UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE "CAROL DAVILA” FACULTATEA DE MEDICINA GENERALA

REFERAT MORFOPATOLOGIE

BOALA GAUCHER

CARCINOM SPINOCELULAR

PROFESOR COORDONATOR: DR. POP FLORINEL

STUDENT:CORLAN NARCISA

SERIA IV GRUPA 63

1

CUPRINS:

PARTEA I

2

I. BOALA GAUCHER

Boala Gaucher este o boală genetica, autozomal recesiva, determinată de deficitul unei enzime, –glucocerebrozidaza. Esteβ cea mai frecventă dintre bolile lizozomale, boli datorate deficitului unor enzime, hidrolaze acide, localizate în lizozomi. Tabloul clinic al bolii permite diferenţierea a trei tipuri de boală: tipul 1 (spleno–hepatomegalie, suferinţă hematologică şi osoasă), 2 şi 3 , ultimele două asociind suferinţa neurologică.

ISTORIC

Tabloul clinic al bolii în tipul 1 a fost descris în 1882, de către Gaucher, iar

tipul 2 şi 3 în 1921 de către Kraus şi Rusca şi respectiv în 1959, de către Hillboig.

Descoperirea glucocerebrozidazei în 1965 i se datorează lui Brady şi Patrick, iar a

genei acesteia, în 1985 lui Beutler şi Ginns.

GENETICA

Gena care codifică sinteza -glucozidazei acide este localizată pe braţul lungβ

al cromozomului 1 . La nivelul genei s-au descris până în prezent peste 200 mutaţii:

mutaţii punctiforme, inserţii, deleţii sau alele complexe şi recombinante. Cele mai

frecvente mutaţii consemnate sunt: două mutaţii punctiform şi o mutaţie joncţională

. Boala se exprimă în stare de hemizigot sau heterozigot compus, ceea ce înseamnă

că un pacient are pe cei 2 cromozomi ai perechii 1, aceeaşi mutaţie în primul caz ,

sau două mutaţii diferite, în cel de al doilea caz .

3

Părinţii sunt clinic sănătoşi, dar ˜purtători˜ ai

bolii, având fiecare dintre ei o mutaţie pe un

singur cromozom al perechii 1. Boala se transmite

autozomal recesiv, ceea ce înseamnă că riscul de

a avea un copil cu boala Gaucher într-o astfel de

familie este de 1/4.

FIZIOPATOLOGIE

Rolul -glucozidazei acideβ este de a scinda glucozil-ceramida

(glucocerebrozida) în glucoză şi ceramidă, deficitul enzimatic ducând astfel la

acumularea substratului metabolic nedegradat, în lizozomii celulelor macrofage.

Aceste celule, de dimensiuni mari, cu nucleu excentric, datorită încărcării excesive

cu glucozil-ceramidă a lizozomilor din citoplasmă, au fost numite celule Gaucher.

Întrucât celulele macrofage sunt răspândite în tot organismul (splină, ficat, măduva

osoasă, schelet), deficitul de -glucozidaza va avea consecinţe multiple, imprimândβ

bolii Gaucher un caracter multisistemic: spleno şi hepatomegalie, boală osoasă,

suferinţă hematologică şi pulmonară.

TABLOU CLINIC

Tipul 1 (sau nonneuronopat) al Bolii Gaucher

poate debuta de la vârsta de copil până la cea de adult şi se

caracterizează prin: spleno-hepatomegalie, suferinţă hematologică,

osoasă şi pulmonară şi semne şi simptome de ordin general.

SPLENOMEGALIA poate fi impresionantă, volumul acestui organ putând depăşi

până la de 35 ori volumul normal.

FICATUL creşte de asemenea în dimensiuni (hepatomegalie) putând depăşi până

4

la de 7 ori volumul său normal. Spleno-hepatomegalia determină mărirea de volum

ascensiunea diafragmei) şi durere în etajul abdominal superior. Durerea poate fi

cronică/recidivantă sau acută, în acest ultim caz, datorându-se infarctelor splenice

sau hepatice. Se pot asocia: saţietate precoce, gustul amar. Afectarea hepatică

poate evolua, în timp, la 10% dintre pacienţi, spre ciroză metabolică.

SUFERINŢA HEMATOLOGICĂ constă în trombocitopenie, anemie şi

leucopenie.

TROMBOCITOPENIA (scăderea numărului de trombocite, celule sanguine cu

rol important în hemostază), cea mai frecventă modificare hematologică (la 75%

pacienţi), determină apariţia hemoragiilor cutanate şi mucoase. Pacienţii pot

prezenta, astfel: pete şi echimoze (hemoragii cutanate punctiforme şi respectiv

mai mari); epistaxis (hemoragie nazală); gingivoragii (hemoragii gingivale) spontan

sau la periaj iar hemoragiile posttraumatice sau în cursul intervenţiilor chirurgicale

sunt prelungite şi nu se opresc decât după administrarea de masă trombocitară.

Femeile prezintă meno-metroragii (sângerări menstruale sau/şi inter-menstruale

abundente şi prelungite)

5

ANEMIA, deobicei moderată, este prezentă la aproximativ 50% pacienţi şi

determină paloare, oboseală la efort, tahicardie (frecvenţă cardiacă crescută) şi

polipnee (frecvenţă respiratorie crescută).

LEUCOPENIA, prezentă la ≈ 1/3 dintre pacienţi, este discretă poate creşte

riscul pentru infecţii recidivante.

BOALA OSOASĂ, care afectează până la 80% dintre pacienţii cu BG, poate

îmbrăca grade de severitate variabile, de la forme uşoare până la extrem de severe.

Localizarea predilectă este la nivelul femurului, vertebrelor, humerusului şi tibiei,

dar pot fi afectate oricare dintre componentele scheletice. Cel mai frecvent simptom

este durerea cronică sau recidivantă. Durerea poate fi însă şi acută, extrem de

intensă, care imobilizează pacientul la pat pentru câteva zile (aşa numita ”criză

osoasă”); apare preponderent la copil şi adolescent, uneori după o infecţie virală . În

formele severe apar leziuni osoase distructive: fracturi, deformări osoase,

necroză aseptică de cap femural ,tasarea vertebrală conducând la invaliditate

cu imobilizare în fotoliu rulant sau la pat.

La unii pacienţi, se poate instala o SUFERINŢĂ PULMONARĂ CRONICĂ,

tradusă prin tuse, dispnee (respiraţie dificilă) şi evoluţie spre insuficienţă

respiratorie cronică. Dacă debutul clinic are loc în copilărie, se înregistrează o

reducere importantă a ritmului de creştere, cu deficit statural important.

Majoritatea pacienţilor cu BG sunt subponderali (greutatea inferioară celei

normale), adinamici, astenici. În timp, la unii pacienţi, se pot asocia: diferite tipuri de

leucemie, tumori maligne, anemie hemolitică şi/sau trombocitopenie autoimună .

Terapia de substituţie enzimatică ameliorează, în mod dramatic,

evoluţia bolii. Evoluţia ca şi speranţa de viaţă sunt variabile, în

funcţie de severitatea tabloului clinic şi de accesul la tratament.

TIPUL 2 DE BOALĂ GAUCHER (NEURONOPATIC ACUT)

debutează de obicei înaintea vârstei de 6 luni.

6

TABLOUL CLINIC constă în spleno-hepatomegalie; suferinţă

neurologică: oprire/regresie în dezvoltarea neuro-motorie;

disfagie (dificultate de a înghiţi, supt slab); strabism convergent;

opistotonus; pneumopatie interstiţială cronică cu repetate infecţii

respiratorii; falimentul creşterii.

Speranţa de viaţă este de 2 − 4 ani, dar cei mai mulţi pacienţi decedează în jurul

vârstei de 9 luni. Terapia de substituţie enzimatică nu este eficientă.

TIPUL 3 DE BOALĂ GAUCHER (NEURONOPATIC

SUBACUT, CRONIC)

numit şi norrbottnian după numele unei provincii din Suedia, de unde

provin cei mai mulţi dintre aceşti pacienţi), poate debuta la vârsta de

copil sau adolescent.

TABLOUL CLINIC este cel al tipului 1 de boală, la care se asociază suferinţa

neurologică. Aceasta poate apare din prima până în a cincea decadă de viaţă şi

constă în: MIŞCĂRI DEZORDONATE ALE GLOBILOR OCULARI (în sacade de obicei

orizontale), CONVULSII ŞI HIPOACUZIE (scăderea auzului).

MICROSCOPICCelula Gaucher

are dimensiuni ~30-40µm,

cu citoplasma continand vacuole de tip fibrilar, in forma de hartie creponata

sau matase plisata, PAS pozitive,

cu unul sau mai multi nuclei, intunecati, excentrici.

ME evidentiaza lizozomi destinsi.

7

La nivelul SNC celuele Gaucher apar in spatiul Vischow-Robin si arteriolele

sunt inconjurate de celule adventiceale tumefiate.

Boala Gaucher – macrofage incarcate cu glucocerebrozide in splina

Boala Gaucher – macrofage cu

citoplasma cu aspect de “hartie

creponata” in splina; acumulare de

glucocerebrozide

EXAMINĂRILE DE

LABORATOR, necesare pentru

stabilirea diagnosticului, sunt:

nespecifice şi specifice.

Examinările nespecifice includ: examen hematologic periferic; teste

funcţionale hepatice; radiografii osoase; ecografie abdominală +/- TC, RMN − pentru

8

evaluarea spleno− hepatomegaliei; RMN, osteodensitometrie − pentru evaluarea

bolii osoase şi determinarea unor aşa numiţi ”markeri surogat”, enzime cu valoare

crescută în BG, foarte importantă din acest punct de vedere fiind chitotriozidaza.

Examinările specifice includ: dozarea -glucozidazei acide în leucocite, careβ

la pacienţii cu BG are o valoare ≤ 30% din cea a subiecţilor sănătoşi şi analiza ADN,

pentru decelarea mutaţiilor.

TRATAMENT Tratamentul nespecific al bolii la care s-a apelat înainte de introducerea

terapiei de substituţie enzimatică, ameliorează numai parţial şi tranzitor, unele

simptome/semne ale bolii. Din această categorie fac parte: transfuziile cu masă

trombocitară sau eritrocitară, medicaţia antialgică şi tratamentul ortopedic

pentru suferinţa osoasă şi splenectomia

Tratamentul specific constă, în terapia de substituţie enzimatică şi terapia

de reducere a substratului. Transplantul medular la care s-a apelat iniţial, nu mai

este indicat în prezent.

TERAPIA DE SUBSTITUŢIE ENZIMATIC Ă(TSE) s-a efectuat,

iniţial cu un produs extras din placentă şi astăzi cu un produs obţinut

prin tehnologie ADN recombinant (Imigluceraza). Imigluceraza –

nume comercial Cerezyme – în flacoane de 200 UI şi 400 UI –este

astfel condiţionată încât se acumulează la nivelul celulelor macrofage

încărcate cu glicozid-ceramidă, reprezentând o terapie ţintită. Se

administrează în perfuzie i.v.. la 2 săptămâni interval, în doze

variabile, dependente de vârsta pacientului şi de severitatea bolii, care

pentru cei mai mulţi dintre pacienţi sunt cuprinse între 30 – 60 UI/kg

în tipul 1 şi de 100 UI/kg în tipul 3 de boală. Rezultate terapeutice

sunt spectaculare, iar efectele adverse – practic absente.

TERAPIA DE REDUCERE A SUBSTRATULUI vizează

reducerea sintezei de glicozil-ceramidă, substanţa care trebuie

9

metabolizată de -glucozidaza acidă. Se utilizează în acest sens,β

preparatul Zavesca, administrat per oral, în doză de 3 x 100 mg/zi.

Ameliorarea este numai parţială şi mai lentă decât cea constatată cu

TSE iar ca efecte adverse, se menţionează diareea şi tremorul.

Speranţa terapeutică în perspectivă o reprezintă introducerea genei

normale în organismul bolnavilor (terapia genică).

EVOLUŢIA Evoluţia naturală în tipul 1 de boală (fără tratament) a BG este variabilă:

uşoară sau extrem de severă, cu invaliditate, hemoragii grave şi posibil ciroză

hepatică metabolică. Evoluţia sub tratament este favorabilă, bolnavul putând duce o

viaţă normală. Evoluţia este favorabilă sub tratament şi pentru tipul 3, în special în

ceea ce priveşte suferinţa sistemică. Tipul 2 nu răspunde la TSE.

PROFILAXIA BOLII este posibilă prin diagnostic prenatal molecular.

Acesta este indicat în familiile ”cu risc” Diagnosticul prenatal – posibil de efectuat

din a X – XII-a săptămână de gestaţie, stabileşte dacă embrionul este homozigot sau

heterozigot compus.Diagnosticul prenatal poate fi stabilit şi prin dozarea -βglucozidazei acide în amniocite, obţinute prin amniocenteză în săptămâna XVI de

gestaţie

Situaţia pacieniţlor cu boală Gaucher în România Diagnosticul specific al BG este posibil în ţara noastră din anul 1997. Au fost diagnosticaţi

56 pacienţi, 37 dintre aceştia primind TSE .

II. CARCINOM SPINOCELULAR

10

Tumora maligna a tesutului pavimentos stratificat, cheratinizat/necheratinizat, sau pe mucoasele metaplaziate pavimentos, cu origine in celulele stratului spinos, caracterizata prin rata de crestere rapida, invazivitate si capacitate de metastazare importanta.

IMPORTANTA MEDICO-SOCIALA

Incidenta este evaluata la 6-12: 100 000 în tarile europene si 30-60:100 000 în SUA si Australia cu o rata de 5:1 pâna la 10:1 pentru carcinomul bazocelular si spinocelular.Carcinoamele cu metastaze ganglionare regionale au rata de supravietuire la 5 ani de 20-25%.

FACTORI DE RISC

Keratoze actinice, carcinoame in situu

Expunere la radiatia solara

Terapie pe termen lung cu UV

Procese degenerative cronice si

inflamatorii

Terapii imunosupresoare

Infectii cu unele tipuri de HPV

11

FACTORI PREDISPOZANTI

- tipul de piele care face usor arsuri solare: persoane cu tenul deschis la culoare, cu pistrui, cu par blond sau roscat, cu ochi de culoare deschisa si care au piele sensibila predispusa la arsuri

- un istoric de arsuri solare, mai ales in copilarie

- un istoric familial si un istoric personal de cancer de piele

- stramosi celtici, ca de exemplu irlandezi sau scotieni

- varsta mai mare de 40 de ani

- persoanele ce locuiesc in zonele ecuatoriale, unde razele ultraviolete sunt mai puternice

- munca in aer liber fara protectie impotriva soarelui

- infectii cu papilomavirus (HPV)

- xeroderma pigmentosum, o boala genetica rara ce cauzeaza sensibilitate crescuta pentru razele ultraviolete

- sexul masculin: barbatii dezvolta cancer de piele mai frecvent decat femeile

- fumatul

- expunerea repetata la raze X, anumite chimicale (arsenic, carbune) si substante radioactive (radiu).

Carcinomul bazocelular si cel spinocelular pot aparea la persoanele cu ten inchis,

frecventa este mai mare la cele cu ten deschis la culoare.

RISCUL DE CARCINOM SPINOCELULAR este crescut la cei cu cicatrici (de

exemplu cele aparute in urma arsurilor solare) sau la persoanele care au suferit un

transplant care iau tratament pentru prevenirea rejectiei grefei (organul nou).

12

Din punct de vedere al modului de aparitie, carcinomul spinocelular se poate

dezvolta pe pielea sau mucoasa aparent indemna, dar mai adesea survin pe o leziune

precanceroasa

MODALITATI DE DEBUT

Leziunea de inceput pe tegument este o proeminenta papilomatoasa si

hiperkeratozica verucoasa, cirumscrisa, rotund-ovalara, fie turtita si putin

proeminenta, fie cu tendinta de dezvoltare in inaltime. Este vorba de

papilomul cornos. Productia cornoasa poate lua o dezvoltare considerabila

realizand aspectul de corn cutanat, ce apare pe pielea indemna sau pe o pata de

keratoza senila, coexistand adesea cu alte leziuni ale acestei keratoze.

Ulterior suprafata verucoasa se fistulizeaza si ulcereaza, strtul cornos

aparand alb, macerat (papilom cornos ulcerat).Uneori in pielea sanatoasa apare o

proeminenta emisferica semidura roz galbuie care ulterior se ulcereaza si se

transforma in masa vegetanta burjonata.

Rar, debutul se poate face printr-o mica ulceratie cu contur regulat, cu margini

net taiate si baza infiltrata. Marginile devin dure, infiltrate si mai putin net

delimitate, reprezentand zona activa de extensie. Fundul ulceratiei poate fi cornos

burjonat sau eroziv, alb-galbui cu fisuri sau ulceratii sangerande. Este o modalitate

de debut intalnita in particular pe radiodermita si cicatrice in arsuri.

Pe mucoase si semicoase, leziunea incipienta a carcinomului se prezinta sub

doua aspecte principale, fie o mica ulceratie care de la inceput are baza si marginile

usor infiltrate, rotunda sau alungita, fisurata, fie o infiltratie leucoplazica de aspect

macerat, circumscrisa, rotund-ovalara, de dimensiuni mici, care incepe sa se

bomebeze, sa se ulcereze si sa burjoneze.

13

PERIOADA DE CARCINOM

SPINOCELULAR CONSTITUITDupa cateva saptamani sau luni de la debut, epiteliomul se dezvolta in una din cele

doua directii, respectiv in exterior (exofitic), sau in profunzime (endofitic), da nastere la mai multe tipuri clinice si anume:

A. carcinoame ulcerovegetante

B. forma vegetant giganta

C. forma conopidiforma

D.carcinom vegetant nodular

E.cacinom keratozic verucos

F.carcinom ulceros endofitic

14

STRUCTURA HISTOPATOLOGICA

Carcinomul spinocelular este o tumora maligna ce se dezvolta pe seama celulelor pluripotente ce apar in tot cursul vietii, in portiunea profunda a epiteliilor malpighiene de invelis.

Krompecher i-a dat denumirea de ’’spinocelular’’ , deoarece celulele sale componente sunt asemanatoare cu keratinocitele spinoase din epiderm, sunt unite intre ele prin punti intercelulare, au o evolutivitate epidermoida keratizandu-se.

Numeroase sinonime ale carcinomului spinocelular, ca epiteliom pavimentos lobular ( Corneil si Ranvier ), epiteliom epidermoid ( Lacassagne ), epiteliom malpighian ( Esteves ), epiteliom pavimentos tipic ( Dariei si Ferrand ) tin sa sublinieze originea celulelor si evolutia lor spre keratinizare.

Arhitectura carcinomului spinocelular este mai putin variata decat cea a carcinomului bazocelular. Tumora are origine epidermica unicentrica din care pleaca spre profunzime cordoane groase si divergente. Fiecare cordon se desface apoi in ramificatii din ce in ce mai subtiri prevazute cu traiect neregulat care continua procesul de invazie periferica. Ramificatiile se pot anastomoza intre ele.

Din punct de vedere citologic, carcinoamele spinocelulare au in structura lor un tip celular unic: keratinocit epiteliomatos, care, de-a lungul evolutiei sufera o serie de modificari morfologice importante. Evolutia celulelor epiteliomatoase eminteste etapele evolutive ale celulelor epidermice normale: ea se desfasoara in interiorul proliferarilor tumorale in sens centripet, celulele cele mai evoluate situandu-se central. Tupul celular predominant este celula epiteliomatoasa spinoasa, omolog al celulei spinoase din epidermul normal. Ea are o forma poliedrica, un nucleu central, ovoid sau sferic, palid, nucleat si cu citoplasma omogena. Spre interiorul

15

proliferarilor tumorale apar celule epiteliomatoase pe cale de keratinizare si cele keratinizate.

Celulele epiteliomatoase keratinizate vor alcatui, prin aglomerarea lor globi, formatiuni lamelare dense, concentrice, eozinofile. Daca celulele tumorale s-au incarcat cu keratina, pastrandu-si nucelul, ele

formeaza globi parakeratozici.

Alteori,celulele poliedrice isi pastreaza forma si volumul, citoplasma lor devine omogena, si intens acidofila, uneori cu aspect hialin, iar nucelul se ratatineaza. Acest tip de celule vor alcatui ’’globii cu celule hialine’’.

Favre considera ca este vorba mai degraba de un proces de degenerescenta hialina a celulelor neoplazice decat de o keratinizare.

La periferia unora dintre proliferarile tumorale se intalnesc uneori grupe mici de celule prismatice sau inalte , dispuse pe un singur rand in palisada, ele sunt comparabile, din punct de vedere morfologic cu celulele stratului bazal al epdermului, dar fara sa prezinte regularitatea si continuitatea acestora.

Pe langa tipurile de celule amintite, carcinomul spinocelular cuprinde si diverse atipii celulare si nucleare legate de talie , forma, tinctorialitate, mitoze numeroase, diviziuni atipice, hiperplazii, ipercromii nucleare, absenta puntilor intracitoplasmatice.

16

Stroma carcinomului spinocelular prezinta un infiltrat reactional abundent, care se dispune initla la periferia formatiunii, apoi pe masura ce tumoarea creste, infiltratul inflamator patrunde si in stroma intratumorala.

Infiltratul inflamator este alcatuit din limfocite, plasmocite, eozinofile si un numar redus de fibrocite, mastocite.

Granulocitele neutrofile apar numai in tumorile ulcerate sau in cazul rarelor reactii xenice care patrund in masivele canceroase si invadeaza globii cornosi.

Tesutul conjunctiv invadat de catre proliferarile epiteliomatoase spinocelulare este complet ramaniat, iar formatiunile sale foliculare si glandulare dispar, in locul sau se constituie stroma tumorala, tesut mai lax, cu fibrocite active si stroma reticulinica delicata.

In interiorul mesei celulare se observa capilare de neoformatie si lacune, limfocite beante cu endoteliul asezat pe o lama reticulinica.

17

Carcinomul spinocelular este o tumora cu rata de crestere mare, durata ciclului celular estimandu-se a fi de 50,2 ore.Clasificarea Broders a carcinoamelor spinocelulare grupeaza, conform gradului de diferentiere, in 4 tipuri, in care si numarul globilor cornosi scade cu gradul de nediferentiere :

1. Gradul I in care sub 25 % sunt celule nediferentiate, apar cei mai multi globi cornosi

2. Gradul II cu celule nediferentiate sub 50%3. Gradul III cu celule nediferentiate sub 75%4. Gradul IV cu celule nediferentiate peste 75% si in care globii cornosi sunt

extrem de rari.

DIAGNOSTIC

Examinare pielii de catre medic este primul pas. Daca se suspecteaza cancerul, este necesara o biopsie pentru diagnosticul de certitudine. Pentru aceasta este necesara recoltarea unei portiuni din pielea lezata si examinarea sub microscop, pentru evidentierea celulelor canceroase. Cancerul de piele apare ca o modificare a aspectului pielii, de exemplu o iritatie, o excrescenta, o rana care nu se vindeca sau o modificare a unui nev pigmentar ( alunita) sau a unui neg. Cancerul de piele afecteaza de obicei zone care sunt expuse la soare in mod frecvent: gatul, spatele, pieptul si umerii. Zona nasului este afectata cel mal mai frecvent.

18

PROGNOSTIC

Prognosticul bolii variaza in functie de tipul leziunii, localizarea ei, evolutia in timp si de gradul de diferentiere.

PROFILAXIESe poate prevenii apritia cancerului de piele nemelanomatos prin evitarea

supraexpunerii la razele ultraviolete ale soarelui. Razele ultraviolete provenite de la surse artificiale ca lampile de bronzat sau solarele, sunt la fel de periculoase ca cele provenite de la soare, deci este important sa fie evitate.

Bibliografie:

1. Curs Anatomie Patologica , Maria Sajin

2. Indreptar de Morfopatologie F. Halalau, M. Sajin

3. Lucrari practice de Morfopatologie pentru studenti M. Costache, G. Becheanu

4. Atlas de Morfopatologie, Ed 2, UMF Gr. T. Popa, Iasi

5. www.e-pathology.ro

6. http://library.med.utah.edu/WebPath/

7. Ellen Sidransky. Gaucher Disease. www.emedicine.medscape.com, Ref Type: Internet

Communication.

8. Gregory M Pastores, Derralynn A Hughes. Gaucher Disease. Gene Reviews, 2008

www.ncbi.nlm.nih.gov. Reference Type: Internet Communication.

9. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2010. Ref Type: Catalog.

10. Paula Grigorescu-Sido, Boala Gaucher, www.boalagaucher.ro

19