multi-agent systems and blood cell formation · multi-agent systems and blood cell formation...

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Submitted on 5 Sep 2013

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Multi-Agent Systems and Blood Cell FormationNikolai Bessonov, Ivan Demin, Polina Kurbatova, Laurent Pujo-Menjouet,

Vitaly Volpert

To cite this version:Nikolai Bessonov, Ivan Demin, Polina Kurbatova, Laurent Pujo-Menjouet, Vitaly Volpert. Multi-Agent Systems and Blood Cell Formation. InTech. Multi-Agent Systems - Modeling, Interactions,Simulations and Case Studies, InTech, pp.502, 2011, Robotics, 978-953-307-176-3. �10.5772/1936�.�hal-00858507�

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Multi-Agent Systems and Blood Cell Formation

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1Institute of Mechanical Engineering Problems, 199178 Saint Petersburg 2Université de Lyon, Université Lyon1, CNRS UMR 5208 Institut Camille Jordan

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1. Introduction

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1.1 Hematopoiesis: what is it? L"0,7$?$)"#)#' PD5$0' 7B"' ,%C)"%7' Q5""*' 0",%)%E' 7$' 0,*"' P┨┧┡┝á┥R' 6+$$=' P┙á┤┙RR' )#' 7B"'#C)"%7)D)C'%,0"'4#"='7$'="#C5)6"'7B"'6+$$='C"++'D$50,7)$%F''

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Multi-Agent Systems - Modeling, Interactions, Simulations and Case Studies

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1.5 How do these processes regulate? AB)#')#'$%"'$D'7B"'*"@',%='CB,++"%E)%E'H4"#7)$%#'$D'7B)#'CB,?7"5F'17')#'J"++'*%$J%'%$J'7B,7'

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2. Objective of the chapter: what is the problem about?

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3. State of the art: different approach to model hematopoiesis

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3.1.2 Development of the models: going to more realistic and complex models [,CB' 0$="+' ,D7"5J,5=' J,#' 0$5"' $5' +"##' 64)+7' D5$0' 7B"' D)5#7' $%"#.' J)7B' #)E%)D)C,%7')0?5$&"0"%7.' ,==)%E'%$%+)%",5)7@.'="+,@F' G"&"5,+' #@#7"0#'$D'?,57),+'=)DD"5"%7),+' "H4,7)$%#',5$#"'7B"%'D5$0'7B,7'7)0"d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

3.1.3 Some success stories N++' 7B"#"' ="7"50)%)#7)C' 0$="+#' C$06)%"=' J)7B' 7B"' #74=@' $D' 7B"' )%D+4"%C"' $D' =)DD"5"%7'?,5,0"7"5#' ,++$J"=' 7B"' ,47B$5#' $D' 7B"#"' 5"#",5CB"#' 7$' $67,)%' ,CC45,7"' 5"#4+7#' ,%=' "&"%'?5"=)C7)$%#')%'5,7B"5'E$$=',E5""0"%7'J)7B'7B"'"O?"5)0"%7#F'


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402

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4. A specific multi-agent model adapted to hematopoiesis

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5. Conclusion

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4#"'$D'=)DD"5"%7'D""=6,C*#F''


422

6. References

N6*$J)7].'qF'<F.'Q$+)%"++).'/F.'L,55)#$%.'/F'[F.'Q477$5?.'8F'P2VVVRF'1%'&)&$'*)%"7)C#'$D'045)%"'

'B"0$?$)"7)C'#7"0'C"++#.'Blood,'bW.'YYbb:YXV^F'

N6*$J)7].' qF' <F.' Q$+)%"++).' /F.' L,55)#$%.' /F' [F.' Q477$5?.' 8F' P-bbWRF' [&)="%C"' 7B,7'

'B"0,7$?$)"#)#'0,@'6"'#7$CB,#7)C')%'&)&$..'Nat. Med..'2.'-bV:-bUF'

N=)0@.';F' ,%='T5,4#7".' SF' P2VVURF';$="++)%E' ,%=' ,#@0?7$7)C' #7,6)+)7@' $D' ,' E5$J7B' D,C7$5:

'="?"%="%7'#7"0'' C"++#' =@%,0)C#' 0$="+' J)7B' =)#75)647"=' ="+,@.' Discrete and

Continuous Dynamical Systems Series B.'eP-Rd'-b:YeF'

!"##$%$&.'(F.'/4C5$7.'NF',%=''>$+?"57.'>F'P2VV^RF';$="+)%E'$D'+"4*"0),'="&"+$?0"%7')%'7B"'

'6$%"' 0,55$J.' Pro. of the annual Symposium on Mathematics applied in Biology and

Biophysicsd'A$0'r<>111.'>$+F'2'I'Ub:eeF'

!"##$%$&.' (F.' 849$:;"%9$4"7.' <F' s' >$+?"57.' >F' P2VVWR.' T"++' 0$="++)%E' $D' B"0,7$?$)"#)#.'

'Math. Model. Nat. Phenom..'-.'($F'2.'e-l-VY'

!"##$%$&.' (F.' /"0)%.' 1F.' 849$:;"%9$4"7.' <F.' s' >$+?"57.' >F' P2VVbR.' N' 04+7):,E"%7' 0$="+'

'="#C5)6)%E' #"+D:5"%"J,+' $D' =)DD"5"%7),7)$%' "DD"C7#' $%' 7B"' 6+$$=' C"++' ?$?4+,7)$%.'

'Mathematical and Computer Modelling.'Xb.'2--Wl2-2U'

!"##$%$&.' (F.' 3456,7$&,.' 8F' s' >$+?"57.' >F' P2V-VR.' 8,57)C+"' =@%,0)C#' 0$="++)%E' $D' C"++'

'?$?4+,7)$%#.'Prooceedings of the conference JANO, Mohamadia 2008, Math. Model. Nat.

Phenom., ^.'($F'U.'X2lXU'

!"##$%$&.' (F.' 3456,7$&,.' 8F' s>$+?"57.' >F' P2V-VR' /@%,0)C#' $D' E5$J)%E' C"++' ?$?4+,7)$%#.'

'CRM, preprint num. 931 for Mathematical Biology.'S"654,5@'2V-V'

!45%#' SFqF' s' A,%%$C*' 1FSF' P-bUVR' `%' 7B"' "O)#7"%C"' $D' ,' QV:?B,#"' )%' 7B"' C"++' C@C+".' Cell

Tissue Kinet.'-b'I'Y2-:YXF'

T$+)9%.' TF' ,%=' ;,C*"@.' ;FTF' P2VV^,RF' N' 0,7B"0,7)C,+' 0$="+' $D' B"0,7$?$)"#)#I' T@C+)C,+'

'%"475$?"%),_.'?,57'1.'J.Theor. Biol.'2YU.'--Ul-Y2F'

T$+)9%.' TF' ,%=' ;,C*"@.' ;FTF' P2VV^6RF' N' 0,7B"0,7)C,+' 0$="+' $D' B"0,7$?$)"#)#I' T@C+)C,+'

'%"475$?"%),_.'?,57'11.'J. Theor. Biol.'2YUd'-YYl-XWF'

T5,4#7".' SF.' 849$:;"%9$4"7' <F.'Q"%)"@#' GF.';$+)%,'TF's'Q,%=5)++$%'`F' P2VVeR'N==)%E' G"+D:

'f"%"J,+')%'T$00)77"='[5@7B5$)='85$E"%)7$5#'10?5$&"#'7B"'!)$+$E)C,+'f"+"&,%C"'$D'

',';,7B"0,7)C,+';$="+'$D'[5@7B5$?$)"#)#.'Journal of Theoretical Biology.'&$+F'2^VP2R.'?F'

'Y22:YYeF'

T5,4#7".'SF.'/"0)%.'1F'.'Q,%=5)++$%.'`F's'>$+?"57.'>F'P2V-VR';,7B"0,7)C,+'#74=@'$D'D""=6,C*'

'C$%75$+'5$+"#',%='5"+"&,%C"')%'#75"##'"5@7B5$?$)"#)#.'J. Theo. Biol..'2WY.'YVYlY-W'

/)%E+).'/F',%=';)CB$5.'SF' P2VVWRF'G4CC"##D4+' 7B"5,?@'04#7'"5,=)C,7"'C,%C"5'#7"0'C"++#.'Stem

Cells.'-2.'2WVY:-VF'[?46'2VVW'N4E'2XF'

/)%E+).'/F.'A5,4+#"%.'NF's'8,CB"C$.'qF;F'P2VVU,R'G7$CB,#7)C'=@%,0)C#'$D'B"0,7$?$)"7)C'740$5'

'#7"0'C"++#.''Cell Cycle,'W'I'XW-:W'

/)%E+).'/F's'8,CB"C$.'qF;F'P2VVU6R''`%7$E"%)C''E5$J7B''$D''7B"''B,"0$?$)"7)C'#7"0'C"++'?$$+'

')%'B40,%#.'Proc R Sci B.'2UX'I2XbU:^V-'

/n1%&"5%$.';F',%='G,4%="5#.'fF'P2VVeRF'NE"%7:6,#"='0$="++)%E'$D'#7"0'C"++'#"+D:'$5E,%)#,7)$%'

')%','%)CB".'1%'I'<"C745"'($7"#')%'T$0?47"5'GC)"%C"F'!"5+)%aL")="+6"5E'' I' Springer,'

'P&$+40"'YXWXa2VV^R'


423

S$+"@.'TF.'!"5%,5=.'GF',%=';,C*"@.';FTF'P2VVWRF'T$#7:"DD"C7)&"'Q:TGS'7B"5,?@'#75,7"E)"#'D$5'

'C@C+)C,+' %"475$?"%),I' ;,7B"0,7)C,+' 0$="++)%E' 6,#"=' B@?$7B"#"#.' J. Theor. Biol.,'

'2Yed'U^X:UWYF'

S$57)%.' 8F' ,%=' ;,C*"@.' ;FTF' P-bbbRF' 8"5)$=)C' CB5$%)C' 0@"+$E"%$4#' +"4*"0),I' G?"C75,+'

',%,+@#)#' $D' 6+$$=' C"++' C$4%7#' ,%=' "7)$+$E)C,+' )0?+)C,7)$%#.'Brit. J. Haematol..' -VX' d'

'YYWlYX^F'

Q)++"#?)".' /F' AF' P-bb2RF' ;,5*$&' 85$C"##"#I' N%' 1%75$=4C7)$%' D$5' 8B@#)C,+' GC)"%7)#7#.'

'Academic Press.'G,%'/)"E$.'TNF'

L4,%E.' GF.' Q4$.' pF:8F' ;,@.' QF.' ,%=' [%&"5.' AF' P2VVURF' !)D45C,7)$%' =@%,0)C#' )%' +)%",E":

'C$00)70"%7')%'6)?$7"%7'' ?5$E"%)7$5'C"++#.'Dev. biol.'YV^.'Wb^:U-YF'

3,5774%"%.' ;F.' >,774+,)%"%.' 1F.' <4**,5)%"%' P2VVXR.' NF.' A novel methods in soft matter

simulations.'G?5)%E"5.'!"5+)%.''

<,97B,' <FQF' P-b^bRF' `%' /(N' +,6"+)%E' )%' 7B"' #74=@' $D' 7B"' =@%,0)C#' $D' 6$%"' 0,55$J' C"++'

'?$?4+,7)$%#.'G7$B+0,%'q5F''S.' "=F'AB"'3)%"7)C#' $D'T"++4+,5'85$+)D"5,7)$%F'New York :

Grune and Strattond'-UY:e2'

<").' qF' ,%=';,C*"@.';F'TF' P2VVURF' G7$CB,#7)C' =)DD"5"%7),+' ="+,@' "H4,7)$%.'0$0"%7' #7,6)+)7@.'

',%=',??+)C,7)$%'7$'B"0,7$?$)"7)C'#7"0'C"++'5"E4+,7)$%'#@#7"0.'SIAM J. Appl. Math.'

'WU.'YeU:XVUF'

;)CB$5'SF'P2VVU,RF'f"?+@I'AB"'+$%E:7"50'5"#?$%#"'7$'10,7)%)6'75",70"%7'$D'T;<.'Br. J. Cancer'

'bW.'WUb:WeVF'

;)CB$5.'SF' P2VVU6RF'k4,%7)7,7)&"',??5$,CB"#' 7$',%,+@])%E' )0,7)%)6:75",7"='CB5$%)C'0@"+$)='

'+"4*"0),.'Trends''Pharmacol Sci.;'P^RI-bU:bF'[?46'2VVU'N?5'WF'

("J7$%.';F'NF.'Q477$5?.'8F.'T,7+)%.'GF.'N##4%C,$.'fF',%='N6*$J)7].' qF'<F' P-bb^RF'G7$CB,#7)C'

'0$="+)%E'$D'",5+@'B"0,7$?$)"#)#.'J. Amer. Stat. Assoc.'XY2.'--XW:--^^F'

8)0"%7"+.'qF'P2VVWRF'NE"%7'!,#"=';$="+'D$5'7B"'85$=4C7)$%';"CB,%)#0',%='T$%75$+'$D'!+$$='

'T"++#' )%' 7B"'L40,%'!$=@.'Proceedings of The National Conference On Undergraduate

Research (NCUR), The University of North Carolina at Asheville, North Carolina.'

849$:;"%9$4"7.'<F.'!"5%,5=.'GF' ,%=';,C*"@.';FTF' P2VV^RF'<$%E'?"5)$='$#C)++,7)$%#' )%','QV:

'0$="+'$D'B"0,7$?$)"7)C'#7"0'C"++#.'SIAM JAppl Dynam Systd'X'I'Y-2:Y2F'

f$"="5.' 1F' ,%=' <$"DD+"5.' ;F' P2VV2RF' N' %$&"+' =@%,0)C' 0$="+' $D' B"0,7$?$)"7)C' #7"0' C"++'

'$5E,%)],7)$%'6,#"='$%'7B"''C$%C"?7'$D'J)7B)%:7)##4"'?+,#7)C)7@.'Exp. HematolF'YV.'e^Yl

'eW-F'

f$"="5' 1F' ,%=' Q+,4CB".' 1F' P2VVW,RF' A$J,5=#' ,%' 4%="5#7,%=)%E' $D' +)%",E"' #?"C)D)C,7)$%' )%'

'B"0,7$?$)"7)C'#7"0'C"++#I'' N' 0,7B"0,7)C,+' 0$="+' D$5' 7B"' )%7"5,C7)$%' $D'

'75,%#C5)?7)$%' D,C7$5#' QNAN:-' ,%=' 8ZF-F.' J. Theor. Biol.' 2X-.' e^2:

'eW^.=$)I-VF-V-Wa9F976)F2VVWFV-FV2-F'

f$"="5.' 1F.' L$5%.' ;F.' Q+,4CB".' 1F.' L$CBB,4#.' NF.' ;4"++"5.' ;FTF' ,%=' <$"DD+"5' ;F' P2VVW6RF'

'/@%,0)C' 0$="+)%E' $D' )0,7)%)6:75",7"=' CB5$%)C' 0@"+$)=' +"4*"0),I' D4%C7)$%,+'

')%#)EB7#',%='C+)%)C,+')0?+)C,7)$%#.'Nat MedF.''--e-:XF'[?46'2VVW'`C7'-F'

GB,B5"],"+.' >F.' `++)&)"5' qF' SF' ,%=' GJ,)%.' 8F' GF' P2VVeRF' T$+$5"=' "O75)%#)C' D+4C74,7)$%#' ,%='

'#7$CB,#7)C'E"%"'"O?5"##)$%.'Mol. Syst. BiolF'X.'-:bF'

G0)7B.' qFNF' s' ;,57)%.' <F' P-bUYRF' /$' C"++#' C@C+"K.' Proc. Natl. Acad. SciF' USA.' UVd' -2WYl

'-2WUF'


424

M,]"J#*,:T]@]"J#*,.';F',%='<,#$7,'NF'P-bUWRF';,7B"0,7)C,+'?5$6+"0#'$D'7B"'=@%,0)C#'$D'

,'#@#7"0'$D'5"='6+$$='C"++#.'Mat. StosF'PYR'Wd'2Y:XVF'

multi-agent systems and blood cell formation · multi-agent systems and blood cell formation...

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