UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

ESTUDOS DE CORRELAÇÃO DE PARÂMETROS TÉRMICOS E DE

DISSOLUÇÃO DE COMPOSTOS NITROIMIDAZÓLICOS NA

CARACTERIZAÇÃO TECNOLÓGICA DE EXCIPIENTES

Márcia Ferraz Pinto

Recife – 2010

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Estudos de correlação de parâmetros térmicos e de dissolução de

compostos nitroimidazólicos na caracterização tecnológica de

excipientes

Dissertação submetida ao Programa de Pós-Graduação em

Ciências Farmacêuticas do Centro de Ciências da Saúde da

Universidade Federal de Pernambuco, como um dos requisitos

para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas,

na Área de Concentração: Produção e Controle de Qualidade

de Medicamentos.

Orientador: Prof. Dr. Rui Oliveira Macêdo

Márcia Ferraz Pinto

Recife – 2010

Pinto, Márcia Ferraz

Estudos de correlação de parâmetros térmicos e de dissolução de compostos nitroimidazólicos na caracterização tecnológica de excipientes / Márcia Ferraz Pinto. – Recife: O Autor, 2010.

87 folhas: il., fig. e tab.

Dissertação (mestrado) – Universidade Federal de

Pernambuco. CCS. Ciências Farmacêuticas, 2010.

Inclui bibliografia.

1. Nitroimidazólicos. 2. Análise térmica. 3. Estudos de compatibilidade. 4. Correlação. I. Título.

615.015 CDU (2.ed.) UFPE 615.19 CDD (20.ed.) CCS2010-114

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Estudos de correlação de parâmetros térmicos e de dissolução de

compostos nitroimidazólicos na caracterização tecnológica de

excipientes

BANCA EXAMINADORA:

Membros Internos Titulares

Prof. Dr. Rui Oliveira Macêdo – UFPB

Prof. Dr. Davi Pereira de Santana – UFPE

Membro Externo Titular

Prof. Dr. Ticiano Gomes do Nascimento – UFAL

Membros Suplentes

Profª. Dra. Ana Cláudia Dantas de Medeiros – UEPB

Prof. Dr. Pedro José Rolim Neto – UFPE

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

REITOR

Prof. Dr. Amaro Henrique Pessoa Lins

VICE-REITOR

Prof. Dr. Gilson Edmar Gonçalves e Silva

PRÓ-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO

Prof. Dr. Anísio Brasileiro de Freitas Dourado

DIRETOR DO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

Prof. Dr. José Thadeu Pinheiro

VICE-DIRETOR DO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

Prof. Dr. Márcio Antônio de Andrade Coelho Gueiros

CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Prof. Dr. Dalci José Brondani

VICE-CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Prof. Antonio Rodolfo de Faria

COORDENADOR DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS

FARMACÊUTICAS

Prof. Dr. Pedro José Rolim Neto

VICE-COORDENADORA DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM

CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Profª. Drª. Beate Saegesser Santos

Dedico

Aos meus pais Miguel e MARIA Goretti,

E a minha sobrinha LINDA Marina.

AGRADECIMENTOS

Obrigada Deus pela presença permanente em minha vida!

Aos meus pais Miguel e Goretti, pelo apoio incondicional e por serem razão da minha

existência.

A minha irmã Maísa e a minha sobrinha linda e amada Marina, por fazerem parte da

minha vida.

Ao meu orientador Prof. Dr. Rui Oliveira Macêdo, pelas oportunidades e

ensinamentos.

A Prof. Dra. Ana Cláudia Dantas de Medeiros, pela amizade e por ter me

apresentado o mundo científico.

Aos professores que compõem a banca examinadora, pela contribuição científica no

aprimoramento dos estudos.

Aos amigos dos Laboratórios Unificados de Desenvolvimento e Ensaios de

Medicamentos (LUDEM) presentes e os que seguiram: Valmir, Flaviano, Arimatéia, Fábio,

Horacina, Tânia, Irinaldo, Francinalva, Aline, Júlia, Antonileni, João Paulo (JP) e

Rodrigo, por toda colaboração.

A Ana Flávia, pelo exemplo de vida, amizade, ensinamentos, ajuda incondicional.

Ao casal Hallisson e Elisana, pela amizade, ensinamentos, mesmo com ‘puxões’ de

orelhas, ajuda incondicional.

A Agna Hélia, pela amizade e ensinamentos.

A Lidiane, pela amizade, entusiasmo, coragem e ensinamentos.

A Valdilânio, pela amizade, paciência em compartilhar da sua super inteligência, pois

em muitos momentos só ele tinha palavras que me faziam entender.

A Joelma, amiga de todas as horas, que nunca soube e nem sabe dizer não.

A todos os meus familiares pelo apoio constante.

A todos os irmãos de comunidade, em especial Leandra, Aldenise, Terezinha,

Gustavo, Manoelzinho, Klebson e Romerinho, pela fraternidade e espiritualidade durante

toda fase do mestrado.

A todos os professores e funcionários do Programa de Pós Graduação em Ciências

Farmacêuticas da Universidade Federal de Pernambuco.

Ao CNPq pelo suporte financeiro.

Enfim, a todas as pessoas que mesmo não mencionadas aqui, fizeram parte da

concretização desta etapa vencida em minha vida.

Muito obrigada!!!!!

RESUMO

Os nitroimidazólicos são imidazólicos heterocíclicos com um grupamento nitrogenado em sua

estrutura. O objetivo deste trabalho foi desenvolver um modelo para caracterizar possíveis

interações entre os fármacos e excipientes, usando técnicas termoanalíticas, bem como

correlacionar os dados de pressão de vapor com os de dissolução intrínseca dos

nitroimidazólicos. Os fármacos utilizados foram os nitroimidazólicos: metronidazol,

secnidazol e tinidazol e os excipientes foram celuloses microcristalina de diferentes

fabricantes e tamanhos de partícula, PH 101 e PH 102. As misturas binárias

(fármaco:excipiente) foram preparadas na proporção 1:1 (m/m). A pressão de vapor foi

calculada através das equações de Antoine e Langmuir, a partir dos dados

termogravimétricos. A velocidade de dissolução intrínseca foi determinada nos três meios de

dissolução: HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2. As técnicas termoanalíticas empregadas foram:

termogravimetria, nas razões de aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min, em atmosfera de ar

sintético e de nitrogênio, com fluxo de 20 e 50 mL/min, respectivamente; análise térmica

diferencial, na razão de aquecimento de 10 °C/min; calorimetria exploratória diferencial, nas

razões de aquecimento de 2, 5, 10, 20 e 40 °C/min, ambas em atmosfera de nitrogênio, com

fluxo de 50 mL/min. A pressão de vapor dos nitroimidazólicos na razão de 10 °C/min

apresentou a seguinte ordem: secnidazol > metronidazol > tinidazol, para as demais razões, 20

e 40 °C/min, a ordem obtida foi: secnidazol > tinidazol > metronidazol. O meio de dissolução

HCl 0,1M foi o que obteve velocidade de dissolução distinta para os três nitroimidazólicos

estudados. A correlação pressão de vapor versus dissolução intrínseca mostrou dependente da

razão de aquecimento, sendo a razão de aquecimento de 40 °C/min a que discriminou,

individualmente, os nitroimidazólicos em todos os meios de dissolução, podendo relacionar

com isso estabilidade térmica e dissolução. Os nitroimidazólicos apresentaram cinética de

ordem zero, evidenciando processos de vaporização. Os dados termogravimétricos das

misturas binárias demonstraram que o tinidazol foi o nitroimidazólico de melhor

uniformidade na etapa de decomposição. Os dados da análise térmica diferencial

demonstraram compatibilidade dos fármacos com as diferentes celuloses microcristalina

estudadas, evidenciando que o excipiente estabiliza a substância ativa. E os dados

calorimétricos do secnidazol apresentaram dois pontos de fusão, característicos de presença

de polimorfos na matéria-prima.

Palavras-chave: nitroimidazólicos; análise térmica; estudos de compatibilidade; pressão de

vapor, dissolução intrínseca; correlação.

ABSTRACT

Nitroimidazoles are heterocycle imidazoles with a nitrogen group incorporated in its structure.

The objective of this work was to develop a model to characterize possible interactions

between active substances and excipients using the following thermoanalytic techniques and

to correlate vapour pressure and intrinsic dissolution data of nitroimidazoles. The

nitroimidazoles studied were metronidazole, secnidazole, tinidazole and different

manufactured process and particle size (PH 101 and PH 102) microcrystalline cellulose. The

binary mixtures (nitroimidazole:excipient) were prepared in proportion (w/w) 1:1. The vapour

pressure was calculated by equation of Antoine and Langmuir, using thermogravimetric data.

The intrinsic dissolution rate was determined at three dissolution medium: HCl 0.1M, water

and pH 7.2 buffer. Thermogravimetry technique was used at heating rates of 10, 20 and 40

°C/min, in atmosphere of synthetic air and nitrogen, with flow of 20 mL min–1

and 50 mL

min–1

, respectively; Differential thermal analysis, at heating rate of 10 °C/min; Differential

scanning calorimetry, at heating rate of 2, 5, 10, 20 and 40 °C/min, both in atmosphere of

nitrogen, with flow of 50 mL min–1

. The vapour pressure of nitroimidazoles at rate of 10

°C/min showed the following order: secnidazole > metronidazole > tinidazole, and the others

rates, 20 and 40 °C/min, secnidazole > tinidazole > metronidazole. The dissolution in the

HCL 0.1M medium was the unique which presented distinct dissolution rate for the

nitroimidazoles studied. The vapour pressure correlation versus intrinsic dissolution showed

heating rate dependence at 40 °C/min, distinct individually in all dissolution medium for the

nitroimidazoles. Therefore, it relates the thermal stability and dissolution parameters. The

nitroimidazoles obeyed the kinetic reaction of zero order, evidencing its vaporization

processes. The binary mixtures with tinidazole demonstrated better uniformity in the mass

losses. Differential thermal analysis data showed nitroimidazoles compatibility with the

different microcrystalline celluloses studied, evidencing that microcrystalline celluloses

stabilize the active substances. Calorimetric data of secnidazole showed two melting points,

characteristic of the polymorphs presented in raw material.

Keywords: nitroimidazoles; thermal analysis; compatibility studies; vapour pressure; intrinsic

dissolution; correlation.

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

A – Área superficial da amostra

AVC – Avicel

CMC – Celulose microcristalina

CV – Coeficiente de variação

c – concentração do fármaco

DSC – Calorimetria exploratória diferencial

DTA – Análise térmica diferencial

DTG – Termogravimetria derivada

FMC – Food Machinery Corporation

g – grama

IPEC – Conselho internacional de excipientes farmacêuticos

HCl – Ácido clorídrico

j – Velocidade ou taxa de dissolução intrínseca

J – Joule

MCL – Microcel

mg – miligrama

min – Minuto

mL - mililitro

MTZ – Metronidazol

Rz – Razão de aquecimento

SCZ – Secnidazol

t – tempo

TG – Termogravimetria

TGI – Trato gastrointestinal

TNZ – Tinidazol

USP – Farmacopéia americana

V – Volume do meio de dissolução

Δm – Variação da massa

ΔT – Variação de temperatura

LISTA DE FIGURAS

CAPÍTULO 1 – REVISÃO DA LITERATURA

Figura 1 – Fórmula estrutural da celulose microcristalina ----------------- 26

Figura 2 – Aparatos utilizados na dissolução intrínseca ------------------- 29

Figura 3 – Dissolutor acoplado a um espectrofotômetro de ultravioleta - 32

Figura 4 – Recipiente cilíndrico utilizado nos estudos de dissolução ---- 33

Figura 5 – Aparato I (Cesta) aplicado nos estudos de dissolução --------- 34

Figura 6 – Aparato II (Pá) aplicado nos estudos de dissolução ----------- 34

Figura 7 – Esquema representativo de um analisador térmico atual ------ 36

Figura 8 – Curvas típicas – Termogravimetria dinâmica do secnidazol

(1) e termogravimetria derivada (2) do secnidazol --------------------------

38

Figura 9 – Curva típica do DSC. I) mudança de linha de base sem pico;

II e III) picos endotérmicos; IV) pico exotérmico ---------------------------

40

Figura 10 – Curva térmica diferencial ---------------------------------------- 41

Figura 11 – Estrutura química do metronidazol ----------------------------- 46

Figura 12 – Estrutura química do secnidazol -------------------------------- 47

Figura 13 – Estrutura química do tinidazol ---------------------------------- 48

CAPÍTULO 2 – ARTIGO 1: Correlação pressão de vapor versus dissolução

intrínseca no desenvolvimento tecnológico de nitroimidazólicos.

Figura 1 – Estrutura química dos nitroimidazólicos (a) metronidazol,

(b) secnidazol e (c) tinidazol ----------------------------------------------------

51

Figura 2 – Curvas termogravimétricas dinâmica dos nitroimidazólicos

metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nas razões de

aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min --------------------------------------------

55

Figura 3 – Perfis de dissolução intrínseca dos nitroimidazólicos

tinidazol (TNZ), secnidazol (SCZ) e metronidazol (MTZ), nos

diferentes meios de dissolução (Água, HCl 0,1M e tampão pH 7,2) ------

57

Figura 4 – Gráficos pressão de vapor versus [ ] dissolvida, na razão de

aquecimento de 10 °C/min, dos nitroimidazólicos TNZ, SCZ e MTZ,

nos meios de dissolução HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2 ----------------

59

Figura 5 – Gráficos pressão de vapor versus [ ] dissolvida, na razão de

aquecimento de 20 °C/min, dos nitroimidazólicos TNZ, SCZ e MTZ,

nos meios de dissolução HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2 ----------------

59

Figura 6 – Gráficos pressão de vapor versus [ ] dissolvida, na razão de

aquecimento de 40 °C/min, dos nitroimidazólicos TNZ, SCZ e MTZ,

nos meios de dissolução HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2 ----------------

60

CAPÍTULO 3 – ARTIGO 2: Estudos de compatibilidade térmica de

nitroimidazólicos e excipientes.

Figura 1 – Estrutura química dos nitroimidazólicos (a) metronidazol,

(b) secnidazol e (c) tinidazol ----------------------------------------------------

65

Figura 2 – Curvas termogravimétricas dinâmica dos nitroimidazólicos

metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nas razões de

aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min --------------------------------------------

68

Figura 3 – Curvas DTA dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ),

tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nas razões de aquecimento de 10,

20 e 40 °C/min --------------------------------------------------------------------

71

Figura 4 – Curvas DTA das misturas binárias (1:1, m/m) metronidazol

(MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ) com cada tipo de celulose

microcristalina (Avicel 101 (AVC 101); Microcel 101 (MCL 101);

Avicel 102 (AVC 102); Microcel 102 (MCL 102)) na razão de

aquecimento de 10 °C/min ------------------------------------------------------

71

Figura 5 – Curvas DSC dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ),

tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nas razões de aquecimento de 2, 5,

10, 20 e 40 °C/min ---------------------------------------------------------------

72

Figura 6 – DSC fotovisual dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ),

tinidazol (TNZ) na razão de aquecimento de 10 °C/min e secnidazol

(SCZ) na razão de aquecimento de 2 °C/min e 5 °C/min -------------------

73

LISTA DE TABELAS

CAPÍTULO 1 – REVISÃO DA LITERATURA

Tabela 1 – Características físicas da Avicel ---------------------------------- 27

Tabela 2 – Características físicas da Microcel ------------------------------- 27

CAPÍTULO 2 – ARTIGO 1: Correlação pressão de vapor versus dissolução

intrínseca no desenvolvimento tecnológico de nitroimidazólicos.

Tabela 1 – Concentração e comprimento de onda (λ) dos

nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol

(SCZ) nos diferentes meios de dissolução ------------------------------------

54

Tabela 2 – Dados de pressão de vapor dos nitroimidazólicos

metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nas razões de

aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min, em atmosfera de ar sintético (20

mL min–1

) e nitrogênio (50 mL min–1

) (n=3) ---------------------------------

56

Tabela 3 – Equação da reta e coeficiente de correlação (R2) dos gráficos

pressão de vapor versus [ ] dissolvida (mg/mL) dos nitroimidazólicos

metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nos

diferentes meios de dissolução (HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2) e

razões de aquecimento (10, 20 e 40 ºC/min) ---------------------------------

58

CAPÍTULO 3 – ARTIGO 2: Estudos de compatibilidade térmica de

nitroimidazólicos e excipientes.

Tabela 1 – Dados termogravimétricos das misturas binárias (1:1, m/m)

metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ) com cada tipo

de celulose microcristalina (Avicel 101 (AVC 101); Microcel 101

(MCL 101); Avicel 102 (AVC 102); Microcel 102 (MCL 102)) na razão

de aquecimento de 20 °C/min --------------------------------------------------

69

SUMÁRIO

1. Introdução ---------------------------------------------------------------------- 17

2. Objetivos ----------------------------------------------------------------------- 20

2.1. Objetivo geral ---------------------------------------------------------------- 20

2.2. Objetivos específicos ------------------------------------------------------- 20

CAPÍTULO 1 – REVISÃO DA LITERATURA

3. Revisão da literatura ---------------------------------------------------------- 22

3.1. Pré-formulação -------------------------------------------------------------- 22

3.2. Excipientes ------------------------------------------------------------------- 23

3.2.1. Celulose microcristalina ------------------------------------------------- 25

3.3. Dissolução intrínseca ------------------------------------------------------- 28

3.4. Dissolução ------------------------------------------------------------------- 31

3.5. Análise térmica -------------------------------------------------------------- 35

3.5.1. Termogravimetria --------------------------------------------------------- 37

3.5.2. Calorimetria exploratória diferencial ----------------------------------- 39

3.5.3. Análise térmica diferencial ---------------------------------------------- 41

3.6. Pressão de vapor ------------------------------------------------------------ 42

3.7. Nitroimidazólicos ----------------------------------------------------------- 45

3.7.1. Metronidazol -------------------------------------------------------------- 45

3.7.2. Secnidazol ----------------------------------------------------------------- 46

3.7.3. Tinidazol ------------------------------------------------------------------- 47

CAPÍTULO 2 – ARTIGO 1: Correlação pressão de vapor versus dissolução

intrínseca no desenvolvimento tecnológico de nitroimidazólicos.

Resumo ---------------------------------------------------------------------------- 50

1. Introdução ---------------------------------------------------------------------- 50

2. Materiais e métodos ----------------------------------------------------------- 52

2.1. Amostras --------------------------------------------------------------------- 52

2.2. Reagentes -------------------------------------------------------------------- 52

2.3. Equipamentos ---------------------------------------------------------------- 52

2.4. Termogravimetria (TG) ---------------------------------------------------- 52

2.5. Pressão de vapor – Equações de Antoine e Langmuir ----------------- 53

2.6. Dissolução intrínseca ------------------------------------------------------- 54

3. Resultados e discussão -------------------------------------------------------- 55

3.1. Termogravimetria ----------------------------------------------------------- 55

3.2. Pressão de vapor ------------------------------------------------------------ 56

3.3. Dissolução intrínseca ------------------------------------------------------- 56

3.4. Correlação -------------------------------------------------------------------- 58

4. Conclusão ---------------------------------------------------------------------- 60

5. Referências --------------------------------------------------------------------- 61

CAPÍTULO 3 – ARTIGO 2: Estudos de compatibilidade térmica de

nitroimidazólicos e excipientes.

Resumo ---------------------------------------------------------------------------- 64

1. Introdução ---------------------------------------------------------------------- 64

2. Experimental ------------------------------------------------------------------- 66

2.1. Amostras --------------------------------------------------------------------- 66

2.2. Misturas binárias ------------------------------------------------------------ 66

2.3. Métodos ---------------------------------------------------------------------- 66

2.3.1. Termogravimetria (TG) -------------------------------------------------- 66

2.3.2. Análise térmica diferencial (DTA) ------------------------------------- 67

2.3.3. Calorimetria exploratória diferencial (DSC) -------------------------- 67

3. Resultados e discussão -------------------------------------------------------- 67

3.1. Termogravimetria ----------------------------------------------------------- 67

3.2. Análise térmica diferencial ------------------------------------------------ 70

3.3. Calorimetria exploratória diferencial ------------------------------------- 72

3.4. DSC fotovisual -------------------------------------------------------------- 73

4. Conclusão ---------------------------------------------------------------------- 74

5. Referências --------------------------------------------------------------------- 75

4. Conclusão ---------------------------------------------------------------------- 77

5. Perspectivas -------------------------------------------------------------------- 79

6. Referências bibliográficas ---------------------------------------------------- 81

INTRODUÇÃO

17

1. INTRODUÇÃO

Desde tempos antigos, o medicamento consiste um produto em foco, visto a

necessidade da população mediante a diversidade de doenças existentes e propagadas

em todo mundo. A qualidade de produtos farmacêuticos é um fator de grande

importância para assegurar o restabelecimento da saúde dos indivíduos, seu bem estar e

qualidade de vida.

Antes mesmo de se preocupar com o medicamento, deve-se considerar toda a

qualidade, segurança e eficácia da sua produção, desde a aquisição das matérias-primas

até o produto chegar ao consumidor. Conforme Macêdo et al. (2002), uma aquisição

bem sucedida é um pré-requisito para a qualidade do produto final.

O setor farmacêutico dispõe de um dinamismo tecnológico que garante uma

constante renovação tanto das metodologias para produção como de controle de

qualidade, e conseqüente obtenção de novas formulações. Dessa forma, a constante

busca pela inovação tecnológica, e também pelo desenvolvimento de produtos, cada vez

mais específicos, torna-se um assunto de suma importância para pesquisa.

O desenvolvimento e a formulação apropriados da forma farmacêutica requerem

a consideração das características físicas, químicas, físico-químicas e biológicas de

todas as matérias-primas utilizadas na elaboração do produto, bem como a anatomia

fisiológica do local de administração e absorção (ANSEL, POPOVICH, ALLEN Jr.,

2007). Assim, o estudo de pré-formulação consiste o ponto de partida para a formulação

de um novo medicamento.

Devido ao exacerbado crescimento do mercado nacional farmacêutico e a

rigorosa exigência de controle da qualidade dos medicamentos, busca-se aprimorar os

estudos de pré-formulação para avaliação de incompatibilidades e/ou interações entre

fármaco e excipiente (SCHNITZLER, LENÇONE, KOBELNIK, 2002).

No desenvolvimento de produtos farmacêuticos, o estudo de dissolução também

consiste um parâmetro essencial, o qual consiste no processo pelo qual um fármaco é

liberado de sua forma farmacêutica e se torna disponível para ser absorvido pelo

organismo.

18

Com os avanços da tecnologia e das pesquisas envolvendo liberação de

fármacos, modernização dos testes e mais ênfase na previsibilidade de efeitos

terapêuticos por meio dos testes in vitro, os testes de dissolução têm ganhado cada vez

mais popularidade. Apesar de terem sido introduzidos inicialmente como uma forma de

caracterizar o perfil de liberação de fármacos pouco solúveis, atualmente os testes de

dissolução fazem parte das monografias de quase todas as formas farmacêuticas sólidas

(MARCOLONGO, 2003).

A análise térmica, definida segundo Skoog, Holler, Nieman (2002) como um

grupo de técnicas em que as propriedades físicas de uma substância e/ou produtos de

reações são medidos como função da temperatura, enquanto a substância é submetida a

um programa de temperatura controlado, surge como alternativa e/ou complementação a

ser implementada nas indústrias farmacêuticas, utilizada no controle de qualidade de

medicamentos, visando a análise global da qualidade do produto final e na determinação

de parâmetros de qualidade tecnológica de medicamentos (MACÊDO, 1996).

Mediante o exposto, são indispensáveis estudos prévios que possibilitem a

fabricação de produtos farmacêuticos de qualidade no mercado, sobretudo produtos com

um nível de comercialização significativo, como é o caso de antiparasitários.

As parasitoses são um grave problema de saúde pública, sobretudo nos países

do terceiro mundo, como o Brasil, sendo um dos principais fatores debilitantes da

população, associando-se freqüentemente a quadros de diarréia crônica e desnutrição,

comprometendo, como conseqüência, o desenvolvimento físico e intelectual,

particularmente das faixas etárias mais jovens da população (LUDWIG, 1999).

Estudos com fármacos de primeira escolha usados no tratamento de

parasitoses, a exemplo do metronidazol, secnidazol e tinidazol, são de grande

importância, visto a necessidade da população em utilizar esses medicamentos.

OBJETIVOS

20

2. OBJETIVOS

2.1. OBJETIVO GERAL

Estudar a correlação da pressão de vapor e dissolução intrínseca dos fármacos

nitroimidazólicos metronidazol, secnidazol e tinidazol.

2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Determinar os perfis e velocidade de dissolução intrínseca dos fármacos

nitroimidazólicos;

Correlacionar os parâmetros térmicos e de dissolução intrínseca dos fármacos

nitroimidazólicos;

Caracterizar termicamente os fármacos e respectivas misturas binárias com

celulose microcristalina de diferentes fabricantes;

Avaliar o estudo de compatibilidade dos fármacos e excipientes.

CAPÍTULO 1

Revisão bibliográfica

22

3. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

3.1. Pré-formulação

Até o início da década de 60, era comum que se considerasse um medicamento

eficaz clinicamente apenas assegurando-se o controle de qualidade, que incluía o

conhecimento das propriedades físicas e físico-químicas do fármaco. Entretanto, várias

evidências demonstraram que determinados componentes da formulação, bem como as

técnicas de fabricação poderiam dar origem a um medicamento ineficaz ou até mesmo

tóxico (ABDOU, 1989).

A população, contudo, vem fazendo respeitar os seus direitos, buscando

produtos de qualidade comprovada principalmente em relação aos produtos necessários

à promoção e preservação da saúde e, nesse sentido, o controle de qualidade de

medicamentos torna-se indispensável à existência de um povo sadio (OPPE, 2007).

Os profissionais de atuação direta no controle de qualidade devem compreender

os princípios básicos em que se fundamentam os métodos de análise e se capacitar para

o desenvolvimento e a seleção dos métodos mais adequados a um novo produto, pois o

uso de técnicas analíticas sensíveis e específicas à forma farmacêutica e às propriedades

físico-químicas do fármaco é imprescindível para determinação quantitativa e a

segurança dos medicamentos (OPPE, 2007).

A pré-formulação consiste a primeira etapa do desenvolvimento racional de uma

forma farmacêutica, e se destina a investigar as características física e química de um

princípio ativo isolado e combinado às outras substâncias que, possivelmente, estarão

presentes na formulação, gerando informações que auxiliem o pré-formulador a

desenvolver uma forma farmacêutica estável e com características de biodisponibilidade

adequadas (LIEBERMAN, LACHMAN, SCHWARTZ, 1989; AULTON, 2005;

ANSEL, POPOVICH, ALLEN Jr., 2007).

Dentre as características física e química estudadas no estudo de pré-formulação

podem ser destacadas: descrição física, análise microscópica, ponto de fusão, tamanho

de partícula, polimorfismo, solubilidade, velocidade de dissolução, coeficiente de

partição, constante de dissociação, estabilidade e compatibilidade fármaco-excipiente

(AULTON, 2005; ANSEL, POPOVICH, ALLEN Jr., 2007).

23

No universo científico, inúmeras são as publicações relacionadas ao estudo de

pré-formulação. Santos et al. (2008) e Stulzer et al. (2008), estudaram a compatibilidade

da metformina e captopril, respectivamente, com diversos excipientes. Nery et al.

(2008), apresentaram a caracterização do fármaco glibenclamida (descrição

microscópica óptica e eletrônica, faixa de fusão, densidade compactada, massa e área

superficial específicas, características termoanalíticas e espectroscópicas, bem como à

difração da luz monocromática de raios X e distribuição granulométrica). Barbas,

Prohens e Puigjaner (2007), estudaram um novo polimorfo do norfloxacino. Zingone e

Rubessa (2005), avaliaram através de estudos de pré-formulação o efeito de diferentes

métodos de preparação de complexos de inclusão sobre as propriedades físicas da

warfarina e misturas binárias, e a influência do pH na interação do fármaco com a

ciclodextrina. Medeiros et al. (2001), estudaram a estabilidade térmica da prednisona

fármaco e comprimidos.

Quando as informações estiverem suficientes sobre as características físicas e

químicas da substância ativa e excipientes, estudos de formulação iniciais são realizados

a fim de obter uma forma farmacêutica para a realização de ensaios clínicos em

humanos. Durante esses ensaios clínicos, os estudos prosseguem até uma formulação

final, seguida da transposição de escala, de uma pequena escala (piloto) a uma grande

escala (industrial) (ANSEL, POPOVICH, ALLEN Jr., 2007).

3.2. EXCIPIENTES

A realidade, quando o assunto é excipientes, em uma formulação farmacêutica

está se modificando, visto a necessidade de estudá-los cada vez mais, mediante as

possíveis interações/incompatibilidades que os mesmos podem ocasionar, saindo do

conceito de ‘inativo/inerte’ apresentado na literatura (PIFFERI, RESTANI, 2003;

ARNUM, 2009).

Segundo o Conselho Internacional de Excipientes Farmacêuticos (IPEC),

excipiente é qualquer substância diferente do fármaco ou pró-droga que é incluso

durante o processo de fabricação ou está contido na forma farmacêutica final (THE

INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS COUNCIL, 1995).

24

O excipiente deve ter sua funcionalidade devida para que não impeça a ação do

fármaco no organismo. Dentre as variadas funcionalidades dos excipientes estão:

diluente, desintegrante, aglutinante, lubrificante, antioxidante, flavorizante e

conservante (PIFFERI, SANTORO, PEDRANI, 1999; ANSEL, POPOVICH, ALLEN

Jr., 2007).

A) Diluente: material de enchimento usado para produzir um volume,

propriedade de fluxo e características de compressão desejáveis em cápsulas e

comprimidos. Exemplos: lactose, celulose microcristalina, amido.

B) Desintegrante: usados em formas sólidas para promover sua desintegração

em partículas menores, mais facilmente dispersíveis ou dissolúveis. Exemplos:

carboximetilcelulose cálcica, celulose microcristalina, glicolato de amido sódico.

C) Aglutinante: substâncias usadas para promover a adesão das partículas do pó

nos granulados destinados à compressão. Exemplos: metilcelulose, carboximetilcelulose

sódica, povidona.

D) Lubrificante: utilizado em formulações de comprimidos para reduzir a

fricção durante a compressão. Exemplos: estearato de magnésio, ácido esteárico, óleo

mineral.

E) Antioxidante: usado para prevenir a deterioração das preparações por

oxidação. Exemplos: ácido ascórbico, bissulfito de sódio, palmitato de ascorbila.

F) Flavorizante: usado para fornecer sabor e odor agradável à preparação.

Exemplos: mentol, baunilha, óleo de laranja.

G) Conservante: usado em preparações líquidas e semi-sólidas para prevenir a

crescimento de microrganismos. Exemplos: metilparabeno, benzoato de sódio, cloreto

de benzalcônio.

Para cada forma farmacêutica existem os excipientes a serem definidos, de

acordo com a necessidade da formulação. Importante destacar a seleção do excipiente, a

qualificação do fornecedor, os quais podem influenciar no desenvolvimento da

formulação, tempo, qualidade, segurança e aceitação do produto final (AHMED,

NAINI, VAITHIYALINGAM, 2006; CHANG, CHANG, 2007).

25

A quantidade do excipiente a ser acrescido na formulação deve ser cautelosa.

Um mesmo excipiente pode desempenhar mais de uma funcionalidade. A celulose

microcristalina, por exemplo, é diluente na proporção de 20 a 90% na formulação, bem

como desintegrante, na proporção de 5 a 15% (ROBERTSON, 1999; AULTON, 2005).

Diante de um estudo em busca de uma nova forma farmacêutica, além da

atenção atribuída ao fármaco, deve ser dada aos excipientes também. Algumas

características de um excipiente ideal (PIFFERI, SANTORO, PEDRANI, 1999):

Farmacologicamente e toxicologicamente inativo;

Quimicamente e fisicamente inerte;

Compatível com todos os constituintes da formulação;

Incolor e insípido;

Alta fluidez;

Alta compressibilidade;

Fácil disponibilidade e baixo custo;

Bem caracterizado pelo fornecedor;

Fácil armazenamento;

Reprodutibilidade lote a lote;

Desempenho consistente na forma farmacêutica especificada.

3.2.1. CELULOSE MICROCRISTALINA

A celulose microcristalina (CMC) é um dos excipientes de melhor compactação

e fluidez usada na produção de formas farmacêuticas sólidas (PICKER-FREYER,

2007). Foi comercializada pela primeira vez em 1962, pela corporação FMC, com a

marca comercial Avicel®. Embora a Avicel

® tenha sido a única marca comercial de

celulose microcristalina produzida até meados de 1980, desde então isso vem se

26

modificando, no qual diversos países passaram a produzir. Outras marcas de CMC:

Microcel, Vivapur e Emcocel (SUZUKI, NAKAGAMI, 1999).

A CMC é produzida a partir da α-celulose, a qual sofre despolimerização por

hidrólise ácida para remoção das frações amorfas de celulose, produzindo partículas

microcristalizadas. Para obter um pó deformável, a celulose é lavada, desintegrada em

pequenos fragmentos e sofre o processo de spray-drying. A celulose microcristalina tem

forma parcialmente cristalina (60-80%) e amorfa (40-20%) (PODCZECK, RÉVÉSZ,

1993; ROWE, MCKILLOPP, BRAY, 1994; PIFFERI, SANTORO, PEDRANI, 1999;

PICKER-FREYER, 2007).

A CMC apresenta-se como um pó cristalino, branco, composto por partículas

porosas. É inodoro e insípido. Apresenta fórmula molecular: (C6H10O5)n, onde n = 200,

e peso molecular em torno de 36000. Sua fórmula estrutural está apresentada na figura

1. Carboniza em torno de 260-270 °C. Quanto a solubilidade é praticamente insolúvel

em água, ácidos diluídos e na maioria dos solventes orgânicos. Levemente solúvel em

solução de hidróxido de sódio 5% (p/v). Apesar de ser insolúvel na água, auxilia na

desagregação da forma farmacêutica sem interferir na solubilidade do fármaco no meio

dissolvente (AULTON, 2005).

Figura 1 – Fórmula estrutural da celulose microcristalina.

A composição química e estrutura física da CMC dependem significativamente

das características das matérias-primas empregadas e das condições de produção

27

(LANDIN et. al., 1993). Com os resultados, diversos tipos de CMC estão disponíveis no

mercado com diferentes formas cristalinas, granulometria, morfologia, conteúdo de

água e ainda com diferente funcionalidade e aplicação (PIFFERI, SANTORO,

PEDRANI, 1999).

A CMC pode ser empregada numa forma farmacêutica como: diluente,

desintegrante, lubrificante, adsorvente e agente de esferonização na produção de pellets.

Nas tabelas 1 e 2 são apresentadas algumas características físicas de duas marcas

comerciais de CMC comercializadas no mercado mundial, com diferentes tamanhos de

partículas: Avicel e Microcel, respectivamente.

Tabela 1 – Características físicas da Avicel.

Análises Tipo Avicel PH

101 102

Tamanho de partícula nominal (µm) 50 100

Umidade (%) 3 – 5% 3 – 5%

Densidade aparente 0,26 – 0,31 0,28 – 0,33

Fonte: http://www.fmcbiopolymer.com.

Tabela 2 – Características físicas da Microcel.

Análises Tipo Microcel

101 102

Tamanho de partícula médio (mícron) 50 100

Retida em peneira de 60 mesh Máximo 1% Máximo 8%

Retida em peneira de 200 mesh Máximo 30% Máximo 45%

Perda por dessecação Máximo 7%

Densidade compactada 0,44 – 0,50 0,45 – 0,55

Densidade aparente 0,26 – 0,31 0,28 – 0,33

Fonte: http://www.blanver.com.br.

28

3.3. DISSOLUÇÃO INTRÍNSECA

Uma vez que fatores relacionados ao fármaco, como tamanho de partícula e sua

distribuição, higroscopicidade, cristalinidade, amorfismo, polimorfismo, pka,

coeficiente de partição e solubilidade, podem afetar a cinética de dissolução e a

biodisponibilidade de formas farmacêuticas, o conhecimento da dissolução do fármaco

torna-se uma importante ferramenta na pesquisa, desenvolvimento de produtos e

controle de qualidade de fármacos (USP 32, 2010).

No estudo de dissolução intrínseca pode ser avaliado o comportamento do

fármaco mediante diferentes meios de dissolução, simulando diferentes pH, ácido,

neutro e alcalino. A avaliação da dissolução intrínseca também é um meio de

demonstrar a pureza química e a equivalência de fármacos (VIEGAS et al., 2001;

MOURA, 2008).

A necessidade de se demonstrar a similaridade entre ativos se baseia no fato que

diferenças na cristalização, tamanho de partículas e área superficial podem gerar lotes,

de um mesmo produto farmacêutico, com biodisponibilidade diferente, acarretando

prejuízos no tratamento e risco aos pacientes, principalmente quando considerados os

fármacos com baixo índice terapêutico. Portanto, idealmente, para cada medicamento,

um tipo de fármaco, com características físico-químicas definidas, se adapta melhor a

formulação, fornecendo resultados in vivo e in vitro consistentes em relação ao produto

inicialmente desenvolvido (YU et al., 2004).

O método usualmente utilizado para se determinar a velocidade de dissolução

intrínseca é conhecido como dissolução intrínseca em disco. Esta é definida como a taxa

de dissolução de uma substância pura obtida em condições específicas, onde parâmetros

como área superficial, temperatura, velocidade de agitação, pH e força iônica do meio

de dissolução são mantidos constantes. A massa dissolvida por unidade de tempo,

considerando uma área superficial exposta fixa, é expressa em mg/min/cm2

(PELTONEN et al., 2003; USP 32, 2010). Estão ilustrados na figura 2 os aparatos

utilizados na dissolução intrínseca.

29

Figura 2 – Aparatos utilizados na dissolução intrínseca.

A dissolução intrínseca pode ainda ser determinada por um segundo método,

conhecido como particulate dissolution ou dissolução particulada, onde o fármaco

pulverulento é adicionado a determinado volume de meio de dissolução, utilizando-se

um sistema de agitação, não havendo controle da área superficial. Este método é

utilizado para avaliar a influência do tamanho de partícula e do seu diâmetro, porém não

existe definição do dispositivo a ser utilizado nem metodologias descritas para

realização do teste (CHAN, GRANT, 1989; SWANEPOEL, LIEBENBERG,

VILLIERS, 2003).

Para se calcular a velocidade ou taxa de dissolução intrínseca pode ser utilizada

uma derivação da equação de Noyes e Whitney. Uma vez que as condições sink são

mantidas, o gradiente de concentração é considerado constante, conforme equação

descrita abaixo (PELTONEN et al., 2003):

Onde: j = velocidade ou taxa de dissolução intrínseca (mg/min/cm2), V = volume

do meio de dissolução (mL), c = concentração do fármaco (mg/mL), t = tempo (min) e

A = área superficial da amostra (cm2).

30

A quantidade cumulativa do fármaco, dissolvida em cada intervalo de tempo,

deve ser corrigida considerando o volume de amostragem. Para calcular a taxa de

dissolução deve-se construir um gráfico com a quantidade acumulada da substância

dissolvida por unidade de área em função do tempo. A taxa de dissolução intrínseca da

amostra expressa em mg/min/cm2, em determinadas condições de agitação e meio, é

dada pela inclinação da reta, obtida por regressão linear (YU et al., 2004; USP 32,

2010).

O conhecimento da velocidade de dissolução intrínseca é útil na predição de

prováveis problemas de absorção relacionados ao fármaco. Tipicamente taxas de

dissolução intrínseca maiores que 0,1 mg/min/cm2, indicam que possivelmente a

absorção não está associada à velocidade de dissolução, ao passo que, taxas de

dissolução intrínseca menores que 0,1 mg/min/cm2 sugerem que a dissolução será a

etapa limitante para a absorção (YU et al., 2004).

Estudos propõem que a velocidade de dissolução intrínseca pode ser um método

mais conveniente para se caracterizar fármacos do que a classificação biofarmacêutica,

que é baseada na hidrossolubilidade da molécula e na sua dose de administração. Sendo

assim, até mesmo do ponto de vista regulatório, há uma proposta em se utilizar os dados

de dissolução intrínseca para subsidiar a possível dispensa de estudos de

biodisponibilidade quando da mudança de fornecedor ou características do fármaco (YU

et al., 2004).

A dissolução intrínseca assume atualmente grande importância como item de

verificação da qualidade de fármacos. Porém, apesar do equipamento e dos conceitos

estarem disponíveis na USP, ainda não existem monografias oficiais com as condições a

serem utilizadas no teste, considerando que para cada fármaco, pesquisas em torno do

meio de dissolução e demais parâmetros devem ser realizadas previamente.

Moura (2008), estudou a influência dos parâmetros de dissolução intrínseca na

velocidade de liberação do fluconazol. Bartolomei et al. (2006), realizou estudo

comparativo das propriedades físico-químicas da forma anidra e tetrahidratada de

diclofenaco de sódio através de ensaios de dissolução intrínseca. Agrawal et al. (2004),

realizou estudos de dissolução intrínseca das formas polimórficas de rifampicina, I, II e

amorfa para avaliar a influência das características físicas dos diferentes cristais na

31

solubilidade e velocidade de dissolução da rifampicina. Alkhamis, Obaidat e Nuseirat

(2002), determinaram a solubilidade das formas polimórficas do fluconazol forma I e II,

de solvatos de fluconazol com acetona e benzeno e da forma monohidratada através de

estudos de dissolução intrínseca.

3.3. DISSOLUÇÃO

A via oral constitui a forma mais comum para administração de fármacos para

efeitos sistêmicos e dentre os medicamentos administrados por via oral, as formas

farmacêuticas sólidas, sobretudo os comprimidos, são as mais empregadas na

terapêutica, pois permitem administração de uma dose única e exata do fármaco, além

de apresentarem alta produtividade e custos relativamente baixos (BANKER,

ANDERSON, 2001; NACHAEGARI, BANSAL, 2004; LAMOLHA, SERRA, 2007).

A absorção de fármacos a partir de formas farmacêuticas sólidas de

administração oral depende da liberação da substância ativa a partir da formulação com

conseqüente dissolução ou solubilização desta sob condições fisiológicas. Portanto, a

dissolução é uma importante condição para absorção sistêmica do fármaco, podendo

afetar a biodisponibilidade do mesmo (RODRIGUES et al., 2008).

Os modelos que permitem prever a absorção dos fármacos a partir dos estudos

de dissolução estão limitados pela complexidade de fenômenos que ocorrem no trato

gastrointestinal (TGI), tais como a situação de jejum ou pós-prandial, a fase do ciclo de

motilidade, o esvaziamento gástrico, o conteúdo do lúmen intestinal, o mecanismo

responsável pela absorção do fármaco e permeabilidade e alterações físico-químicas da

molécula ao longo do TGI (DRESSMAN et al., 1998; BARRETO et al., 2002).

Assim, para que os ensaios de dissolução permitam prever o comportamento in

vivo, têm que ser utilizados meios de dissolução que se assemelhem às condições

fisiológicas, devendo ser considerados fatores como condições sink, a presença de

tensoativos e a influência dos padrões de motilidade na dissolução (FORD, RAJABI-

SIAHBOOMI, 2002).

32

A velocidade de dissolução é também influenciada pelo tamanho da partícula,

forma do cristal, polimorfismo, molhabilidade, adsorção aos excipientes, formação de

complexos de reduzida solubilidade, formação de dispersões sólidas, processo de

produção, tempo de desintegração e natureza do revestimento (AMIDON et al., 1995;

DRESSMAN et al., 1998).

O teste de dissolução in vitro se propõe a quantificar e a avaliar a taxa e a

extensão da dissolução, sendo seu resultado expresso em porcentagem do fármaco

declarada dissolvida, num certo período de tempo. Quando existe uma correlação com a

biodisponibilidade in vivo, esta poderia ser acessada através do ensaio de dissolução in

vitro.

Com intuito de obter esta correlação, o desenvolvimento de uma metodologia de

dissolução envolve a seleção de parâmetros como a característica e volume do meio de

dissolução, pH, velocidade de agitação e utilização de equipamento específico, além de

um ensaio adequado e validado para a quantificação.

A figura 3 mostra um sistema de dissolução automatizado acoplado a um

espectrofotômetro de ultravioleta. Este sistema é constituído de partes definidas a seguir

(BASÍLIO Jr., 2004).

Figura 3 – Dissolutor acoplado a um espectrofotômetro de ultravioleta.

33

A) Um recipiente de forma cilíndrica e fundo arredondado com a parte superior

achatada, de vidro, plástico ou qualquer outro material transparente e inerte, que não

reaja, adsorva ou interfira com o medicamento a ser testado. Sua capacidade é de um

litro e suas dimensões são: altura de 160 a 175 mm e diâmetro interno de 100 a 105 mm

(Figura 4). Pode ser adaptada tampa de material transparente com um furo central, para

permitir a colocação de agitadores e um outro para permitir as coletas de amostras e a

inserção do termômetro.

Figura 4 – Recipiente cilíndrico utilizado nos estudos de dissolução.

B) Uma haste metálica (de aço inoxidável) para agitar o meio de dissolução,

podendo ter em seus extremos variados tipos de agitadores, conhecidos também como

aparato. A haste deve ser centralizada em relação ao fundo do recipiente que contém o

meio de dissolução, e, ao rodar suavemente, seu eixo não deve ser desviado mais que

0,2 mm em relação ao eixo vertical do recipiente. Segundo a Farmacopéia Brasileira

(1988), os aparatos mais aplicados aos estudos de dissolução são: cesta (Aparato I) e pás

(Aparato II) (Figuras 5 e 6).

C) Um dispositivo com selecionador de velocidade que imprima à haste a

velocidade de rotação especificada na monografia do produto e capaz de manter essa

velocidade dentro dos limites de ± 2%. A rotação não deve produzir efeitos indesejáveis

na dinâmica do sistema.

Os recipientes são submergidos em banho de material transparente e tamanho

adequado, o qual deve possuir dispositivo capaz de manter temperatura homogênea de

37 °C (±0,5 °C) durante o período do teste. Deve-se ter cuidado especial para excluir, da

34

montagem e suas vizinhanças, qualquer vibração, agitação ou movimento externo que

altere de forma significativa à dinâmica do sistema. De preferência, a montagem da

aparelhagem deve permitir a visualização das amostras testadas e dos agitadores durante

o ensaio (BASÍLIO Jr., 2004).

Figura 5 – Aparato I (Cesta) aplicado nos estudos de dissolução.

Figura 6 – Aparato II (Pá) aplicado nos estudos de dissolução.

35

3.5. ANÁLISE TÉRMICA

A análise térmica abrange um grupo de técnicas, a partir das quais uma

propriedade física de uma substância e/ou seus produtos de reação é medida em função

do tempo ou da temperatura enquanto essa substância é submetida a uma programação

controlada de temperatura e sob uma atmosfera especificada (IONASHIRO, GIOLITO,

1980; WENDLANDT, 1986; HAINES, 1995; MACHADO, MATOS, 2004;

STORPIRTIS et al., 2009). Esta definição implica que três critérios devem ser

satisfeitos para que uma técnica térmica seja considerada termoanalítica (STORPIRTIS

et al., 2009):

A) Uma propriedade física deve ser medida;

B) A medida deve ser expressa direta ou indiretamente em função da

temperatura;

C) A medida deve ser executada sob um programa controlado de temperatura.

Todos os instrumentos de análise térmica têm características em comum. De

maneira geral, o que os diferencia é o tipo de transdutor empregado na sua construção,

que tem a função de converter as propriedades físicas avaliadas em sinais elétricos. Ele

é constituído por um forno (célula de medida) onde a amostra é aquecida (ou resfriada)

a uma razão e atmosfera controladas. As mudanças das propriedades da amostra são

monitoradas por um transdutor seletivo que gera um sinal elétrico. Este sinal é

amplificado e transferido para a unidade controladora, que mantém a comunicação

permanente com a célula de medida. Esta unidade, além de receber os dados da célula

de medida, transfere as informações necessárias para colocar o equipamento em

operação de acordo com os parâmetros (faixa de temperatura, razão de aquecimento,

tipo de atmosfera) previamente estabelecidos. A unidade controladora é interfaceada a

um microcomputador que controla a operação, a aquisição e análise de dados, bem

como o registro da curva termoanalítica gerada (MACHADO, MATOS, 2004;

STORPIRTIS et al., 2009).

No exemplo da figura 7, tem-se o registro simultâneo das curvas de

termogravimetria/termogravimetria derivada (TG/DTG) e de calorimetria exploratória

diferencial (DSC). Pode-se deduzir que nesse hipotético experimento foram empregados

36

como transdutores, simultaneamente durante o processo térmico, a balança (avaliação

da variação da massa da amostra) e os sensores calorimétricos (avaliação da diferença

de energia da amostra e do material de referência, que permite identificar e quantificar

variações entálpicas) (MACHADO, MATOS, 2004; STORPIRTIS et al., 2009).

Figura 7 – Esquema representativo de um analisador térmico atual.

A aplicabilidade da análise térmica ocorre em diversas áreas: farmacêutica,

alimentícia, catálise, cerâmica, engenharia civil, inorgânica, orgânica, petroquímica,

polímeros, vidros e outras. Apresenta como vantagens o uso de pequena quantidade de

amostra para os ensaios, variedade de resultados em um único gráfico e não requer

preparo prévio da amostra para a corrida a ser realizada (MOTHÉ, AZEVEDO, 2002;

ARAÚJO, MOTHÉ, 2003).

Dentre as técnicas termoanalíticas difundidas e utilizadas na área farmacêutica

estão: Termogravimetria (TG), Análise Térmica Diferencial (DTA) e a Calorimetria

Exploratória Diferencial (DSC).

37

3.5.1. TERMOGRAVIMETRIA

Datam de muitos anos as tentativas para se chegar a um conhecimento detalhado

sobre as alterações que o aquecimento pode provocar na massa das substâncias, a fim de

se poder estabelecer a faixa de temperatura em que se começa a decompor, bem como

para se seguir o andamento de reações de desidratação, oxidação, decomposição, etc.

Neste sentido, desde o início do século passado, inúmeros pesquisadores se

empenharam na laboriosa construção, ponto a ponto das curvas de perda de massa em

função da temperatura, aquecendo as amostras até uma dada temperatura e a seguir,

após o resfriamento, pesando-as em balanças analíticas (GIOLITO, 2004).

A termogravimetria (TG) é a técnica de análise térmica em que a variação da

massa da amostra (perda ou ganho) é determinada em função da temperatura e/ou

tempo, enquanto a amostra é submetida a uma programação controlada de temperatura.

Dentre os fenômenos físicos detectados por esta técnica podem-se destacar:

desidratação, vaporização, sublimação, adsorção, dessorção e absorção. Em relação aos

fenômenos químicos pode-se destacar: quimiossorção, dessolvatação, decomposição,

degradação oxidativa e redutiva e reações em estado sólido (GIOLITO, 1988;

ARAÚJO, 2003).

As curvas TG podem ser classificadas em: isotérmica, quase-isotérmica e

dinâmica. Na TG isotérmica a variação de massa é registrada em função do tempo à

temperatura constante. Na TG quase isotérmica o aquecimento é interrompido no início

do evento de perda de massa permanecendo isotérmico até obtenção de massa

constante. E na TG dinâmica há um acompanhamento das variações de massa sofrida

pela amostra em função da temperatura quando esta é submetida a um resfriamento ou

aquecimento linear (PINHO, 1999; CARVALHO FILHO, 2000).

A primeira derivada da curva TG, a curva DTG, leva às mesmas informações

que a TG, porém com um acréscimo na resolução (PINHO, 1999). Enquanto na curva

TG observa-se degraus correspondentes às variações de massa em função do tempo e/ou

temperatura, na curva DTG os degraus equivalem a picos que delimitam áreas

proporcionais às alterações de massa com aquecimento da amostra. Os resultados da

variação da massa (Δm), a partir da DTG aparecem de uma forma mais visualmente

acessível, uma vez que as inflexões sutis da TG são enfatizadas e possibilitam a

38

separação de reações sobrepostas e a determinação com maior exatidão das

temperaturas correspondentes ao início e quando os processos de decomposição atingem

velocidade máxima (CARVALHO FILHO, 2000). Na figura 8 está ilustrada uma curva

termogravimétrica dinâmica e uma termogravimétrica derivada.

Figura 8 – Curvas típica – (1) Termogravimetria dinâmica do secnidazol e (2)

termogravimetria derivada do secnidazol.

Os fatores que podem influenciar o aspecto das curvas TG são os instrumentais e

os ligados às características da amostra. Os fatores instrumentais são: razão de

aquecimento do forno, atmosfera do forno, geometria do suporte de amostras e do

forno. E os fatores ligados às características da amostra são: tamanho de partículas

quantidade de amostra, solubilidade dos gases liberados na própria amostra, calor de

reação, compactação da amostra, natureza da amostra, condutividade térmica da

amostra (MACHADO, MATOS, 2004).

O conhecimento detalhado por parte do operador, da ação destes fatores é muito

importante, pois permite tirar o máximo de proveito das curvas obtidas.

39

Entre as aplicações da TG na área farmacêutica estão incluídas a avaliação da

estabilidade térmica, a determinação dos conteúdos de umidade ou de outro solvente, a

determinação de água de cristalização, os estudos de cinética de degradação, os estudos

de pré-formulação na avaliação da interação fármaco-excipiente, a caracterização de

polimorfos, a avaliação da equivalência composicional de medicamentos, o controle de

qualidade de medicamentos e insumos farmacêuticos, estabilidade à oxidação e muitas

outras (STORPIRTIS et al., 2009).

3.5.2. CALORIMETRIA EXPLORATÓRIA DIFERENCIAL

A calorimetria exploratória diferencial (DSC) é uma técnica térmica na qual

mede-se a variação de entalpia que ocorre entre a amostra e a referência durante o

processo de aquecimento/resfriamento (BERNAL et al., 2002).

Existem dois tipos de instrumentação para obtenção de dados de DSC: DSC com

compensação de potência e DSC de fluxo de calor (BERNAL et al., 2002;

STORPIRTIS et al., 2009).

A) DSC com compensação de potência: arranjo no qual a referência e amostra

são mantidas na mesma temperatura, através de aquecedores elétricos individuais. A

potência dissipada pelos aquecedores é relacionada com a energia envolvida no

processo endotérmico ou exotérmico.

B) DSC com fluxo de calor: o arranjo mais simples é aquele no qual a amostra e

a referência, contidas em seus respectivos suportes de amostra, são colocadas sobre um

disco de metal. A troca de calor entre o forno e a amostra ocorre preferencialmente pelo

disco.

Em geral, as amostras usadas no DSC são analisadas em pequenas panelinhas de

metal (alumínio, platina, prata, liga e aço inoxidável), designadas pela ótima

condutividade térmica e reações mínimas com as amostras (CLÃS et al., 1999).

Uma curva típica do DSC é apresentada na figura 9. A mudança da linha base

sem pico (I) significa uma mudança de fase, especialmente a transição vítrea do

material. Os picos apresentados no sentido vertical, II e III, correspondem a um evento

40

endotérmico, e o identificado pelo número IV, no sentido oposto, indica um aumento de

entalpia, correspondendo a um evento exotérmico (BERNAL et al., 2002; MOTHÈ,

2002).

Figura 9 – Curva típica do DSC. I) mudança de linha de base sem pico; II e III) picos

endotérmicos; IV) pico exotérmico.

As principais aplicações da DSC são: determinação do ponto de fusão,

determinação de pureza, caracterização de polimorfismo e pseudo-polimorfismo, estudo

de diagramas de fase, transição vítrea, estudo de compatibilidade fármaco-excipiente,

caracterização de fármacos (LEE, WEBB, 2003; BASU, ALEXANDER, RIGA, 2006).

O sistema DSC-fotovisual combina a microscopia por imagem com os dados

DSC. É uma técnica que permite visualizar os processos em tempo real. Estudos

realizados com DSC-fotovisual demonstram a sua aplicabilidade em controle de

qualidade, desde comparações do comportamento térmico entre o fármaco e seus

excipientes até diferenças existentes entre uma matéria-prima e outra (SOUZA,

BARRETO, MACÊDO, 2001; MACÊDO, NASCIMENTO, VERAS, 2001;

MEDEIROS et al., 2007).

41

Transição

vítrea

Cristalização

Oxidação

Fusão

Decomposição

Sem

oxidação

Temperatura

En

doté

rmic

o

Exoté

rmic

o

3.5.3. ANÁLISE TÉRMICA DIFERENCIAL

A análise térmica diferencial (DTA) é uma técnica térmica de medição contínua

das temperaturas da amostra e de um material de referência termicamente inerte, à

medida que ambos vão sendo aquecidos ou resfriados em um forno. Estas medições de

temperatura são diferenciais, pois registra-se a diferença entre a temperatura da

referência (Tr), e a da amostra (Ta), ou seja, (Tr – Ta = ΔT), em função da temperatura

ou do tempo, dado que o aquecimento ou resfriamento são sempre feitos em ritmo linear

(GIOLITO, 2004).

A figura 10 mostra uma curva térmica diferencial ideal obtida pelo aquecimento

de um polímero em um intervalo de temperatura suficiente para provocar, finalmente,

sua decomposição.

Figura 10 – Curva térmica diferencial.

Alguns fatores podem alterar os resultados de uma curva DTA. São eles: razão

de aquecimento do forno; natureza do suporte de amostras; profundidade do raio do

orifício de suporte no qual é colocada a amostra; localização, natureza e dimensões dos

termopares diferenciais; natureza da substância inerte, utilizada como referência;

compactação da amostra e referência nos orifícios do bloco de suporte; efeito de

42

colocação de tampa sobre o orifício da amostra; influência da atmosfera do forno;

tamanho das partículas (MACHADO, MATOS, 2004).

A análise térmica diferencial é utilizada na determinação do comportamento

térmico e composição de produtos industrializados. Como também na formação de

diagramas de fase e no estudo de transições de fase. Essa técnica também fornece um

caminho simples e preciso para determinação do ponto de fusão, ebulição e

decomposição de compostos orgânicos (SKOOG, HOLLER, NIEMAN 2002).

3.6. PRESSÃO DE VAPOR

A evaporação é um processo de transição de fase através do qual uma substância

sofre mudança na sua forma física, passando de forma líquida a vapor sem, no entanto,

alterar sua composição química (HAINES, 1995).

Fatores tais como a pressão de vapor de uma substância, peso molecular,

quantidade de área de superfície exposta, etc. podem alterar o perfil de evaporação O

fator primário que influencia, entretanto, são as condições de aumento da temperatura

na qual a amostra é submetida. Os parâmetros de evaporação podem ser determinados

pela razão de perda de massa como uma substância sofre uma transição de fase de

líquido para vapor. Isto pode ser alcançado com o programa de aumento da temperatura

na análise termogravimétrica (HAINES, 1995; CHATTERJEE, DOLLIMORE,

ALEXANDER, 2001).

A pressão de vapor é definida como a pressão exercida por um vapor quando

este está em equilíbrio com o líquido que lhe deu origem, sendo uma propriedade física

que depende do valor da temperatura (LEE, WEBB, 2003; MEDEIROS, 2006;

MOURA, 2008).

Há alguns anos se procurou demonstrar e validar métodos para medir pressão de

vapor. Estes métodos incluem medidas diretas como o manômetro, o uso de

espectrometria de massa para monitorar a concentração de fase gasosa de espécies

voláteis (SILVA, MONTE, 1990), medir volatilização de amostras por difusão a vácuo

43

numa célula de Knudsen e determinação do ponto de ebulição sob pressões reduzidas

(GOODRUM & SIESEL, 1996).

Vários estudos têm demonstrado que a termogravimetria é uma técnica rápida e

conveniente para a determinação das curvas de pressão de vapor e entalpias de

sublimação e vaporização para compostos voláteis. Tais estudos têm sido utilizados no

exame de pesticidas, com produtos farmacêuticos, absorventes de ultravioleta,

antioxidantes e componentes de perfumes (SKOOG, HOLLER, NIEMAN, 1998).

Chartejee et al. (2002) utilizou as curvas de pressão de vapor por

termogravimetria para estudar os compostos orto, meta e para-derivados dos ácidos

hidróxi e amino benzóico. Também estudou a pressão de vapor de fármacos, usando a

termogravimetria, Lopes (2007), com o albendazol, e Moura (2008) com o fluconazol.

As propriedades de evaporação do ácido adípico, trietanolamina e ácido

glicólico foram estudados por análise térmica. O ácido benzóico foi usado para calcular

a constante de calibração que pode ser inserida na equação de Langmuir modificada

para determinar as curvas de pressão de vapor para ácido adípico, trietanolamina e ácido

glicólico (WRINGT et al, 2004).

Uma vez que tanto o processo de sublimação quanto o de evaporação obedecem

à cinética de ordem zero, a razão de perda de massa de uma amostra, sob condições

isotérmicas devido à vaporização, deve ser constante, provendo que a área de superfície

livre não se altere (PRICE, HAWKINS, 1998).

O método para construção das curvas de pressão de vapor usando TG é somente

válida para processos de ordem zero. Assim, é possível determinar a ordem para a

cinética de reação de evaporação para ordem zero utilizando a equação de Arrhenius

que segue (HAZRA et al., 2004):

Onde: kvap é o coeficiente de evaporação, A é o fator pré-exponencial, Evap é a

energia de vaporização, R é a constante universal dos gases e T é a temperatura

absoluta.

44

A determinação dos valores da pressão de vapor para um sistema de componente

simples é validada com o uso de duas equações, de Antoine e de Langmuir.

A equação de Antoine é apresentada como se segue (HAZRA et al., 2004):

Onde: P é a pressão de vapor, T é a temperatura absoluta e A, B e C são as

constantes empíricas de Antoine, sob um dado intervalo de temperatura

(STEPHENSON, MALAMOWSKI, 1987).

As constantes de Antoine são empíricas e nenhum significado físico pode ser

atribuído aos dados dela, mas podem ser usadas para definir a pressão de vapor num

intervalo de temperatura especificado (GOMES, 2006).

Nem sempre se têm as constantes de Antoine para todos os compostos, desta

forma é possível utilizar um composto cujas constantes já são bem definidas e utilizá-lo

para calibração. Isto é feito construindo às curvas de pressão do composto utilizando as

constantes de Antoine e determinando o valor de ‘k’ da equação de Langmuir que é

apresentada a seguir (HAZRA et al., 2004):

Onde: (dm/dt) é a velocidade de perda de massa por unidade de área, P é a

pressão de vapor, α é a constante de vaporização e M é a massa molar da substância que

sofre vaporização.

A equação de Langmuir pode ser modificada para obter os valores de pressão de

vapor de vários componentes simples. A seguinte modificação pode ser feita (HAZRA

et al., 2004):

)] [(

Onde: k=α–1 (2πR) 1/2 e υ=(T/M) 1/2 (dm/dt).

O valor de k é considerado constante num determinado intervalo de temperatura,

pois π e R são constantes, bem como α que é uma constante e que define o

45

comportamento de vaporização, independente do material utilizado. Já υ não é

constante, pois apresenta os valores de T, que corresponde a um intervalo crescente de

temperatura, e M, que corresponde a massa, em mg, a ser vaporizada no respectivo

intervalo de temperatura, apesar de dm/dt definir a variação de perda de massa num

intervalo específico que é considerado constante (HAZRA et al., 2004).

A partir desta conclusão é possível obter os dados para o padrão nas várias

condições ambientais e utilizar os dados de perda de massa de num intervalo específico

de temperatura, adicionar na equação modificada e construir os gráficos de P versus υ,

cuja equação da reta dá o valor de k. O valor de k define um comportamento constante

atribuído ao padrão num intervalo específico que apresenta uma característica de perda

de massa relacionada ao processo de vaporização (HAZRA et al., 2004).

3.7. NITROIMIDAZÓLICOS

3.7.1. METRONIDAZOL

Em 1957, um laboratório farmacêutico francês do grupo Rhône-Poulence,

sintetizou o fármaco 1-( -hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol (metronidazol) pela

manipulação da estrutura química da azomicina (2-nitroimidazol), e este se mostrou um

agente altamente efetivo contra infecção por Trichomonas vaginalis. Em 1960 na

França, foi lançado o medicamento de marca Flagyl®, cujo princípio ativo é o

metronidazol (BUSATTI, 2006).

O metronidazol, com estrutura química apresentada na figura 11, consiste em um

pó cristalino ou cristais de cores brancas amarelo-pálida, inodoras, estáveis ao ar,

embora escureça pela exposição à luz (USP 32, 2010). Apresenta baixa solubilidade,

uma faixa de fusão em torno de 158-160ºC (MERCK INDEX, 1996), 159-162ºC (F.

BRASILEIRA, 1996) e 159-163ºC (USP 32, 2010), e peso molecular 171,16.

46

Figura 11 – Estrutura química do metronidazol.

Pertencente a classe dos nitroimidazóis, o metronidazol é um agente microbicida

de amplo espectro com atividade contra bactérias anaeróbicas e protozoários. É indicado

no tratamento de amebíase e tricomoníase, vaginose, gengivite, colite

pseudomembranosa, e profilaxia para infecções cirúrgicas. É metabolizado no fígado

sofrendo redução para formar o ácido 2-metil-5-nitroimidazol-2-acético. Liga-se ao

DNA e proteínas impedindo a síntese de ácidos nucléicos (BAKSHI, SINGH, 2003;

KATZUNG, 2001).

Administrado por via oral, o metronidazol é rápido, completamente absorvido e

amplamente distribuído pelo organismo. O tempo de meia-vida é de 6 a 12 horas. Liga-

se fracamente às proteínas e atinge concentração plasmática máxima dentro de 1 a 2

horas. Seu volume de distribuição é em torno de 0,8 L/kg. Sofre biotransformação,

principalmente no fígado e seus metabólitos são excretados, principalmente, pela urina.

Atravessa a barreira placentária, e é excretado pelo leite (GOODMAN, GILMAN,

2006).

3.7.2. SECNIDAZOL

O secnidazol é definido quimicamente como 1-(2-hidróxipropil)-2-metil-5-

nitroimidazol e apresenta-se como pó branco, cremoso e cristalino, e solúvel em

metanol 10% (MERCK INDEX, 1996). Sua estrutura química está apresentada na

figura 12.

47

Figura 12 – Estrutura química do secnidazol.

Pertencente a classe dos nitroimidazóis, o secnidazol é um agente de amplo

espectro de ação. Indicado para o tratamento de amebíase intestinal, amebíase hepática,

giardíase e tricomoníase. Alguns estudos recentes têm demonstrado que o secnidazol

pode ser uma alternativa terapêutica, também, para as vaginites inespecíficas

(geralmente causadas pela Gardnerella vaginalis) (KATZUNG, 2001;

KOROLKOVAS, FRANÇA, 2009).

O secnidazol é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal. Atinge a

concentração plasmática máxima dentro de 3 horas. Sua meia-vida é em torno de 20-25

horas. Atravessa a barreira placentária e é excretado no leite materno. Sua eliminação é

lenta e ocorre essencialmente pela urina. Cerca de 50% da dose administrada é

excretada em 120 horas (KOROLKOVAS, FRANÇA, 2009).

3.7.3. TINIDAZOL

O tinidazol, 1-[2-(etilsulfonil)etil]-2-metil-5-nitroimidazol, é um membro da

classe dos nitroimidazóis que apresenta atividade amebicida, giardicida, tricomonicida e

em infecções sistêmicas causadas por bactérias anaeróbias (LAMP et al., 1999;

KOROLKOVAS, FRANÇA, 2009). Apresenta-se como cristais incolores e tem ponto

de fusão na faixa de 127-128ºC (MERCK INDEX, 1996), 125-128 ºC (USP, 2010). Sua

estrutura química está apresentada na figura 13.

48

Figura 13 – Estrutura química do tinidazol.

O tinidazol possui baixo peso molecular e atravessa as membranas celulares de

microorganismos aeróbios, anaeróbios e protozoários. O mecanismo de ação está

associado com a redução do grupo nitro, que se comporta como aceptor de elétrons para

proteínas transportadoras de elétrons. As formas reduzidas produzem lesões

bioquímicas, tais como a perda da estrutura helicoidal do DNA, ruptura do cordão e

inibição resultante da síntese de ácido nucléico, que leva à morte da célula do

protozoário (KATZUNG, 2001; KOROLKOVAS, FRANÇA, 2009).

Na prática clínica, o tinidazol é indicado no tratamento de amebíase intestinal,

abcesso hepático causado por Entamoeba histolytica, giardíase e infecções clínicas

causadas por Thricomonas vaginalis. Apresenta atividade in vitro contra muitas

bactérias anaeróbicas, incluindo alguns Bacteróides (B. fragilis, B. melaninogenicus),

alguns Clostridium (C. difficile, C. perfringens), Prevotella, Fusobacterium,

Peptococcus e Peptostreptococcus. O fármaco é ativo também contra Helicobacter

pylori e Gardnerella vaginalis (DRUG INFORMATION, 2004).

A absorção do tinidazol é rápida e ocorre completamente após administração

oral. Apresenta uma meia-vida é em torno de 12-14 horas. Está amplamente distribuído

pelo organismo, atravessa a barreira encefálica e concentrações similares às do plasma

são encontradas na bile, leite materno, saliva e em vários tecidos. Cerca de 12% de

tinidazol plasmático está ligado a proteínas plasmáticas. O volume aparente de

distribuição é de aproximadamente 50 litros. O tinidazol é excretado na urina e, em

menor extensão, nas fezes, tanto na forma inalterada como na forma de metabólitos

(FUNG, DOAN, 2005).

CAPÍTULO 2

Artigo 1 Correlação pressão de vapor versus dissolução intrínseca no

desenvolvimento tecnológico de nitroimidazólicos

Artigo a ser submetido ao Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis

50

Correlação pressão de vapor versus dissolução intrínseca no

desenvolvimento tecnológico de nitroimidazólicos

Márcia Ferraz Pinto1*

, Elisana Afonso de Moura1, Lidiane Pinto Correia

1 e Rui Oliveira

Macêdo1,2*

1 Departamento de Ciências Farmacêuticas – Universidade Federal de Pernambuco –Av.

Artur de Sá, Cidade Universitária, CEP: 50740-521, Recife, PE, Brasil

2 Laboratórios Unificados de Desenvolvimento e Ensaios de Medicamentos – Universidade

Federal da Paraíba, Campus I, CEP: 58059-900, João Pessoa, PB, Brasil

*E-mail: marferrazp@yahoo.com.br e ruiomacedo@yahoo.com.br

Resumo

Estudos de correlações vêm sendo desenvolvidos visando à caracterização prévia dos

produtos, assegurando a estes qualidade, segurança e eficácia, evitando possíveis

inconvenientes aos usuários de medicamentos. O objetivo deste estudo foi correlacionar dados

de pressão de vapor e de dissolução intrínseca no desenvolvimento tecnológico de

nitroimidazólicos. Os nitroimidazólicos estudados foram MTZ, SCZ e TNZ. As pressões de

vapor foram calculadas usando as equações de Antoine e Langmuir, a partir dos dados das

curvas termogravimétricas dinâmicas, em atmosfera de ar sintético e nitrogênio, nas razões de

aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min. A velocidade de dissolução intrínseca foi determinada

nos três meios de dissolução: HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2. A pressão de vapor dos

nitroimidazólicos na razão de 10 °C/min apresentou a seguinte ordem: SCZ > MTZ > TNZ,

para as demais razões, 20 e 40 °C/min, a ordem obtida foi: SCZ > TNZ > MTZ. Os resultados

de dissolução intrínseca obtidos no meio de HCl 0,1M foram distintos para os três fármacos

estudados. O meio de dissolução HCl 0,1M foi o que obteve velocidade de dissolução distinta

para os três nitroimidazólicos estudados. A correlação de pressão de vapor versus dissolução

intrínseca mostrou-se dependente da razão de aquecimento, sendo a de 40 °C/min a que

melhor discriminou os nitroimidazólicos MTZ, SCZ e TNZ em todos os meios de dissolução.

Logo através desta correlação foi possível avaliar parâmetros da qualidade com relação a

estabilidade térmica e dissolução.

Palavras-chave: pressão de vapor; dissolução intrínseca; nitroimidazólicos; correlação.

1. Introdução

Os estudos de dissolução são uma ferramenta indispensável nas várias etapas dos

processos de desenvolvimento farmacotécnico, identificação de variáveis críticas na

produção, formulação, controle de qualidade, estabelecimento de correlações in vitro/in vivo e

assuntos regulamentares [1].

51

Durante os estudos de pré-formulação, o conhecimento da velocidade de dissolução do

fármaco é importante, devido ser uma propriedade essencial nos estudos de

biodisponibilidade. O material utilizado no ensaio é o fármaco puro e compactado, avaliando

a sua propriedade intrínseca sem o excipiente [2–3].

É importante nos estudos de dissolução de forma farmacêutica sólida, eliminar ou

mesmo minimizar efeitos relativos ao tamanho de partícula do fármaco. Há relatos na

literatura que quando se calcula a velocidade de dissolução de discos compactados, efeitos

devido ao tamanho de partícula podem ser omitidos devido à área dos discos ser constante e

não poder sofrer influência do tamanho da partícula [4].

Os nitroimidazólicos são imidazólicos heterocíclicos com um grupo nitrogenado

incoporado na sua estrutura. Exemplos desses compostos são metronidazol, secnidazol e

tinidazol, os quais são bastante utilizados para combater bactérias anaeróbicas e infecções

parasitárias [5–9]. As estruturas destes três fármacos estão apresentadas na Figura 1.

Figura 1 – Estrutura química dos nitroimidazólicos (a) metronidazol, (b) secnidazol e (c) tinidazol.

Vários estudos têm demonstrado que a termogravimetria (TG) é uma técnica rápida e

conveniente para a determinação das curvas de pressão de vapor e entalpias de sublimação e

vaporização para compostos voláteis [10]. A correlação entre técnicas termogravimétrica e de

dissolução intrínseca é de interesse na avaliação da qualidade de matérias-primas

farmacêuticas [11].

52

Este trabalho tem o objetivo de obter uma correlação aplicando os parâmetros

cinéticos de pressão de vapor, a partir de curvas termogravimétricas dinâmicas, com os dados

de dissolução intrínseca dos nitroimidazólicos metronidazol, secnidazol e tinidazol.

2. Materiais e métodos

2.1. Amostras

Metronidazol (MTZ), teor 99,46% (China, Lote: 08070305); Secnidazol (SCZ), teor

99,30% (China, Lote: 20060517); Tinidazol pó micronizado (TNZ), teor 100,70% (Índia,

Lote: TNZ/16060458).

2.2. Reagentes

Hidróxido de sódio (NaOH) P.A (Lote: 33603/05, CRQ); Ácido clorídrico (HCl) P.A

(Lote: 0902224, Vetec); Fosfato de potássio monobásico anidro (KH2PO4) (Lote: 0708326,

Vetec).

2.3. Equipamentos

Balança analítica (AW220, Shimadzu); Dissolutor (Mod. 299, Nova Ética); Bomba à

vácuo (Mod. 141, Primar); Agitador/Aquecedor (IVA-Combimag RCT, Asca);

Espectrofotômetro UV-VIS (Mod. UV mini – 1240, Shimadzu); Termômetro (L-129/07,

Teclabor); Destilador (Quimis); Prensa hidráulica (SSP – 10A, Shimadzu); pHmetro (Nova

Ética).

2.4. Termogravimetria (TG)

As curvas TG dinâmicas dos nitroimidazólicos MTZ, SCZ e TNZ foram obtidas

usando uma termobalança modelo TGA-50H, da Shimadzu, nas razões de aquecimento de 10,

20 e 40 °C/min, até temperatura de 900 °C, com n = 3, em atmosfera de ar sintético e

nitrogênio, com fluxo de 20 mL min–1

e 50 mL min–1

, respectivamente. As amostras foram

acondicionadas em cadinho de alumina com uma massa de 5,00 mg (±0,05). O instrumento

53

TG foi calibrado usando oxalato de cálcio monohidratado. As condições para as curvas TG

dinâmicas das misturas binárias foram semelhantes, usando apenas a razão de aquecimento de

20 °C/min.

As curvas foram analisadas através do programa TASYS, da Shimadzu, para

caracterizar as etapas de perda de massa.

2.5. Pressão de vapor – Equações de Antoine e Langmuir

Os dados obtidos através das curvas termogravimétricas do metilparabeno foram

usados para construir as curvas de pressão de vapor, usando a equação de Antoine, e em

seguida determinar o valor de ‘k’, o qual será usado para construir as curvas de pressão de

vapor dos nitroimidazólicos MTZ, SCZ e TNZ, usando a equação de Lagmuir [12].

O valor de ‘k’ para o metilparabeno na razão de aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min,

em atmosfera de ar sintético foram: 125555 (± 0,10), 245191 (± 1,60) e 414034 (± 1,50),

respectivamente [12].

Segue a equação de Antoine [13]:

Onde: P é a pressão de vapor, T é a temperatura absoluta e A, B e C são as constantes

de Antoine em dado intervalo de temperatura [14]. As constantes de Antoine para o

metilparabeno no intervalo de 446–517 K são: A=5.23662, B=1159.34 e C= –220.03 [15].

Segue a equação de Langmuir [13]:

Onde: (dm/dt) é a velocidade de perda de massa por unidade de área, P é a pressão de

vapor, α é a constante de vaporização e M é a massa molar da substância que sofre

evaporação.

A equação de Langmuir pode ser modificada para obter valores de pressão de vapor de

diversos componentes simples. A modificação é descrita abaixo [13]:

54

)] [(

Onde: k=α–1 (2πR) 1/2 e υ=(T/M) 1/2 (dm/dt).

Se k é considerado uma constante para um grupo de dados e é independente do

material usado, apenas o gráfico P versus υ dará o seu valor.

2.6. Dissolução intrínseca

Para determinação da velocidade de dissolução intrínseca foi utilizado um sistema de

disco rotativo, semelhante ao Wood da VanKel Industries, Inc., Cary, NC. Os fármacos MTZ,

TNZ e SCZ foram colocados, separadamente, na cavidade da matriz com diâmetro de 0,8 cm.

Uma quantidade de 300 mg da amostra foi comprimida em prensa hidráulica da Shimadzu,

utilizando força de compressão de 2,0 toneladas, durante 1 minuto, necessária para formar um

disco compacto, não desintegrável, de área definida e igual para todas as amostras.

Os meios de dissolução utilizados foram água, ácido clorídrico (HCl 0,1M) e tampão

pH 7,2, todos degaseificados e na temperatura de 37,0 ºC (± 0,5 ºC). A velocidade de rotação

foi de 100 rpm. O volume do meio em cada cuba foi de 900 mL. Em intervalos de tempo

adequados (5, 10, 15, 30 e 60 minutos), alíquotas de 6 mL foram retiradas do meio com

coletores manuais e filtradas em microfiltros de 0.45 µm, ø 25 (Anow®). As análises das

amostras foram realizadas em espectrofotômetro UV-VIS (UV mini – 1240, Shimadzu) e os

comprimentos de onda definidos após scan 190-500nm. As soluções do padrão de cada

nitroimidazólico foram preparadas para cada meio de dissolução para gerar uma curva de

absorbância versus concentração do padrão (Tabela 1).

Tabela 1 – Concentração e comprimento de onda (λ) dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol

(TNZ) e secnidazol (SCZ) nos diferentes meios de dissolução.

Amostras Meio de dissolução Concentração (mg/mL)

λ (nm) Padrão Amostra

MTZ

HCl 0,1M 0,020 0,026 274

Água 0,025 0,333 274

Tampão pH 7,2 0,012 0,066 319

TNZ

HCl 0,1M 0,020 0,066 276

Água 0,012 0,133 316

Tampão pH 7,2 0,012 0,133 316

SCZ

HCl 0,1M 0,010 0,026 276

Água 0,012 0,033 319

Tampão pH 7,2 0,012 0,033 319

55

A velocidade de dissolução intrínseca foi calculada por uma derivação da equação de

Noyes e Whitney [16]:

Onde: j = velocidade ou taxa de dissolução intrínseca (mg/min/cm2), V = volume do

meio de dissolução (mL), c = concentração do fármaco (mg/mL), t = tempo (min) e A = área

superficial da amostra (cm2).

3. Resultados e discussão

3.1. Termogravimetria (TG)

A decomposição térmica dos nitroimidazólicos (MTZ, TNZ e SCZ) apresentou uma

única etapa significativa de perda de massa correspondendo 94,60 %, 88,44 % e 94,60 %,

respectivamente. A segunda etapa de perda de massa do MTZ e TNZ corresponde a cinzas

residuais. No SCZ foi observado a presença de produtos voláteis no início da curva

termogravimétrica, relativa a perda de água (Figura 2).

Figura 2 – Curvas termogravimétricas dinâmica dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e

secnidazol (SCZ), nas razões de aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min.

56

3.2. Pressão de vapor

A partir dos dados termogravimétricos foi obtida a pressão de vapor de cada um dos

nitroimidazólicos. Na razão de aquecimento de 10 °C/min, a pressão de vapor apresentou na

seguinte ordem: SCZ > MTZ > TNZ. Para as razões de 20 e 40 °C/min, a ordem obtida foi:

SCZ > TNZ > MTZ (Tabela 2). O SCZ apresentou maior pressão de vapor em todas as

razões, sendo o nitroimidazólico de menor estabilidade térmica. O MTZ e o TNZ

apresentaram variações, o TNZ na razão de aquecimento de 10 °C/min foi o nitroimidazólico

de menor pressão de vapor, ou seja, de maior estabilidade térmica, enquanto que nas maiores

razões de aquecimento, 20 e 40 °C/min, o MTZ foi quem obteve menor pressão de vapor.

Logo, para o MTZ e o TNZ, a razão de aquecimento influenciou no processo de vaporização.

Tabela 2 – Dados de pressão de vapor dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol

(SCZ), nas razões de aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min, em atmosfera de ar sintético (20 mL min–1

) e

nitrogênio (50 mL min–1

) (n=3).

Razão de aquecimento

(°C/min)

Pressão de vapor

MTZ TNZ SCZ

10 135569 (± 3,00) 124278 (± 2,64) 138034 (± 1,56)

20 264176 (± 3,34) 278261 (± 3,53) 290153 (± 5,01)

40 445981 (± 5,18) 491304 (± 1,44) 502892 (± 5,17)

±CV = Coeficiente de variação.

3.3. Dissolução intrínseca

Os perfis de dissolução intrínseca apresentaram linearidade em todos os meios

estudados, HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2, e o SCZ obteve melhor concentração dissolvida,

seguida do TNZ e MTZ (Figura 3).

57

Figura 3 – Perfis de dissolução intrínseca dos nitroimidazólicos tinidazol (TNZ), secnidazol (SCZ) e

metronidazol (MTZ), nos diferentes meios de dissolução (Água, HCl 0,1M e tampão pH 7,2).

Através do conhecimento da velocidade de dissolução intrínseca de fármacos é

possível prever se a dissolução é ou não uma etapa limitante para a absorção. Esta informação

é essencial para os primeiros estágios de formas farmacêuticas sólidas, pois podem mostrar

futuros problemas na biodisponibilidade [17]. O MTZ em todos os meios de dissolução

estudados e o TNZ no tampão pH 7,2 apresentaram velocidade de dissolução intrínseca 0,225

mg/min/cm2. O TNZ na água e no HCl 0,1M e o SCZ no tampão pH 7,2 e na água

apresentaram velocidade de dissolução intrínseca 0,338 mg/min/cm2. O SCZ no meio HCl

0,1M apresentou a maior velocidade de dissolução intrínseca, 0,450 mg/min/cm2. Dos

nitroimidazólicos, o MTZ foi o que apresentou a mesma velocidade de dissolução intrínseca

para todos os meios.

Tipicamente, taxas de dissolução intrínseca maiores que 0,1 mg/min/cm2, indicam que

possivelmente a absorção não está associada à velocidade de dissolução, ao passo que, taxas

de dissolução intrínseca menores que 0,1 mg/min/cm2 sugerem que a dissolução será a etapa

limitante para a absorção. Os nitroimidazólicos MTZ, TNZ e SCZ apresentaram taxa de

dissolução maior que 0,1 mg/min/cm2.

58

O meio de dissolução HCl 0,1M foi o que melhor discriminou o comportamento

cinético de dissolução para os diferentes nitroimidazólicos estudados, apresentando

velocidade de dissolução diferente para cada nitroimidazólico.

3.4. Correlação

Através da correlação foi possível observar que o comportamento dos

nitroimidazólicos depende da razão de aquecimento. Em todas as razões estudadas, 10, 20 e

40 °C/min, a correlação foi linear e inversa para os nitroimidazólicos TNZ, SCZ e MTZ, nos

meios de dissolução HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2 (Tabela 3).

Na razão de 10°C/min, nas concentrações menores, não houve praticamente diferença

entre os nitroimidazólicos TNZ, SCZ e MTZ. Com o aumento da concentração dissolvida o

TNZ sai da linearidade, liberando mais rapidamente, e o SCZ e MTZ permanecem dentro de

uma mesma linearidade (Figura 4).

Tabela 3 – Equação da reta e coeficiente de correlação (R2) dos gráficos pressão de vapor versus [ ] dissolvida

(mg/mL) dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nos diferentes meios

de dissolução (HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2) e razões de aquecimento (10, 20 e 40 ºC/min).

Meio de dissolução Razão de aquecimento (ºC/min)

10 20 40

MTZ

HCl 0,1M y= -28584x+985958

(R2=0,9990)

y= -40079+2E+06

(R2=0,9977)

y= -57080+4E+06

(R2=0,9990)

Água y= -29294x+990563

(R2=0,9992)

y= -41578+2E+06

(R2=0,9983)

y= -58493+4E+06

(R2=0,9992)

Tampão pH 7,2 y= -29770x+992632

(R2=0,9994)

y= -43485+2E+06

(R2=0,9990)

y= -59445+4E+06

(R2=0,9994)

TNZ

HCl 0,1M y= -13695x+936846

(R2=0,9993)

y= -30158x+2E+06

(R2=0,9996)

y= -39166x+3E+06

(R2=0,9970)

Água y= -14057x+938560

(R2=0,9995)

y= -30769x+2E+06

(R2=0,9997)

y= -43420x+3E+06

(R2=0,9990)

Tampão pH 7,2 y= -14081+938560

(R2=0,9995)

y= -30810x+2E+06

(R2=0,9997)

y= -43528x+3E+06

(R2=0,9997)

SCZ

HCl 0,1M y= -28160x+983528

(R2=0,9988)

y= -56201x+3E+06

(R2=0,9987)

y= -90388x+5E+06

(R2=0,9968)

Água y= -28850x+988069

(R2=0,9991)

y= -57502x+3E+06

(R2=0,9990)

y= -93947x+5E+06

(R2=0,9979)

Tampão pH 7,2 y= -29417+990889

(R2=0,9993)

y= -58769x+3E+06

(R2=0,9993)

y= -96857x+5E+06

(R2=0,9984)

59

Figura 4 – Gráficos pressão de vapor versus [ ] dissolvida, na razão de aquecimento de 10 °C/min, dos

nitroimidazólicos TNZ, SCZ e MTZ, nos meios de dissolução HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2.

Na razão de 20 °C/min observa-se uma maior discriminação para o fármaco SCZ

quando comparada com a razão de 10 °C/min, porém o TNZ e o MTZ permanecem

praticamente com o mesmo comportamento (Figura 5).

Figura 5 – Gráficos pressão de vapor versus [ ] dissolvida, na razão de aquecimento de 20 °C/min, dos

nitroimidazólicos TNZ, SCZ e MTZ, nos meios de dissolução HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2.

60

Na correlação com os dados na razão de aquecimento de 40 °C/min é possível

discriminar os três nitroimidazólicos, SCZ, MTZ e TNZ. Os fármacos apresentaram um

comportamento linear inverso distinto. Logo, pode-se afirmar ser a correlação mais

conveniente para discriminar a qualidade de cada nitroimidazólico com relação à estabilidade

térmica e dissolução (Figura 6).

Figura 6 – Gráficos pressão de vapor versus [ ] dissolvida, na razão de aquecimento de 40 °C/min, dos

nitroimidazólicos TNZ, SCZ e MTZ, nos meios de dissolução HCl 0,1M, água e tampão pH 7,2.

4. Conclusão

A correlação pressão de vapor versus dissolução intrínseca demonstrou que a razão de

aquecimento de 40 °C/min foi a que discriminou individualmente os nitroimidazólicos MTZ,

SCZ e TNZ em todos os meios de dissolução estudados. A correlação foi linear e inversa e

pôde garantir conveniência para discriminar a qualidade de cada um dos nitroimidazólicos

com relação à estabilidade térmica e dissolução, estudos necessários no desenvolvimento de

formas farmacêuticas sólidas.

61

Agradecimentos

Os autores agradecem ao CNPq pelo suporte financeiro.

5. Referências

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Rockville, 2004.

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J. Therm. Anal. Cal. (2009) DOI:10.1007/s10973-009-0473-x.

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62

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[18] L. X. Yu, A. S. Carlin, G. L. Amidon, A. S. Hussain, Int. J. Pharm. 270 (2004) 221–

227.

CAPÍTULO 3

Artigo 2

Estudos de compatibilidade térmica de nitroimidazólicos e excipientes

Artigo aprovado pelo Journal of Thermal Analysis and Calorimetry

64

Estudos de compatibilidade térmica de nitroimidazólicos e excipientes

Márcia Ferraz Pinto 1*

, Elisana Afonso de Moura1, Fábio Santos de Souza

2 e Rui Oliveira

Macêdo1,2*

1 Departamento de Ciências Farmacêuticas – Universidade Federal de Pernambuco –Av.

Artur de Sá, Cidade Universitária, CEP: 50740-521, Recife, PE, Brasil

2 Laboratórios Unificados de Desenvolvimento e Ensaios de Medicamentos – Universidade

Federal da Paraíba, Campus I, CEP: 58059-900, João Pessoa, PB, Brasil

*E-mail: marferrazp@yahoo.com.br e ruiomacedo@yahoo.com.br

Resumo

Os nitroimidazólicos são imidazólicos heterocíclicos com um grupamento nitrogenado

incorporado em sua estrutura. O objetivo deste estudo foi desenvolver um modelo para

caracterizar possíveis interações entre a substância ativa e os excipientes usando as seguintes

técnicas térmicas: termogravimetria, análise térmica diferencial, calorimetria exploratória

diferencial e DSC fotovisual. Foi utilizado três nitroimidazólicos (metronidazol, secnidazol e

tinidazol) e dois tipos de celulose microcristalina com diferentes tamanhos de partícula

(Microcel e Avicel). As misturas binárias foram preparadas na proporção 1:1 (m/m)

(nitroimidazólico:excipiente). Os nitroimidazólicos obedeceram a cinética de ordem zero,

evidenciando processos de vaporização. Os dados termogravimétricos das misturas binárias

demonstraram que o tinidazol foi o nitroimidazólico de melhor uniformidade na etapa de

decomposição. Os dados térmicos diferenciais apresentaram compatibilidade dos

nitroimidazólicos com as diferentes celuloses microcristalina estudadas, evidenciando que a

celulose microcristalina estabiliza a substância ativa. Os dados calorimétricos do secnidazol

apresentaram dois pontos de fusão, característicos de polimorfos presentes na matéria-prima.

Os valores das constantes de vaporização dos nitroimidazólicos estudados apresentaram-se na

seguinte ordem: secnidazol > metronidazol > tinidazol e para as misturas binárias esses

valores reduziram, ficando na seguinte ordem: tinidazol > metronidazol ≥ secnidazol.

Palavras-chave: nitroimidazólicos; análise térmica, estudos de compatibilidade, misturas

binárias

1. Introdução

Os nitroimidazólicos são imidazólicos heterocíclicos com um grupo nitrogenado

incoporado na sua estrutura. Exemplos desses compostos são metronidazol, secnidazol e

tinidazol, os quais são bastante utilizados para combater bactérias anaeróbicas e infecções

parasitárias [1–5]. As estruturas destes três fármacos estão apresentadas na Figura 1.

65

Figura 1 – Estrutura química dos nitroimidazólicos (a) metronidazol, (b) secnidazol e (c) tinidazol.

Os estudos de compatibilidade fármaco e excipiente é muito importante no

desenvolvimento de formulações. O planejamento racional de uma formulação farmacêutica

deve, portanto, iniciar com a caracterização física do fármaco e excipientes, otimizando os

parâmetros de qualidade da forma farmacêutica [6].

A celulose microcristalina (CMC) é um dos melhores excipientes utilizados na

compressão de comprimidos, citado por [7, 8]. Os comprimidos produzidos normalmente

apresentam baixa densidade e elevada dureza. Em 1964 a CMC foi introduzida no mercado

[9]. É produzida pela hidrólise ácida de uma massa triturada (polpa moída) e subseqüente

secagem por spray-drying da solução resultante. A celulose microcristalina é parcialmente

cristalina (70%) e amorfa (30%) [10–12]. Celulose de diferente origem é usada para produzir

materiais de diferente densidade [13].

A análise térmica é usada na indústria farmacêutica como uma técnica rápida e

confiável para o controle de qualidade e no desenvolvimento de novas formulações

farmacêuticas [14–17]. O número de publicação que utiliza a análise térmica na área

farmacêutica vem aumentando consideravelmente nos últimos anos [18].

O objetivo deste trabalho foi desenvolver um modelo para caracterizar possíveis

interações entre substância ativa e excipientes usando técnicas térmicas (TG, DTA, DSC e

DSC fotovisual).

66

2. Experimental

2.1. Amostras

Metronidazol (MTZ), teor 99,46% (China, Lote: 08070305); Secnidazol (SCZ), teor

99,30% (China, Lote: 20060517); Tinidazol pó micronizado (TNZ), teor 100,70% (Índia,

Lote: TNZ/16060458).

Celulose microcristalina (Microcel 101 (MCL 101); Microcel 102 (MCL 102); Avicel

pH 101 (AVC 101); Avicel pH 102 (AVC 102). Microcel é produzida pela Blanver

Farmacoquímica e Avicel pela FMC Corporation.

2.2. Misturas binárias

As misturas binárias foram obtidas com os nitroimidazólicos e as celuloses

microcristalina. Pesou-se, individualmente, 500 mg de cada substância. As misturas binárias

foram preparadas na proporção 1:1 (m/m) (nitroimidazólico:excipiente), em recipientes

plástico, através de misturas simples, com movimentos circulares, durante 20 minutos.

2.3. Métodos

2.3.1. Termogravimetria (TG)

As curvas TG dinâmicas dos nitroimidazólicos foram obtidas usando uma

termobalança modelo TGA-50H, da Shimadzu, nas razões de aquecimento de 10, 20 e 40

°C/min, até temperatura de 900 °C, com n = 3, em atmosfera de ar sintético e nitrogênio, com

fluxo de 20 mL min–1

e 50 mL min–1

, respectivamente. As amostras foram acondicionadas em

cadinho de alumina com uma massa de 5,00 mg (±0,05). O instrumento TG foi calibrado

usando oxalato de cálcio monohidratado. As condições para as curvas TG dinâmicas das

misturas binárias foram semelhantes, usando apenas a razão de aquecimento de 20 °C/min.

As curvas foram analisadas através do programa TASYS, da Shimadzu, para

caracterizar as etapas de perda de massa.

A equação de Ozawa foi aplicada usando o programa TG de análise cinética, da

Shimadzu, para calcular a energia de ativação (Ea), fator de freqüência (A) e ordem de reação

(n). Três diferentes razões de aquecimento foram usadas: 10, 20 e 40 °C/min, em atmosfera de

ar sintético e nitrogênio, com fluxo de 20 mL min–1

e 50 mL min–1

, respectivamente.

67

2.3.2. Análise térmica diferencial (DTA)

As curvas DTA dos nitroimidazólicos foram obtidas usando o analisador térmico

diferencial, modelo DTA-50, da Shimadzu, nas razões de aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min,

até temperatura de 900 °C, em atmosfera de nitrogênio, com fluxo de 50 mL min–1

. As

amostras foram acondicionadas em cadinho de alumina com uma massa de 8,00 mg (±0,05).

As condições para as curvas DTA das misturas binárias foram semelhantes, usando apenas a

razão de aquecimento de 10 °C/min. As curvas DTA foram analisadas usando o programa

TASYS, da Shimadzu. A calibração do DTA foi realizada usando o ponto de fusão e a

entalpia dos padrões índio e zinco.

2.3.3. Calorimetria exploratória diferencial (DSC)

As curvas DSC dos nitroimidazólicos foram obtidas usando o calorímetro, modelo

DSC-50, da Shimadzu, nas razões de aquecimento de 2, 5, 10, 20 e 40 °C/min, até

temperatura de 350 °C, em atmosfera de nitrogênio, com fluxo de 50 mL min–1

. As amostras

foram acondicionadas em cadinho de alumínio, fechados hermeticamente, com uma massa de

2,00 mg (±0,05). As imagens do comportamento térmico dos nitroimidazólicos foram obtidas

usando um calorímetro, modelo DSC-50, da Shimadzu, acoplado a um sistema fotovisual

(Um microscópio Olympus conectado a uma câmera Sanyo, modelo VCC-D520). As curvas

DSC foram analisadas usando o programa TASYS, da Shimadzu. A calibração do DSC foi

realizada usando o ponto de fusão e a entalpia dos padrões índio e zinco.

3. Resultados e discussão

3.1. Termogravimetria

A decomposição térmica dos nitroimidazólicos MTZ, TNZ e SCZ apresentou uma

única etapa significativa de perda de massa correspondendo 94,6 %, 88,4 % e 94,6 %,

respectivamente. A segunda etapa de perda de massa do MTZ e TNZ corresponde a cinzas

residuais. No SCZ foi observado a presença de produtos voláteis no início da curva

termogravimétrica, relativa a perda de água (Figura 2).

68

Figura 2 – Curvas termogravimétricas dinâmica dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e

secnidazol (SCZ), nas razões de aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min.

Os dados cinéticos calculados com a equação de Ozawa dos nitroimidazólicos

obedeceram a cinética de ordem zero, evidenciando possivelmente que a perda de massa pode

ser devido ao processo de vaporização do metronidazol, secnidazol e tinidazol. A energia de

ativação apresentou-se semelhante para o metronidazol e o secnidazol, com valores em torno

de 88,0 kJ/mol, enquanto o tinidazol apresentou em torno de 104,5 kJ/mol.

Os dados da constante de vaporização, calculados pela equação de Antoine e Lagmuir

[19], para o secnidazol, metronidazol e tinidazol, foram os seguintes: 138034, 135569 e

124278, respectivamente. A pressão de vapor apresentou-se semelhante a obtida por Gomes et

al. (2007) e Medeiros et al. (2007). O secnidazol e o tinidazol foram estudados neste trabalho

e suas constantes de vaporização quando comparada no grupo dos nitroimidazólicos,

seguiram a seguinte ordem: secnidazol > metronidazol > tinidazol.

A decomposição térmica do MTZ, TNZ e SCZ com as diferentes celuloses

microcristalina apresentaram percentuais de perda de massa em torno de 50,0 %. Os dados

termogravimétricos são apresentados na tabela 1, na qual é possível verificar que as misturas

contendo o MTZ e o SCZ apresentaram menor uniformidade na perda de massa que as que

contêm o TNZ. O fato pode ser explicado pelo TNZ matéria-prima estar na forma

micronizada enquanto que o MTZ e o SCZ na forma cristalina.

69

Tabela 1 – Dados termogravimétricos das misturas binárias (1:1, m/m) metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ) com cada tipo de celulose microcristalina

(Avicel 101 (AVC 101); Microcel 101 (MCL 101); Avicel 102 (AVC 102); Microcel 102 (MCL 102)) na razão de aquecimento de 20 °C/min.

Misturas (1:1, m/m)

Etapas de decomposição

1 2 3 4

Ti (°C) Tf (°C)

Perda de

massa

(%)

Ti (°C) Tf (°C)

Perda de

massa

(%)

Ti (°C) Tf (°C)

Perda de

massa

(%)

Ti (°C) Tf (°C)

Perda de

massa

(%)

MTZ

AVC 101 183,76

(±0,96)

275,07

(±1,04)

47,20

(±2,93)

329,88

(±0,67)

378,45

(±0,41)

30,19

(±2,00)

378,45

(±0,41)

616,47

(±2,17)

13,74

(±4,32)

*

MCL 101 185,41

(±2,00)

278,46

(±1,13)

54,07

(±8,46)

325,93

(±0,32)

391,03

(±1,50)

21,94

(±11,43)

391,03

(±1,50)

624,79

(±2,27)

16,02

(±11,78)

AVC 102 182,11

(±1,27)

278,46

(±0,66)

52,64

(±4,37)

329,66

(±1,44)

380,11

(±1,64)

25,68

(±7,63)

380,11

(±1,64)

617,18

(±2,27)

13,78

(±8,51)

MCL 102 184,45

(±2,61)

276,42

(±0,37)

50,34

(±1,57)

320,49

(±2,21)

389,56

(±0,17)

24,62

(±3,19)

389,56

(±0,17)

625,81

(±2,14)

17,19

(±2,87)

TNZ

AVC 101 226,43

(±0,46)

307,20

(±0,16)

45,25

(±0,65)

307,20

(±0,16)

355,62

(±0,94)

33,04

(±3,34)

355,66

(±0,92)

624,31

(±1,41)

17,51

(±5,56)

*

MCL 101 213,56

(±2,52)

303,97

(±0,84)

45,30

(±1,62)

304,00

(±0,86)

365,86

(±1,21)

29,39

(±2,35)

365,86

(±1,21)

620,77

(±0,21)

20,94

(±6,43)

AVC 102 225,77

(±1,10)

306,87

(±0,15)

44,12

(±1,51)

306,87

(±0,15)

351,73

(±2,44)

33,09

(±5,68)

351,73

(±2,44)

620,99

(±0,72)

18,66

(±6,33)

MCL 102 221,74

(±1,31)

306,35

(±0,25)

45,97

(±0,73)

306,32

(±0,27)

366,34

(±0,82

31,58

(±3,34)

366,34

(±0,82)

623,75

(±0,25)

18,31

(±4,14)

SCZ

AVC 101 61,49

(±5,50)

90,22

(±4,92)

2,32

(±10,36)

166,81

(±7,11)

257,38

(±1,28)

47,21

(±10,66)

329,52

(±1,28)

362,30

(±0,96)

38,62

(±13,34)

362,30

(±0,96)

579,86

(±3,35)

5,15

(±11,21)

MCL 101 60,08

(±2,57)

87,84

(±2,89)

2,32

(±12,10)

173,52

(±0,62)

258,18

(±0,38)

48,55

(±6,10)

317,59

(±0,97)

373,08

(±0,40)

30,36

(±7,29)

373,08

(±0,40)

584,78

(±0,16)

11,63

(±4,12)

AVC 102 59,96

(±5,19)

87,62

(±5,46)

2,14

(±11,47)

175,29

(±4,24)

257,07

(±0,72)

44,52

(±6,70)

329,00

(±0,23)

362,88

(±0,55)

40,09

(±6,50)

362,88

(±0,55)

598,39

(±3,66)

5,96

(±2,44)

MCL 102 61,60

(±4,96)

88,05

(±3,13)

2,24

(±11,42)

174,40

(±1,66)

258,57

(±0,06)

49,32

(±2,31)

323,19

(±2,60)

373,12

(±0,31)

28,47

(±7,23)

373,21

(±0,28)

586,68

(±0,81)

12,21

(±2,20) * Etapa não observada; Ti (temperatura inicial); Tf (Temperatura final); ±CV (Coeficiente de variação).

70

As misturas binárias dos nitroimidazólicos apresentaram modificações nos processos

de vaporização quando comparadas com os fármacos isolados. As constantes de vaporização

mostraram valores menores em todas as misturas binárias em comparação ao ativo

correspondente, seguindo a ordem: tinidazol > metronidazol ≥ secnidazol, evidenciando que a

celulose microcristalina estabiliza o fármaco. As misturas contendo o tinidazol mostraram-se

menos estável devido o fármaco estar na forma micronizada.

3.2. Análise térmica diferencial

As curvas térmicas diferenciais dos nitroimidazólicos e suas misturas binárias estão

apresentadas nas figuras 3 e 4, respectivamente.

O MTZ apresentou ponto de fusão na temperatura de 161,8 °C e calor de reação de -

228,7 J/g. Nas misturas binárias contendo o MTZ e diferentes celuloses microcristalina foi

verificado um aumento em torno de 3 °C na temperatura do pico de fusão e uma diminuição

do calor de reação em torno de 137,0 J/g. Este fato pode ser evidenciado pela maior proteção

do MTZ pela celulose microcristalina.

O TNZ apresentou ponto de fusão na temperatura de 128,1 °C e calor de reação de -

170,0 J/g. Nas misturas binárias contendo o TNZ e diferentes celuloses microcristalina não

houve variação na temperatura de fusão, ocorrendo uma diminuição no calor de reação em

torno de 103,0 J/g.

O SCZ apresentou ponto de fusão na temperatura de 76,8 °C e calor de reação de -

211,2 J/g. Nas misturas binárias contendo o SCZ e diferentes celuloses microcristalina o

comportamento foi semelhante ao do TNZ, sendo uma diminuição no calor de reação em

torno de 121,0 J/g. A celulose microcristalina apresentou maior proteção no MTZ e SCZ que

no TNZ.

71

Figura 3 – Curvas DTA dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nas

razões de aquecimento de 10, 20 e 40 °C/min.

Figura 4 – Curvas DTA das misturas binárias (1:1, m/m) metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol

(SCZ) com cada tipo de celulose microcristalina (Avicel 101 (AVC 101); Microcel 101 (MCL 101); Avicel 102

(AVC 102); Microcel 102 (MCL 102)) na razão de aquecimento de 10 °C/min.

E

N

D

O

E

N

D

O

E

N

D

O

E

N

D

O

72

3.3. Calorimetria exploratória diferencial

As curvas DSC dos nitroimidazólicos estão apresentadas na figura 5. O MTZ

apresentou ponto de fusão na temperatura em torno de 159,0 °C com diferença de temperatura

entre a razão de 2 e 40 °C em torno de 5 °C. O TNZ apresentou ponto de fusão em torno de

125,0 °C com diferença de em torno de 6 °C entre a razão de 2 e 40 °C. O SCZ apresentou

dois pontos de fusão na razão de aquecimento de 2 e 5 °C, evidenciando dois polimorfos na

temperatura de 68,0 °C e 75,0 °C, respectivamente. Na razão de aquecimento de 40 °C/min

apresentou um variação em torno de 10,0 °C quando comparada com a razão de 2 °C/min.

Figura 5 – Curvas DSC dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) e secnidazol (SCZ), nas

razões de aquecimento de 2, 5, 10, 20 e 40 °C/min.

O ponto de fusão do secnidazol foi possível determinar pelas curvas DSC,

apresentando valores de 68,3 °C e 75,5 °C na razão de aquecimento de 2 °C/min e 5 °C/min,

respectivamente para o primeiro e segundo polimorfo. Nas razões de aquecimento de 10, 20 e

40 ºC/min apenas um ponto de fusão foi observado nas curvas DSC, evidenciando baixa

sensibilidade dessas razões de aquecimento para discriminar presença de polimorfos.

E

N

D

O

E

N

D

O

73

3.4. DSC fotovisual

O DSC fotovisual confirmou os eventos de fusão e volatilização dos fármacos (Figura

6). O SCZ exibiu dois picos endotérmicos na razão de aquecimento de 2 e 5 °C/min,

correspondendo a dois diferentes pontos de fusão, possivelmente devido a diferentes cristais

na amostra. Pelas imagens obtidas no DSC fotovisual na mesma condição não foi possível

visualizar esses eventos endotérmicos devido a distribuição menos uniforme de temperatura

nas amostras em função desta técnica utilizar cadinho aberto para acondicionar a amostra

durante o processo. Foi observado o ponto de fusão em torno de 75 °C, temperatura

correspondente ao segundo pico endotérmico no DSC convencional. (Figura 6 – Fotos 17 e 18

na razão de aquecimento de 2 °C/min; Fotos 25 e 26 na razão de aquecimento de 5 °C/min).

25,6 C 158,5 C 159,6 C 160,3 C 170,0 C 200,0 C 350,0 C

25,1 C 123,1 C 124,8 C 125,1 C 175,9 C 215,1 C 350,0 C

27,1 C 71,2 C 74,4 C 75,0 C 140,1 C 144,0 C 150,5 C 350,0 C

SCZ – 2 C/min.

27,2 C 70,2 C 74,5 C 75,1 C 153,8 C 170,6 C 174,7 C 350,0 C

SCZ – 5 C/min.

TNZ

MTZ

(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7)

(8) (9) (10) (11) (12) (13) (14)

(15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22)

(23) (24) (25) (26) (27) (28) (29) (30)

Figura 6 – DSC fotovisual dos nitroimidazólicos metronidazol (MTZ), tinidazol (TNZ) na razão de aquecimento

de 10 °C/min e secnidazol (SCZ) na razão de aquecimento de 2 °C/min e 5 °C/min.

Os dados comparativos das diferentes técnicas analíticas demonstraram ser possível

diferenciar as interações entre diferentes moléculas de nitroimidazólicos. Esse fato foi

74

confirmado pelas constantes de vaporização dos fármacos e misturas binárias de

nitroimidazólicos com diferentes celuloses microcristalina.

4. Conclusão

Os dados termogravimétricos demonstraram que o MTZ e o SCZ apresentaram menos

uniformidade em perda de massa que o TNZ. Os nitroimidazólicos obedeceram a cinética de

ordem zero evidenciando seus processos de vaporização. Os dados DTA apresentaram

compatibilidade dos nitroimidazólicos com as diferentes celuloses estudadas. Os dados DSC

apresentaram ponto de fusão do secnidazol característicos de polimorfos presente na matéria-

prima. As constantes de vaporização dos nitroimidazólicos estudados apresentaram-se na

seguinte ordem: secnidazol > metronidazol > tinidazol e para as misturas binárias esses

valores reduziram, ficando na ordem: tinidazol > metronidazol ≥ secnidazol.

Agradecimentos

Os autores agradecem ao CNPq pelo suporte financeiro.

5. Referências

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CONCLUSÃO

77

4. CONCLUSÃO

A correlação dos dados pressão de vapor versus dissolução intrínseca dos

nitroimidazólicos MTZ, SCZ e TNZ mostrou dependente da razão de aquecimento.

A razão de aquecimento de 40 °C/min foi a que melhor discriminou a qualidade de

cada um dos nitroimidazólicos com relação à estabilidade térmica e dissolução.

A velocidade de dissolução intrínseca foi discriminatória para cada um dos

nitroimidazólicos no meio de dissolução HCl 0,1M.

O SCZ foi o nitroimidazólico de maior pressão de vapor nas três razões de

aquecimento.

Os dados térmicos mostraram compatibilidade dos nitroimidazólicos com as diferentes

celuloses microcristalina.

O SCZ na razão de 2 e 5 °C/min, através da técnica DSC, apresentou dois picos de

fusão, indicando possivelmente a presença de polimorfos.

As formas cristalinas, MTZ e SCZ, mostraram-se menos uniforme que a amorfa, TNZ,

no processo de decomposição térmica, quando em misturas binárias com as diferentes

celuloses estudadas.

PERSPECTIVAS

79

5. PERSPECTIVAS

Estender os estudos a outros excipientes.

Desenvolver formulação de secnidazol e tinidazol, na forma farmacêutica sólida.

Desenvolver e validar metodologias analíticas para quantificação, dissolução e

produtos de degradação dos nitroimidazólicos.

Investigar as propriedades físico-químicas das formas polimórficas encontradas.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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