m.orozco j.l.gelpi m.rueda j.r.blas

M.OrozcoJ.L.GelpiM.RuedaJ.R.Blas

Clase 4: Algoritmo Clase 4: Algoritmo general de general de

optimizaciónoptimización

Adaptado de Numerical ReceiptsJ.A.McCammon & S.Harvey. Dynamics of Proteins and Nucleic Acids.Cambdrige University Press. Cambridge 1991.

Optimización de Optimización de geometríageometría

Epot

g= Epot/∂x

Algoritmo de búsqueda

{x}0

Nuevo conjunto {x}1

Convergido?

Final

SI

NO

Precondiciones del Precondiciones del cálculocálculo

• Coordenadas iniciales de soluto y Coordenadas iniciales de soluto y solvente. solvente.

• Dimensiones de la caja periódica Dimensiones de la caja periódica Campo de fuerzas, incluidos Campo de fuerzas, incluidos “restrains”.“restrains”.

• Definición de los “constrains” Definición de los “constrains” aplicados al sistema (en general evitar aplicados al sistema (en general evitar su uso en optimización).su uso en optimización).

Objetivos MMObjetivos MM

• Mejorar la geometría local evitando Mejorar la geometría local evitando malos contactos.malos contactos.

• Obtener una primera evaluación de la Obtener una primera evaluación de la energía del sistema.energía del sistema.

• Preparación del sistema para el Preparación del sistema para el cálculo de Dinámica Molecular.cálculo de Dinámica Molecular.

Definición matemática de la Definición matemática de la optimizaciónoptimización

Una función continua y diferenciable (de x), es posible expandirla como una serie de Taylor centrada en x0

2/)('')()(')()()( 02

0000 xfxxxfxxxfxf

Donde ‘ significa derivada y O representa términos orden superior

Donde en nuestro caso x es un vector 3N dimensional

Definición matemática de la Definición matemática de la optimización (2)optimización (2)

Asumiendo que cerca mínimo la función es cuadrática:

Se deduce que obviando Θ en el mínimo:

cxV

cxbxV

cxbxaxV

2)(''

2)('

)( 2

)(''/)('* xVxVxx

Newton-Raphson: Problemas anarmonicidad de la función, coste del Cálculo de V’’(x) para macromoléculas prohibitivo.

Definición matemática de la Definición matemática de la optimización (3)optimización (3)

• Podemos simplificar el problema:Podemos simplificar el problema:– Iterando: llegar a x* iterando xIterando: llegar a x* iterando x00xxkkx*x*

– Obviando el cálculo de la curvaturaObviando el cálculo de la curvatura

– Aproximando la matriz de derivadas Aproximando la matriz de derivadas segundas (Hessiano)segundas (Hessiano)

*)('*)(*)()( xfxxxfxf

Descent-techniques

Steepest descentSteepest descent

Método más robusto para acercarse al mínimo, aunque le cuesta converger al mínimo de energía

111 kkkk sxx

Xk: vector 3N-dimensional con la configuración sistema iteración kk: escalar: magnitud del salto en la dirección de búsquedaSk: vector de busqueda: vector unitario dirección negativa del gradiente

)(

)(

1

1

k

kk xg

xgs

S,X son vectores

Steepest descent(2)Steepest descent(2)

• Se busca siempre según la dirección del Se busca siempre según la dirección del gradiente (sgradiente (skk). ).

• Inicialmente para xInicialmente para x00 se escoge un valor se escoge un valor pequeño de pequeño de , i.e. se es conservador con , i.e. se es conservador con la progresión en la búsqueda.la progresión en la búsqueda.– Si la nueva geometría da energía menor Si la nueva geometría da energía menor =1.2* =1.2*

– Si la nueva geometría da energía mayor Si la nueva geometría da energía mayor =0.5* =0.5*

Conjugate gradientConjugate gradient

Método más eficiente para converger en el mínimo, peropeor que SD cuando geometría inicial es muy mala

111 kkkk sxx

En el primer paso se calcula el vector de búsqueda como en SD

S,X son vectores

)(

)(

0

01 xg

xgs

Conjugate gradient(2)Conjugate gradient(2)

En los siguientes pasos el vector de búsqueda se derivadel gradiente según una función que es combinaciónlineal del gradiente actual y el de la previa iteración

S,X son vectores

211

1

)(

)(

kkk

kk sb

xg

xgs

2

2

2

11

k

kk

g

gb

Dirección SD etapa k

Dirección SD etapa k-1

Peso relativo:

Aspectos prácticosAspectos prácticos

• En general se combina SD al inicio de En general se combina SD al inicio de la optimización con CG al final.la optimización con CG al final.

• Métodos como Newton-Raphson solo Métodos como Newton-Raphson solo se emplean muy cerca del mínimo (ej se emplean muy cerca del mínimo (ej cálculo de frecuencias).cálculo de frecuencias).

• Es conveniente partir de diferentes Es conveniente partir de diferentes conformaciones iniciales.conformaciones iniciales.

• Es necesario verificar que es Es necesario verificar que es realmente un mínimo.realmente un mínimo.

Criterios de convergenciaCriterios de convergencia

• Gradiente total muy pequeño.Gradiente total muy pequeño.

• Componente mayor del gradiente Componente mayor del gradiente pequeño.pequeño.

• Diferencia energía entre etapa k y k+1 Diferencia energía entre etapa k y k+1 muy pequeña.muy pequeña.

• Diferencia de geometría prevista entre Diferencia de geometría prevista entre paso k y k+1 muy pequeña.paso k y k+1 muy pequeña.

• En principio matriz de derivadas segundas En principio matriz de derivadas segundas con todos los valores propios positivos.con todos los valores propios positivos.

Criterios de convergencia(2)Criterios de convergencia(2)

• En cálculos de minimización de En cálculos de minimización de geometría de macromoléculas geometría de macromoléculas normalmente no se llega a la normalmente no se llega a la convergencia total.convergencia total.

• En cálculos de minimización de En cálculos de minimización de geometría de macromoléculas casi geometría de macromoléculas casi siempre el proceso se queda atrapado siempre el proceso se queda atrapado en un mínimo local.en un mínimo local.

Limitaciones de la mecánica Limitaciones de la mecánica molecularmolecular

• Las propias del uso de un force-field Las propias del uso de un force-field clásico.clásico.

• No proporciona información dinámica No proporciona información dinámica sobre el sistema.sobre el sistema.

• No introduce efectos de temperatura.No introduce efectos de temperatura.

• Es fácil converger el cálculo en Es fácil converger el cálculo en mínimos locales en lugar de en el mínimos locales en lugar de en el mínimo absolutomínimo absoluto

Clase 5: Algoritmo Clase 5: Algoritmo general de MDgeneral de MD

Adaptado de J.Phys.Chem. A., 1999, 103,3596J.A.McCammon & S.Harvey. Dynamics of Proteins and Nucleic Acids.Cambdrige University Press. Cambridge 1991.

Objetivos Dinámica Objetivos Dinámica MolecularMolecular

• Obtener visiones promediadas de un sistema Obtener visiones promediadas de un sistema (Boltzman’s sampling).(Boltzman’s sampling).

• Obtener muestreo de transiciones temporales.Obtener muestreo de transiciones temporales.• Estudiar cambios en un sistema inducido por Estudiar cambios en un sistema inducido por

perturbaciones externasperturbaciones externas• Mejorar geometría de un sistema.Mejorar geometría de un sistema.• Obtener la termodinámica de un sistema y sus Obtener la termodinámica de un sistema y sus

interacciones.interacciones.• Ayudar en el refinado de estructuras a partir Ayudar en el refinado de estructuras a partir

de restricciones X-Ray o NMR.de restricciones X-Ray o NMR.

Dinámica molecularDinámica molecular

Epot {xi}

Fi= -∂Epot/∂xi

ai= Fi/mi

vi (t+dt)=v(t)i+ai dt

xi (t+dt)=x(t)i+vi dt

Trayectoria

Precondiciones del cálculo Precondiciones del cálculo t=t+t=t+t/2t/2

• Coordenadas y velocidades de soluto y solvente a Coordenadas y velocidades de soluto y solvente a t=t-t=t-t/2 (obtenidas en un paso previo de t/2 (obtenidas en un paso previo de integración)integración)

• Energía cinética a t=t-Energía cinética a t=t-t/2 t/2 • Dimensiones de la caja periódica t=t-Dimensiones de la caja periódica t=t-t/2t/2• Campo de fuerzas, incluidos “restrains”Campo de fuerzas, incluidos “restrains”• Definición de las condiciones de simulación Definición de las condiciones de simulación

(“ensemble”, T,P,...)(“ensemble”, T,P,...)• Definición de los “constrains” aplicados al sistemaDefinición de los “constrains” aplicados al sistema• Soluto centrado en el origen de coordenadasSoluto centrado en el origen de coordenadas

““Ensembles” usuales en Ensembles” usuales en Dinámica MolecularDinámica Molecular

• Cálculo libre Cálculo libre N,E,V N,E,V Microcanónico Microcanónico

• T constante T constante N,T,V N,T,V Canónico Canónico

• P constanteP constante N,P,H N,P,H Isobárico-Isoentálpico Isobárico-Isoentálpico

• T,P constantes T,P constantes N,P,T N,P,T Isotérmico-Isobárico Isotérmico-Isobárico

(1) Cálculo de velocidades (1) Cálculo de velocidades moleculares (moleculares () y energías ) y energías

cinéticas solutocinéticas soluto

)2/(1

)2/(1

ttvmM

ttVN

iii

donde M es la masa de la molécula (i

átomos)

)2/()2/()2/(int, ttVttvttv irot

i

Componente de rotación e intra del átomo i de la molécula .

V,v, f, R, r son vectores

(1) Cálculo de velocidades (1) Cálculo de velocidades moleculares (moleculares () y energías ) y energías

cinéticas solutocinéticas soluto

Energía cinética translacional del soluto sx

Energía cinética interna y rotacional del soluto sx


)2/(2

1)2/( 2

1, ttVMttE

solutetr

sxkin

)2/(2

1)2/( 2

1, ttVMttE

solutetr

sxkin

(2) Cálculo del centro de masas (2) Cálculo del centro de masas de cada molécula (de cada molécula ())

Centro de masas de la molécula

Posiciones de cada átomo i relativas al centro de masas.


i

N

ii mr

MR

1

1

)()()(int, tRtrtr ii

(3) Cálculo fuerzas (3) Cálculo fuerzas “unconstrained” “unconstrained”

Donde V es la energía potencial determinada por el force field


ii r

trVtf

))((

)(

(4) Cálculo del Virial(4) Cálculo del Virial(simulaciones a presión (simulaciones a presión

constante) constante)

Donde para el cálculo de rij se aplican condiciones entorno

(PBC) y donde no hay contribuciones de términos covalentes (Virial molecular)


)()()()(2

1)( intint tftrtrtrt ji

N

jijiji

(5) Cálculo de la presión(5) Cálculo de la presión(simulaciones a presión (simulaciones a presión


Donde Vbox es el volumen de la caja periódica


)(3

)()2/(2)(

tV

tttEtP

box

TOTkin

(6) Cálculo de las nuevas (6) Cálculo de las nuevas velocidades “unconstrained” velocidades “unconstrained”


)2/(1

)2/(1

ttvmM

ttVN

iii

)2/()2/()2/(int, ttVttvttv irot

i

Eta

pa 1

ttfm

ttvttv ii

ii )(1

)2/()2/(

(7) Escalado de las velocidades (7) Escalado de las velocidades (simulaciones a T constante) (simulaciones a T constante)


)2/()2/()2/( ttvttttv iii

La ecuación térmica de estado define la Temperatura:

2

13

1i

N

ii

B

vmNk

T

(7b) Temperatura constante (7b) Temperatura constante


Existen diferentes algoritmos el de Berendsen es el más popular

Se puede tomar igual para todos los átomos o por grupos

)1)2/(/(2

1)2/(

ttTTt

tt oT

T tiempo de relajación, T0 T de referencia

(8) Determinar nuevas (8) Determinar nuevas posicionesposiciones


Si es preciso se aplica SHAKE para forzar los “constrains”

tttvtrttr iiunconst

i )2/()()(

))(()( ttrSHAKEttr unconstii

(9) Determinar velocidades (9) Determinar velocidades “constrained”“constrained”


Calcular energía cinética de soluto, solvente y total

ttrttr

ttv iii

)()()2/(

)2/(2

1)2/( 2 ttvmttE i

iikin

(10) Escalado de posiciones y de (10) Escalado de posiciones y de la caja (simulaciones a P la caja (simulaciones a P



)()()( ttrttttr iii

)()()( ttVttttV boxbox

El escalado es molecular, i.e no cambia geometría interna

En general se usa el mismo escalado para todos los átomos

El escalado puede ser isotrópico x=y=z o anisotrópico

(10b) Escalado de posiciones y (10b) Escalado de posiciones y de la caja (simulaciones a P de la caja (simulaciones a P



Existen diferentes algoritmos el de Berendsen es el más popular

P tiempo de relajación, P0 P de referencia

2/1

))((1

ttPP

to

P

(11) Incrementar etapa de (11) Incrementar etapa de integraciónintegración


,...y repetir todo el proceso hasta que n= número de pasos

ttt nn 1

t entre 0.5 y 2 fs, i.e 5x10-16 – 2x10-15 seg.

Algunas escalas temporalesAlgunas escalas temporales

• Vibraciones átomos 10Vibraciones átomos 10-14 -14 seg.seg.

• Stretching global Ac. Nuc. 10Stretching global Ac. Nuc. 10-12-12 seg. seg.

• Global twisting Ac. Nuc. 10Global twisting Ac. Nuc. 10-12-12 seg. seg.

• Repuckering azucares. 10Repuckering azucares. 10-10-10 seg. seg.

• Movimiento relativos dominios. 10Movimiento relativos dominios. 10-9-9 seg. seg.

• Bending global Ac. Nuc. 10Bending global Ac. Nuc. 10-8-8 seg. seg.

• Transiciones alostéricas. 10Transiciones alostéricas. 10-3-3 seg. seg.

• Desnaturalizaciones parciales. 10Desnaturalizaciones parciales. 10-0-0 seg. seg.

Modificaciones del algoritmo Modificaciones del algoritmo MDMD

• Introducción de restricciones Introducción de restricciones geométricasgeométricas

• Introducción de fuerzas externas Introducción de fuerzas externas (steered Molecular Dynamics)(steered Molecular Dynamics)

• Activación de transiciones (Activated Activación de transiciones (Activated Molecular Dynamics)Molecular Dynamics)

• Introducción de términos stochasticos Introducción de términos stochasticos (Stochastic Molecular Dynamics)(Stochastic Molecular Dynamics)

Stochastic MDStochastic MD


Se introduce una fuerza externa f ext debida a grados de libertad no considerados explícitamente en la simulación

)()()()( tftftftf frici

stochi

meani

exti

Fuerza promedio externa

Fluctuaciones en el tiempo

Fricción

Stochastic MDStochastic MD


En lugar de las ecuaciones de Newton se resuelven lasecuaciones de Langevin

Fuerza interna (FF)

Término random

Fricción

)()()(1)( int tvtftff

mdt

tdvii

stochi

meanii

i

i

Fuerza promedio externa

Condiciones iniciales MDCondiciones iniciales MD


Coordenadas: Experimentales, Modelado, Optimización,...

Velocidades: Al azar, pero que en conjunto cumplan:

2

13

1i

N

ii

B

vmNk

T

Será necesario equilibrar el sistema

SET-UP DEL SISTEMA (1)SET-UP DEL SISTEMA (1)

• Construir soluto, asignarle topología y Construir soluto, asignarle topología y parámetros del force-field.parámetros del force-field.

• Rodearlo de solvente (capas, gota, Rodearlo de solvente (capas, gota, caja) empleando solvente caja) empleando solvente preequilibrado.preequilibrado.

• OptimizarOptimizar

• TermalizarTermalizar

• EquilibrarEquilibrar

SET-UP DEL SISTEMA (2)SET-UP DEL SISTEMA (2)

• La calidad en la estructura del soluto La calidad en la estructura del soluto no está siempre garantizada.no está siempre garantizada.

• La no-calidad en la representación del La no-calidad en la representación del solvente esta garantizada.solvente esta garantizada.

• La optimización, termalización y La optimización, termalización y equilibrado son equilibrado son clavesclaves para la calidad para la calidad de la trayectoria.de la trayectoria.

SET-UP DEL SISTEMA (3):SET-UP DEL SISTEMA (3):SOLVENTESOLVENTE

• El soluto se introduce en una caja infinita de El soluto se introduce en una caja infinita de solvente pre-equilibradosolvente pre-equilibrado

• Se eliminan las moléculas solvente Se eliminan las moléculas solvente demasiado próximasdemasiado próximas

• Se espera que en la optimización-Se espera que en la optimización-equilibrado-termalización se equilibrará el equilibrado-termalización se equilibrará el solvente.solvente.

• Problemas muy graves con aguas atrapadas Problemas muy graves con aguas atrapadas en canales y cavidades en canales y cavidades introducir aguas introducir aguas cristal, o aguas cMIP, GRID,...cristal, o aguas cMIP, GRID,...

CMIP - Energy evaluation

Protein is mapped in a 3D grid

(…)

elec

VdWC

atoms

iVdWielec qE )(int

VdwO

VdWX

Precalculated potential grids

cMIP Titration

Protein

Energy grids

Cl- docking

Na+ docking

Select E min& add ion to protein

Update Energy grids

Wat docking

cMIP reproduce aguas cMIP reproduce aguas cristalográficas con cristalográficas con

precisiónprecisión

Catalase Thymidine Kinase

CMIP-set-up

Normal set-up

SET-UP DEL SISTEMA (4)SET-UP DEL SISTEMA (4)OptimizaciónOptimización

• Siempre es parcial, combina ciclos de Siempre es parcial, combina ciclos de SD y de CG (típicamente 5- 10000 SD y de CG (típicamente 5- 10000 ciclos)ciclos)

• Se suele optimizar por etapas. 1Se suele optimizar por etapas. 1oo solvente, 2solvente, 2oo soluto, 3 soluto, 3oo todo junto. todo junto.

• Útil revisar componentes máximos Útil revisar componentes máximos gradiente gradiente átomo atrapado átomo atrapado

SET-UP DEL SISTEMA (5)SET-UP DEL SISTEMA (5)TermalizaciónTermalización

• Las velocidades iniciales se generan a Las velocidades iniciales se generan a temperatura menor a la de trabajotemperatura menor a la de trabajo

• Se va incrementando la temperatura Se va incrementando la temperatura típicamente 10 grados x 1-5 ps.típicamente 10 grados x 1-5 ps.

• Pueden calentarse independientemente Pueden calentarse independientemente soluto y solvente.soluto y solvente.

• Puede restringirse movimiento del soluto.Puede restringirse movimiento del soluto.• Puede iniciarse NVT para acabar NPT.Puede iniciarse NVT para acabar NPT.• Muchas variantes dependiendo del sistemaMuchas variantes dependiendo del sistema

SET-UP DEL SISTEMA (6)SET-UP DEL SISTEMA (6)EquilibradoEquilibrado

• Es una parte de la trayectoria fuertemente Es una parte de la trayectoria fuertemente supervisada, pero que no se usa para los supervisada, pero que no se usa para los promediados de propiedades.promediados de propiedades.

• Típicamente son procesos multi-etapa con el Típicamente son procesos multi-etapa con el soluto inicialmente rígido, luego cada vez más soluto inicialmente rígido, luego cada vez más móvil hasta la trayectoria libre. móvil hasta la trayectoria libre.

• Si una trayectoria parece artefactual en el Si una trayectoria parece artefactual en el equilibrado equilibrado ignorarla. ignorarla.

• Si en el periodo de explotación aparecen Si en el periodo de explotación aparecen comportamientos extraños comportamientos extraños considerar el considerar el fragmento como equilibrado.fragmento como equilibrado.

NUESTRO EQUILIBRADO NUESTRO EQUILIBRADO STANDARD DNA STANDARD DNA Shields et al., JACS Shields et al., JACS

1997, 119, 7463.1997, 119, 7463.

• 10 ps agua T= 100K10 ps agua T= 100K• Minimizar aguasMinimizar aguas• Minimizar todo sistemaMinimizar todo sistema• MD 10 ps todo sistemaMD 10 ps todo sistema

T= 100 K. DNA rest. T= 100 K. DNA rest. K= 100 kcal/mol K= 100 kcal/mol ÅÅ22

• MD 10 ps agua TMD 10 ps agua TiiTTff 100100300K300K

• MD 25 ps sistema MD 25 ps sistema T=300 K DNA rest. K= T=300 K DNA rest. K= 50 kcal/mol 50 kcal/mol ÅÅ22





Limitaciones de la dinámica Limitaciones de la dinámica molecularmolecular

• Las propias del uso de un force-field Las propias del uso de un force-field clásicoclásico

• Escala temporal limitada.Escala temporal limitada.

• No siempre es fácil la modelización No siempre es fácil la modelización del sistema experimental.del sistema experimental.

• Muy costosa computacionalmenteMuy costosa computacionalmente

Para jugar,...Para jugar,...

http://www.mpikg-golm.mpg.de/th/physik/allen_tildesley/al_tild.htmlhttp://www.mpikg-golm.mpg.de/th/physik/allen_tildesley/al_tild.html

m.orozco j.l.gelpi m.rueda j.r.blas

Documents

vector de bsqueda

geometra de macromolculas

caso x

nueva geometra

geometra local

geometra inicial

mnimo de energaxk

gradiente pequeo