naar een betere behandeling voor hersentumoren...pd0325901 gsk690693 mk‐2206 gdc0491 zstk474...
TRANSCRIPT
Naar een betere behandeling voor hersentumoren
Olaf van TellingenNederlands Kanker Instituut/ Antoni van Leeuwenhoek
Promising drug combinations for the treatment of high‐grade glioma
Waarom zijn hersentumoren zo moeilijk te behandelen
• Een kankergezwel kent meestal meerdere oorzaken van ongebreidelde groei
• De locatie en diffuse groei van hersentumoren maakt volledige verwijdering onmogelijk
De hersenen is een zeer goed doorbloed orgaan maar de Bloed‐Hersenbarriere (BHB) beperkt de toegankelijkheid van geneesmiddelen, zeker in de meer perifere delen van de tumor
De bloedvatcellen in de hersenen vormen een aaneengesloten laag waardoor geneesmiddelen door de cel heen moet om in de hersenen aan te komen. Dit gebeurt het meest via passieve diffusie, hetgeen een minder efficient systeem is. Bovendien beperken transport‐eiwitten in de BHB de opname van deze geneesmiddelen, doordat zij deze weer terug het bloed in pompen.
Hersen‐zijde
Bloed‐zijde
Endothelial cellEndothelial cells
Pericyte
PIP3 AKT mTOR1
PI3K
Grb2
SOS
PIP2
PTEN
Astrocyte
Ras
SOS
Raf MEK
Cell growth and
proliferation
ERK
mTOR2
GBM cell
P‐gp
BCRP
MRP1
Pericyte
MRP5
NF1
Blood
Brain
RapamycinEverolimusTemsirolimus
Palomid 529AZD8055
AZD6244AS703026PD0325901
GSK690693MK‐2206
GDC0491ZSTK474 NVP‐BEZ235
KO‐143
Elacridar
ZosuquidarSorafenib
BBB
Tight junction
Target inhibition
Frequently deleted or mutated in GBM
Tight junction
Combinatory inhibition blocks PI3K & Ras signaling more completely
Meerdere targets in een tumor, dus meerdere middelen tegelijkertijdnodig. En die moeten allemaal in voldoende mate aankomen
TipifarnibLonafarnib
MRP4
Astrocyte
Onderzoek in muismodellen• We proberen hierin menselijke hersentumoren zo goed mogelijk na te bootsen
– Tumoren met dezelfde genetische afwijking als die gevonden worden bij mensen– Groei in de hersenen, met een relevante bloed‐hersen barrière– Niet‐invasieve methodes (beeldvorming) voor het volgen van tumorgroei– Gebruik van middelen op doseringen die relevant zijn voor patiënten
70000
60000
50000
40000
30000
20000
10000
ImageMin = 0
Max = 73752counts
Color BarMin = 369
Max = 73752
Naar een oplossing voor het probleem
• Zoeken naar een combinatie van geneesmiddelen die gezamelijk de groei kunnen remmen– Indien er 2 (of zelfs meer) factoren zijn die de groei van een tumor aanzwengelen, heeft het weinig zin om slechts een
factor te remmen.
Survival ZSTK474 vs Control
0 10 20 30 400
50
100ControlZSTK474
Time
Perc
ent s
urvi
val
Dit is een voorbeeld van een geneesmiddel dat wel goed de bloed‐hersenbarriere kan passeren en in enige mate de tumorgroei kan remmen
Of we kunnen gebruik maken van een hulpmiddel (elacridar) datervoor zorgt dat het geneesmiddel wel in de tumor aankomt
Dit werk was niet mogelijk geweestzonder de financiële ondersteuning
door: