Asia. Peneliti RE-LY melaporkan bahwa, di antara pasien yang diobati dengan warfarin, orang Asia (vs non-Asia) memiliki resiko lebih tinggi terjadi stroke iskemik (2.1- kali lipat) dibandingkan stroke hemoragik (2,4 kali lipat), meskipun ada tekanan darah yang sama, usia yang lebih muda, dan nilai-nilai INR relatif lebih rendah. Besarnya manfaat dari dabigatran dalam pencegahan stroke iskemik dan hemoragik lebih besar di orang Asia daripada di non-Asians. Baru-baru ini, Chiang dan rekan melaporkan

Scattered

Lobar/mixed

Territorial

A

analisis post hoc dari populasi Asia termasuk dalam perobaan RE-LY dan ARISOTLE, yang menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan non-Asia, orang Asia memiliki angka yang lebih rendah diperlukan untuk mengobati dengan menggunakan NOACs vs warfarin mengurangi stroke / emboli sistemik, dan diperlukan jumlah yang lebih tinggi untuk mengobati untuk menghindari komplikasi perdarahan, mendukung penggunaannya

dalam Asia baik dari segi efektivitas dan keamanan.

(18%) (46%) (36%)

Using NOACs in Asian stroke patients may be cost-effective

Analisis efektivitas biaya menunjukkan bahwa NOACs lebihhemat biaya dibandingkan dengan warfarin untuk pencegahan stroke pada pasien dengan AF dan stroke / TIA. Efektivitas biaya dikaitkan dengan biaya obat, biaya perawatan, hilangnya produktivitas karena cacat diikuti penyakit yang rekuren, risiko pasien untuk tromboemboli dan perdarahan, dan kualitas kontrol antikoagulan (yaitu, TTR) yang berhubungan dengan kepatuhan, pharmacogenomics warfarin, dan aksesibilitas untuk tes INR.

Kami menyarankan bahwa NOACs mungkin sangat efektif dari segi biaya pada pasien stroke di Asia untuk alasan berikut. Pertama, risiko tromboemboli berulang dan perdarahan lebih tinggi pada pasien stroke dibanding pada pasien tanpa stroke. Selain itu, seperti yang dibahas di atas, orang Asia memiliki risiko lebih tinggi terkena ICH karena warfarin, kondisi yang menurun, daripada orang Kaukasia. Kedua, pasien dengan stroke yang berhubungan dengan AF memiliki kontrol INR yang lebih buruk daripada mereka yang tidak stroke, mungkin karena kerusakan saraf yang lebih berat dan kurangnya akses ke pemantauan INR yang frekuen.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 5 10 15 20 25

NIHSS

Telah ditunjukkan bahwa sebagian besar (> 70%) pasien stroke yang terkait AF telah infark lobar atau infark teritorial, dan kontrol antikoagulan buruk berhubungan dengan ukuran infark otak (Gambar 1). Dengan demikian, pasien stroke orang Asia lebih sering menghadapi masalah ketika menggunakan warfarin: kesulitan dalam mempertahankan INR dan komplikasi perdarahan sering. Dalam hal ini, NOACs tampaknya sangat efektif dari segi biaya untuk pasien stroke orang Asia. Namun, NOACs adalah obat yang mahal dan penelitian berfokus pada keefektivitas

biaya (uang) NOACs pada pasien stroke Asia tidak tersedia. Namun demikian, mengingat pertimbangan yang sudah dibahas, kami mengusulkan bahwa kebijakan penggantian untuk menggunakan NOACs harus lebih disupport pada pasien stroke Asia.Viewing reimbursement guidelines for NOACs from strokologists’ perspective

Pedoman untuk penggantian NOACs diringkas dalam Tabel 2. Di Jepang, Taiwan, Norwegia, Swiss, tanah Es-, dan Uni Emirat Arab, tidak ada pembatasan selama NOACs

r = -0.262, P = 0.010

B

Tim

e in

the

rap

eutic

ran

ge o

f IN

R

(2-3

)

diresepkan on-label. PenggantianFigure 1. The relationship between stroke severity and the quality of antico-agulation control. (A) Most strokes related to atrial fibrillation are large cortical infarcts, especially among patients who were inadequately anticoagulated. (B) Patients with more severe neurological deficits had worse quality of anticoag- ulation. The time in therapeutic range of the international normalized ratio (INR) was negatively correlated with the baseline neurological deficits (r = -0.262, P = 0.010). Figure modified from Oh et al.42 NIHSS = National Institutes of Health Stroke Scale.

pedoman untuk NOACs di beberapa negara Eropa, termasuk Inggris, Perancis, dan Jerman, yang hanya berdasarkan skor CHADS2 (≥ 1). Negara-negara Eropa lainnya dan Kanada mencakup baik skor CHADS2 dan kualitas kontrol antikoagulan. Sebagai contoh, pedoman penggantian provinsi untuk NOACs di Kanada termasuk (a) tidak dapat mentoleransi warfarin, (b) INR tidak terkontrol dengan baik pada warfarin, atau (c) dapat memiliki INR diuji secara teratur, pada pasien dengan skor CHADS2 dari ≥ 2 .Pedoman untuk penggantian NOACs di

Korea mirip dengan Kanada, tetapi aksesibilitas (kemampuan untuk mengharuskan uji INR secara teratur) tidak dianggap. Kriteria untuk 'antikoagulasi inadekuat' tampak terlalu ketat, terutama selama masa pemeliharaan (Tabel 3). Akibatnya, sulit

Table 2. Reimbursement of new oral anticoagulants

Category Country No. of countries

Full reimbursement Japan, Norway, Switzerland, Taiwan, Iceland, United Arab Emirates 6CHADS2 score ≥ 1 United Kingdom, Bulgaria, France, Germany, Ireland, Luxembourg, Netherlands, Belgium 8CHADS2 score ≥ 1 and poor control with warfarin Scotland, Finland, Slovenia, Czech republic, Slovakia, Austria, Denmark, Sweden, Spain, Australia 11CHADS2 score ≥ 2 and poor control with warfarin Canada, Korea, Israel 3CHADS2 score > 3 and HAS-BLED > 3 Italy 1Non-reimbursement U.S., Albania, Bosnia and Herzegovina, Croatia, Cyprus, Estonia, Greece, Hungary, Latvia,

Lithuania, Macedonia, Malaysia, Malta, New Zealand, Poland, Portugal, Singapore, Turkey

18

Table 3. The reimbursement guideline for new oral anticoagulants in Korea

Patients with non-valvular atrial fibrillation ANDHigh risk patients, defined as those with

History of thromboembolism (stroke, transient ischemic attack, systemic embolism), ORAt least two of the followings

Age ≥ 75 years, heart failure, hypertension, diabetes, and LVEF < 35% or fractional shortening < 25%AND

Anticoagulation with warfarin is contraindicated, ORHypersensitivity to warfarin, ORInadequate anticoagulation, defined as follows:1.During the initiation period

Reimbursement will be accepted when the following are detected even once: INR > 3 after 5 days of 1 mg doseINR < 2 after 5 days of 10 mg dose

Reimbursement will be accepted when INR > 3.5 is detected over 3 times within 1 week2.During the maintenance period

Five INR tests are required during a 6-month period.If an INR outside the target range (2-3) is detected on more than 40% of occasions in recent 6-month period (> 2 of the 5 INR tests),Evidence should be provided of efforts to maintain INR within the target range, such as dose escalation (history of prescribed warfarin dose), or the physician’s

opinion should be provided when dose escalation is impossible.3.Other causes

The patient experienced major bleeding during warfarin medication (requiring transfusion more than two pints)

untuk meresepkan NOACs untuk pasien stroke dengan cacat berat, atau mereka yang tinggal di daerah terpencil (misalnya, di sebuah pulau) dan dengan demikian tidak dapat menguji INR secara teratur. Pedoman ini juga merekomendasikan perubahan dosis warfarin secara teratur (setidaknya 5 kali selama 6 bulan) untuk memantau INR. Hal ini bertentangan dengan penelitian yang secara acak membandingkan TTR antara penilaian dosis warfarin setiap 4 minggu vs setiap 12 minggu, yang menunjukkan bahwa perubahan dosis yang sering untuk memantau INR tidak diperlukan dan mengakibatkan fluktuasi INR sementara. Selain itu, pedoman degara tentang penggantian dapat diizinkan jika pasien memiliki komplikasi pendarahan selama pengobatan warfarin. Dari titik strokologist pandang ini tidak masuk akal, karena

warfarin yang terkait ICH sering berakibat fatal.

Kami memahami bahwa pedoman yang ketat dapat dikaitkan dengan tingginya biaya NOACs, yang mungkin merugikan dan mempengaruhi anggaran kesehatan, tapi kami akan menyarankan bahwa pedoman tersebut harusnya lebih bermurah hati kepada pasien stroke orang Asia, yang sangat rentanterhadap efek buruk dari warfarin. Kami menyarankan bahwa pendekatan ini mungkin lebih hemat biaya daripada tidak menggunakan NOACs, karena stroke iskemik berulang atau ICH akan sangat mahal di masyarakat penuaan cepat ini. Seperti dibahas di atas, penelitian efektivitas biaya pada pasien stroke Asia tidak tersedia dan harus dilakukan di masa depan untuk menjawab pertanyaan ini.

Inclusion

ConclusionsAF adalah epidemi global yang muncul

baik di negara-negara berpenghasilan tinggi dan berpenghasilan rendah. Baru-baru ini, penggunaan NOACs pada pasien AF telah meningkat pesat, tetapi biaya NOACs tidak terjangkau pada negara-negara yang berpenghasilan rendah dan berpenghasilan menengah. Akibatnya, pedoman penggantian NOACs cenderung over-restriktif. Namun, efektivitas biaya NOACs akan bergantung terhadap karakteristik patients sebagai harga terapi. Negara-negara Asia menghadapi populasi yang menua dengan cepat,

Adul

ts w

ith A

F (in

m

illio

ns)

(%) 1540

35 Japan

30Korea 10

25

Asia 2050

20

Developed Countries’15 average

10

5

0

1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040

Year

China

India

5

210

< 64 < 69 < 74 < 79 < 85

Age

Asia 2025

Asia 2000

U.S. 2050U.S. 2025U.S. 2000

Figure 2. (A) Proportion of elderly population by country (age 65 years and over), (B) Number of cases of atrial fibrillation (AF) predicted by 2050. Source: Statistics Bureau, MIC; Ministry of Health, Labor and Welfare, United Nations; and Population Division, Department of Economic and Social Affairs, United Nations.

itu belum pernah terjadi sebelumnya dan meningkatnya tanggungan stroke, terutama stroke yang berhubungan dengan AF. Stroke terkait AF lebih melumpuhkan dan lebih fatal dibandingkan subtipe stroke yang lain, dan diperkirakan akan meningkat secara substansial dalam beberapa dekade ke depan (Gambar 2). Dibandingkan dengan orang bule, orang Asia lebih sering berkembang ke stroke hemoragik dan ICH yang terkait warfarin, serta setiap stroke pada kasus pasien dengan AF, dan manfaat dengan NOACs vs warfarin untuk mencegah stroke dan mengurangi ICH yang terkait antikoagulasi akan sangat tinggi di Asia. Namun demikian, pedoman pemerintah untuk penggantian masih suboptimal. Kami menyarankan bahwa pedoman untuk menggunakan NOACs harus lebih ringan untuk pasien stroke Asia.

Selain itu, NOACs harganya mahal, upaya terus-menerus harus dilakukan oleh penyedia layanan kesehatan dan gubernur untuk menemukan calon yang ideal untuk NOACs (kelompok paling hemat biaya); ini meliputi penelitian untuk menemukan faktor genetik atau faktor klinis yang memprediksi kualitas kontrol antikoagulan. Komunikasi tertutup diperlukan untuk sampai pada keputusan konsensus mengenai pedoman cakupan untuk pasien yang membutuhkan NOACs, dan untuk mengurangi beban yang terus

meningkat dari stroke yang terkait AF.

References

1.Gomes T, Mamdani MM, Holbrook AM, Paterson JM, Juur- link DN. Persistence with therapy among patients treated with warfarin for atrial fibrillation. Arch Intern Med 2012;172:1687- 1689.

2.Gallagher AM, Setakis E, Plumb JM, Clemens A, van Staa TP.

A B

Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anti- coagulation in atrial fibrillation patients. Thromb Haemost 2011; 106:968-977.

3.Connolly SJ, Pogue J, Eikelboom J, Flaker G, Commerford P, Franzosi MG, et al. Benefit of oral anticoagulant over antiplate- let therapy in atrial fibrillation depends on the quality of inter- national normalized ratio control achieved by centers and coun-tries as measured by time in therapeutic range. Circulation 2008;118:2029-2037.

4.Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atri- al fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

5.Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrilla- tion. N Engl J Med 2011;365:883-891.

6.Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-992.

7.Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093-2104.

8.Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, Manotti C, D’Angelo A, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Thera-py. Lancet 1996;348:423-428.

9.Phillips KW, Ansell J. The clinical implications of new oral an- ticoagulants: will the potential

advantages be achieved? Thromb

Haemost 2010;103:34-39.10. Amadeus Investigators, Bousser MG,

Bouthier J, Buller HR, Cohen AT, Crijns H, et al. Comparison of idraparinux with vi- tamin K antagonists for prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation: a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2008;371:315-321.

11. Albers GW, Diener HC, Frison L, Grind M, Nevinson M, Par- tridge S, et al. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial.JAMA 2005;293:690-698.

12. Gomez-Outes A, Terleira-Fernandez AI, Suarez-Gea ML, Var- gas-Castrillon E. Dabigatran, rivaroxaban, or apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total hip or knee re- placement: systematic review, meta-analysis, and indirect treat-ment comparisons. BMJ 2012;344:e3675.

13. Ntaios G, Papavasileiou V, Diener HC, Makaritsis K, Michel P. Nonvitamin-K-antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic at- tack: a systematic review and meta-analysis of randomized con-trolled trials. Stroke 2012;43:3298-3304.

14. Eckman MH, Singer DE, Rosand J, Greenberg SM. Moving the tipping point: the decision to anticoagulate patients with atrial fibrillation. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011;4:14-21.

15. Furie KL, Goldstein LB, Albers GW, Khatri P, Neyens R, Tura- khia MP, et al. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: a science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2012;43:3442-3453.

16. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenaday- alu N, Ezekowitz MD, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with

atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet2014;383:955-962.

17. Thrift AG, Dewey HM, Macdonell RA, McNeil JJ, Donnan GA. Incidence of the major stroke subtypes: initial findings from the North East Melbourne Stroke Incidence Study (NE- MESIS). Stroke 2001;32:1732-1738.

18. Klatsky AL, Friedman GD, Sidney S, Kipp H, Kubo A, Arm- strong MA. Risk of hemorrhagic stroke in Asian American eth- nic groups. Neuroepidemiology 2005;25:26-31.

19. Ayala C, Croft JB, Greenlund KJ, Keenan NL, Donehoo RS, Malarcher AM, et al. Sex differences in US mortality rates for stroke and stroke subtypes by race/ethnicity and age, 1995-1998. Stroke 2002;33:1197-1201.

20. Koennecke HC. Cerebral microbleeds on MRI: prevalence, associations, and potential clinical implications. Neurology 2006; 66:165-171.

21. Lee SH, Bae HJ, Yoon BW, Kim H, Kim DE, Roh JK. Low con-

centration of serum total cholesterol is associated with multifo- cal signal loss lesions on gradient-echo magnetic resonance im- aging: analysis of risk factors for multifocal signal loss lesions. Stroke 2002;33:2845-2849.

22. Strazzullo P, D’Elia L, Kandala NB, Cappuccio FP. Salt intake, stroke, and cardiovascular disease: meta-analysis of prospective studies. BMJ 2009;339:b4567.

23. Wong KS, Chan YL, Liu JY, Gao S, Lam WW. Asymptomatic microbleeds as a risk factor for aspirin-associated intracerebral hemorrhages. Neurology 2003;60:511-513.

24. Charidimou A, Shakeshaft C, Werring DJ. Cerebral microbleeds on magnetic resonance imaging and anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage risk. Front Neurol 2012;3:133.

25. Smith EE, Rosand J, Knudsen KA, Hylek EM, Greenberg SM. Leukoaraiosis is associated with warfarin-related hemorrhage following ischemic stroke. Neurology 2002;59:193-197.

26. Shen AY, Yao JF, Brar SS, Jorgensen MB, Chen W. Racial/eth- nic differences in the risk of intracranial hemorrhage among patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2007;50:309- 315.

27. Choi-Kwon S LH, Kwon SU, Kim JS. Use of post-stroke herbal treatment in stroke patients. Kor J Stroke 2003;5:64-69.

28. Kelner M, Wellman B. Health care and consumer choice: medi- cal and alternative therapies. Soc Sci Med 1997;45:203-212.

29. Wong RS, Cheng G, Chan TY. Use of herbal medicines by pa- tients receiving warfarin. Drug Saf 2003;26:585-588.

30. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Fran- zosi MG, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio con- trol for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of theRE-LY trial. Lancet 2010;376:975-983.

31. Hori M, Connolly SJ, Zhu J, Liu LS, Lau CP, Pais P, et al. Dabi- gatran versus warfarin: effects on ischemic and hemorrhagic strokes and bleeding in Asians and non-Asians with atrial fibril-

lation. Stroke 2013;44:1891-1896.32. JCS Joint Working Group. Guidelines for

pharmacotherapy of atrial fibrillation ( JCS 2008): digest version. Circ J 2010;74: 2479-2500.

33. Takahashi H, Wilkinson GR, Caraco Y, Muszkat M, Kim RB, Kashima T, et al. Population differences in S-warfarin metabo- lism between CYP2C9 genotype-matched Caucasian and Jap-anese patients. Clin Pharmacol Ther 2003;73:253-263.

34. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional re- gulation and warfarin dose. N Engl J Med 2005;352:2285-2293.

35. Takahashi H, Wilkinson GR, Nutescu EA, Morita T, Ritchie MD, Scordo MG, et al. Different contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra- and inter-population dif-

ferences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African-Americans. Pharmacogenet Genomics 2006;16:101- 110.

36. Hori M, Matsumoto M, Tanahashi N, Momomura S, Uchiyama S, Goto S, et al. Rivaroxaban vs. warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation – the J-ROCKET AF study. Cir J 2012;76: 2104-2111.

37. Ogawa S, Shinohara Y, Kanmuri K. Safety and efficacy of the oral direct factor xa inhibitor apixaban in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation. – the ARISTOTLE-J study. CircJ 2011;75:1852-1859.

38. Chiang CE, Wang KL, Lip GY. Stroke prevention in atrial fibril- lation: an Asian perspective. Thromb Haemost 2014;111:789- 797.

39. Kamel H, Johnston SC, Easton JD, Kim AS. Cost-effectiveness of dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation and prior stroke or transient isch-emic attack. Stroke 2012;43:881-883.

40. Kamel H, Easton JD, Johnston SC, Kim AS. Cost-effectiveness of apixaban vs warfarin for secondary stroke prevention in atri- al fibrillation. Neurology 2012;79:1428-1434.

41. Harrington AR, Armstrong EP, Nolan PE Jr, Malone DC. Cost- effectiveness of apixaban, dabigatran, rivaroxaban, and warfarin

for stroke prevention in atrial fibrillation. Stroke 2013;44:1676- 1681.

42. Oh S, Kim SJ, Ryu SK, Kim GM, Chung CS, Lee KH, et al. The determinants of stroke phenotypes were different from the predictors (CHADS2 and CHA2DS2-VASc) of stroke in pa-tients with atrial fibrillation: a comprehensive approach. BMCNeurol 2011;11:107.

43. Ay H, Arsava EM, Gungor L, Greer D, Singhal AB, Furie KL, et al. Admission international normalized ratio and acute in- farct volume in ischemic stroke. Ann Neurol 2008;64:499-506.

44. Schulman S, Parpia S, Stewart C, Rudd-Scott L, Julian JA, LevineM. Warfarin dose assessment every 4 weeks versus every 12 weeks in patients with stable international normalized ratios: a randomized trial. Ann Intern Med 2011;155:653-659, W201- W203.

45. Apostolakis S, Sullivan RM, Olshansky B, Lip GY. Factors af- fecting quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on warfarin: the SAMe-TT2R2 score. Chest 2013;144:1555-1563.

46. Boriani G. Predicting the quality of anticoagulation during war- farin therapy: the basis for an individualized approach. Chest 2013;144:1437-1438.