İmmun ve metabolİk regÜlasyon arasindakİ karmaŞik … · 2011. 3. 31. · (genetik leptin...

İMMUN VE METABOLİK REGÜLASYON ARASINDAKİ KARMAŞIK İLİŞKİ: MULTİPLE

SKLEROZ PATOGENEZİNDE LEPTİNİN ROLÜ

THE INTRICATE INTERFACE BETWEEN IMMUNE AND METABOLIC REGULATION: A ROLE FOR LEPTIN IN THE PATHOGENESIS OF MULTIPLE SCLEROSIS

Dilara Ece Toprak

İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi Çeviri Makale/ Translation

Güz Sayısı 2010 I Cilt: 3 l Sayı:4 Toprak DE

İMMUN VE METABOLİK REGÜLASYON ARASINDAKİ KARMAŞIK İLİŞKİ: MULTİPLE SKLEROZ

PATOGENEZİNDE LEPTİNİN ROLÜ

THE INTRICATE INTERFACE BETWEEN IMMUNE AND METABOLIC REGULATION: A ROLE FOR LEPTIN IN THE PATHOGENESIS OF MULTIPLE SCLEROSIS

Dilara Ece Toprak, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Türkçe Tıp Bölümü, 3. Sınıf

Giuseppe Matarese, Claudio Procaccini, Veronica De Rosa

ÖZET

Son birkaç yılda, metabolizmada yer alan bir dizi molekülün aynı zamanda immun yanıtın düzenlenmesinde de rolü

olduğu ortaya çıkmıştır.Bu bağlamda, adiposit kaynaklı bir hormon olan leptinin, bağışıklık yanıtının düzenlenmesinde

normal olduğu kadar patolojik koşullarda da etkili olduğu gösterilmiştir.Nitekim leptin üretiminin azaldığı koşulların

(genetik leptin eksikliği,anoreksia nevroza,malnütrisyon…) enfeksiyonlara eğilimi artırdığı ortaya

konmuştur.Aksine,otoimmun hastalıklar gibi immunite bozukluklarının artmış leptin sekresyonu ve artmış

proinflamatuar,patojenik sitokinlerle ilişkili olduğu saptanmıştır. Leptin,immun yanıt ile metabolik fonksiyonlar ve

beslenme durumu arasındaki “kayıp halka” olabilir.Nitekim son zamanlarda, leptin eksikliği olan farelerin, multiple

sklerozun bir hayvan modeli olan EAE dahil bir dizi deneysel olarak indüklenen otoimmun hastalığa dirençli oldukları

kanıtlanmıştır (EAE: ExperimentalAutoimmunEncephalomyelitis: Deneysel OtoimmunEnsefalomyelit). Normal vahşi tip

fareler, EAE indüksiyonuna bağlı artmış leptin sekresyonu göstermiş ve beyin inflamatuar infiltratlarında leptin pozitif

çıkmıştır. Bunun yanı sıra, leptin antagonistleriyle leptin nötralizasyonu, EAE sürecinde iyileşme sağlamaktadır.Bunu ise,

myelin reaktif T hücrelerinin intraselüler sinyallerini değiştirerek ve çatal başlı/kanatlı düzenleme faktörü olan 3+CD4+

regülatör T hücrelerinin sayısnı artırarak gerçekleştirmektedir.Bu verilere göre leptin; immun tolerans,metabolik durum

ve otoimmunite arasındaki bağlantı olarak kabul edilebilir.Ve leptin yolağını engellemeye yönelik stratejiler, otoimmun

hastalıkların tedavisine yönelik yeni adımlar olabilir.

Anahtar Kelimeler: otoimmünite, multipl skleroz, Treg, Th1

ABSTRACT

Over the last few years, a series of molecules known to play a function in metabolism has also been shown to play an

important role in the regulation of the immune response. In this context, the adipocyte-derived hormone leptin has

been shown to regulate the immune response in normal as well as in pathological conditions. More specifically, it has

been shown that conditions of reduced leptin production (i.e., genetic leptin deficiency, anorexia nervosa,

malnutrition) are associated with increased susceptibility to infections. Conversely, immune-mediated disorders such

as autoimmune disorders are associated with increased secretion of leptin and production of proinflammatory,

pathogenic cytokines. Leptin could represent the “missing link” among immune response, metabolic function, and

nutritional status. Indeed, more recently, leptin-deficient mice have been shown to be resistant to a series of

experimentally induced autoimmune disorders including experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an animal

model of multiple sclerosis. Normal wild-type mice show increased secretion of leptin in serum upon EAE induction,

and brain inflammatory infiltrates stain positive for leptin. Finally, leptin neutralization with leptin antagonists

improves the EAE course by profoundly altering intracellular signaling of myelin-reactive T cells and increasing the

number of regulatory forkhead/winged helix transcription factor 3_CD4_ T cells. These data suggest that leptin can be

considered as a link among immune tolerance, metabolic state, and autoimmunity and that strategies aimed at

interfering with the leptin axis could represent innovative, therapeutic tools for autoimmune disorders.

Keywords: autoimmunity , multiple sclerosis, Treg, Th1



Giriş

Organizmalar, biyolojik fonksiyonlarını sürdürebilmek

için yeterli enerji desteğine ihtiyaç duyarlar.Enerji

rezervleri, bir dizi fizyolojik ihtiyacın karşılanmasını

sağlar ve fizyolojik sistemlere ustaca

bölüştürülmelidir. Ayrıca bağşıklık sistemi de optimum

fonksiyon gösterebilmek için yeterli ve dengeli enerji

desteğine gerek duyar. Enerji rezervleri yeterli

olmadığında, enfeksiyon ve ölüm riski en fazlayken; bir

enerji aşırılığı olan obezite de aynı şekilde artmış

enfeksiyon riski ve zor yara iyileşmesi ile ilişkildir.

Leptinin keşfi, birtakım fizyolojik sistemleri etkileyen

enerji erişilebilirliği kavramını anlamamızda temel bir

adım olmuştur. Zira leptin, miktarı lipit dokudaki enerji

deposunu yansıtan ve açlık ve aşırı yeme ile değişen

adiposit kaynaklı bir hormondur. Leptinin incelenmesi;

beslenme, metabolizma ve immun homeostazı

birbirine bağlayan karmaşık ağı gözler önüne sermiştir.

Leptin, temel olarak adipoz doku tarafından vücut yağ

kitlesiyle orantılı olarak üretilir; ayrıca mide, iskelet

kası ve plasentadan da az miktarda salınır. Leptinin

önemli bir rolü, besin alımını engellemek suretiyle

vücut ağırlığını düzenlemek ve termogenezi artırarak

enerji harcamasını stimüle etmektir. Ancak son veriler

leptinin sadece bir “yağ durum” sensörü olmadığını

kanıtlamıştır. Nitekim, leptin eksikliği olan *obez

(ob/ob)+ fareler ve leptin reseptör eksikliği olan [

diabetes mellitus (db/db)+ fareler yalnızca obez

değildir. Bu fareler aynı zamanda, leptinin üreme,

hematopoiez, anjiyogenez, insulin sekresyonu, kemik

metabolizması, lipit ve glukoz metabolizması ile

“doğal ve edinilmiş bağışıklık” üzerindeki sekonder

etkilerine bağlı bir dizi anormallik gösterir.

Bir immunendokrin mediatör olarak leptin

Leptin, insanda 7.kromozomda, farede ise

6.kromozomda lokalize "ob" geni tarafından kodlanan

16k-Da büyüklüğünde nonglikolize bir proteindir.

İnsanda ve farede, ob genindeki mutasyonlar hiperfaji

ve obezite ile ilişkili olduğu gibi, azalmış enerji

sarfiyatından ve nöroendokrin, metabolik ve üreme

sistemine ait disfonksiyonlardan da sorumludur.

Serum leptin düzeyi, genellikle obez kişilerde daha

yüksektir ve cinsiyete bağlı değişim gösterir; yaş ve

kilo standardize edildiğinde kadınlarda erkeklerden

daha yüksektir. Leptin klasik olarak, beyinde enerji

depolarındaki değişiklerle ilgili sinyaller oluşturarak

besin alımı ve enerji tüketimini düzenleyen bir

hormon olarak kabul edilir. Serum leptin düzeyi, direkt

olarak vücut yağ depolarıyla koreledir; yağ birikimiyle

artar, açlık ile azalır. Leptin gen ekspresyonu; insulin,

glukokortikoidler, cinsiyet hormonları gibi pek çok

faktör tarafıdan düzenlenir. İnsulin, beslenme

sırasında artarak leptin sekresyonunu indükler ve açlık

sırasında insulin seviyesinde oluşan azalma leptin

seviyesine bir düşüşü de beraberinde getirir. Bunun

yanı sıra glukokortikoidler de adiposit kültürlerinden

leptin sekresyonunda insulin ile sinerjik biçimde

çalışır. Leptinin glukokortikoidler üzerine etkisi ise

genellikle tam tersidir. Ek olarak, leptin ekspresyonu;

testosteron tarafından inhibe edilir, dişilik

hormonlarınca arttırılır ve direkt olarak hipotalamo-

hipofizer aksı, üreme sistemini, hematopoiezi ve

anjiyogenezi etkiler.

İmmun ve endokrin sistemin bağlantılarını gösteren

pek çok çalışma mevcuttur. Leptin, immun ve

endokrin sistem için ortak olan önemli bir

mediyatördür. Bağışıklık sisteminde leptin, C-reaktif

protein (CRP), IL-1 ve IL-6 ile birlikte bir erken akut faz

reaktanı olarak işlev görür; inflamasyon, sepsis ve ateş

sırasında yüksek miktarlarda üretilir ve TNF ve IL-1 gibi

diğer inflamatuar mediatörlerce indüklenebilir. Ancak,

bu bulgular pek çok sistemde kanıtlanmış olsa da, bazı

çalışmalar, akut deneysel endotoksemi, yeni doğan

sepsisi, HIV enfeksiyonu ve antiinflamatuar tedavi gibi

pek çok inflamatuar durumda leptin seviyelerinde

artış ile sonlanmamıştır. Leptinin nöroendokrin rolü en

belirgin şekilde, açlıkta -açlıkta adipoz dokudan leptin

üretimi aşikar biçimde düşer- ve cinsiye hormonlarının

etkisi altında -östrojen leptin üretimini artırırken

testosteron azaltır- görülür. Serum leptin düzeylerinin

cinsiyete bağlı değişimi de leptin ve cinsiyet

hormonları arasındaki ilişkinin göstergelerinden

biridir. Zira serum leptin konsantrasyonu, benzer

vücut yağ kitlesine sahip kadınlarda erkeklerden daha

yüksektir.



Şekil-1: Leptin, efektör (Teff) ve regülatör T hücreler (Treg) üzerine etkü ederek Th1 hücre otoimünitesini düzenler. Yağ doku tarafından salınan Leptin Teff hücre çoğalmasını artırarak ve Treg yayılımını sınırlandırarak Th1 immünitesini kuvvetlendirir: Bu bir yandan immün toleransı yöneterek diğer yandan enfeksiyonları önleyerek Teff ve Treg hücreler arasında dengeyi sağlar. Kilo kaybına eşlik edeln leptin azalmasıyla Teff çoğalması azalır ve Treg hücre yayılımı artar. Bu durum Th1 immünitesinde down regülasyona ve enfeksiyonlara artmış yatkınlıkla ilişkili hücre aracılı otoimmün hastalıklara neden olur. Tersi olarak, artmış yağ doku Teff hücre artışı ve Treg hücre azalmasına neden olan fazla leptin salınımına yol açar. Bu pro-inflamatuvar immünitede ve hücre aracılı otoimmün bozukluklarda artışa neden olur.

Adipositler ve lenfoid hücreler arasındaki fonksiyonel

bağlantı ve anatomik komşuluk göz önüne alındığında,

leptinin nöroendokrin ve immun sistem üzerinde

etkileri olması şaşırtıcı bir durum değildir. Morfolojik

olarak, lenf nodları, omentum, timus ve kemik iliği

dahil lenfoid doku agregasyonları lipit doku ile ilişki

içindedir. Yağ depoları sadece yapısal, metabolik ve ısı

yalıtım fonksiyonları taşımaz; aynı zamanda immun

sisteme immun cevabın sürdürülmesinde yardımcı bir

mikro çevrenin oluşumundan da sorumludur. Lenfoid

ve adipoz doku, özellikle adipokinler olarak bilinen

ortak mediyatörleri sayesinde karşılıklı etkileşim

içindedir. Adipokinler (leptin, adiponektin, kemokinler

ve diğer inflamatuarsitokinler) adiposit kaynaklı

moleküllerdir ve metabolizma ile immun homeostaz

arasında bir köprü görevi görürler.

Leptinin immun hücrelerdeki moleküler sinyalleri

Leptinin üç boyutlu yapısı dört α-heliks demet motifi

içeren bir sitokindir ve bu özelliğiyle IL-3 ve IL-6 sitokin

ailesi ile benzerlik gösterir. Ayrıca leptin reseptörü

(ObR) de sınıf I sitokin reseptör ailesinin bir üyesidir ve

sitoplazmik parçasındaki farklı uzunluktaki eklentilerin

bir sonucu olarak en az altı eklenme formuna sahiptir:

OBRa, OBRb, OBRc, OBRd, OBRe ve OBRf. Leptin

reseptörünün kısa formları birtakım non-immun

dokularca eksprese edilir ve leptinin transportundan

ve yıkılımından sorumludur. Uzun form leptin

reseptörü ise, OBRb olarak tanınır ve hipotalamusta,

iştahı, vücut ağırlığını ve kemik yoğunluğunu

düzenleyen nöropeptid ve nörotransmitterlerin

salınmasından sorumlu alanlarda eksprese edilir.

Ayrıca ilginç olarak, endotel hücrelerinde, pankreas β

hücrelerinde, yumurtalıkta, CD34+ hematopoietik

kemik iliği pekürsörlerinde, monosit ve makrofajlarda

ve ayrıca T ve B hücrelerinde de OBRb ekspresyonu



gerçekleşmektedir. Leptin bağlanmasından sonra, oto-

ve çapraz fosforilasyon ile OBRb ilişkili JAK2 aktiflenir

ve reseptörün sitoplazmik bölgesindeki tirozin

fosforillenir. Fosforillenmiş tirozin kalıntılarından

dördü, STAT faktörleri (özellikle STAT3) gibi

sitoplazmik adaptörler için tutunma bölgesi olarak

hizmet görür. Distal membran tirozini, bir JAK2

substratı olan STAT3 için bir bağlanma yeridir. Bir

sonraki dimerizasyondan sonra STAT3 nukleusa

transloke olur ve sitokin sinyal 3 supressor proteininin

(SOCS3) ve diğer genlerin ekspresyonunu indükler.

SOCS3, fosforillenmiş tirozinlere bağlanarak leptin

sinyalini inhibe eden bir döngüde yer alır. SRC

homoloğu iki kısım içeren fosfataz 2, Tyr985 ve

Tyr974'e bağlanır ve adaptör proteini büyüme faktörü

reseptörüne bağlı protein 2 aracılığıyla ERK1/2 ve p38

MAPK yolaklarını aktifler ve sonuç olarak FOS ve JUN

ekspresyonunu indükler. JAK2, leptin bağlanmasından

sonra PI-3K 'nın aktivasyonundan sorumlu insulin

reseptör substratı 1/2 proteinlerinin fosforilasyonunu

sağlayabilir. Ayrıca Src'nin (bir RNA bağlayıcı protein,

mitozda, RNA metabolizmasında ve PI-3K'nın

etkinleştirilmesinde görev alır) aktive STAT3 ve PI-

3K'nın p85 alt birimine bağlanarak bir adaptör protein

olarak fonksiyon gördüğü düşünülmektedir. ER

membranı üzerinde lokalize olan fosfotirozin fosfataz

1B, OBRb kompleksinin içeriye alımından sonra JAK2'yi

fosforilleyerek OBRb sinyal iletiminin inhibisyonuna

katkı sağlar.

Bağışıklıkta leptin

Leptinin konjenital olarak eksik olduğu bireylerde

çocukluk çağında enfeksiyona bağlı ölümlerin insidansı

daha yüksektir. Rekombinant insan leptininin eksojen

olarak verilmesi ile ise,konjenital leptin eksikliği olan

çocuklarda, naif CD4CD45RA T hücrelerinin net

sayısında artış ile proliferasyon yanıtları ve

lenfositlerinden sitokin salgılama kapasitelerinde

düzelme görülmüştür. Fareler üzerinde yapılan

çalışmalar, leptinin santral ve periferik yolakları

düzenleyerek immun sistemi direkt veya indirekt

olarak etkilediğini göstermektedir. Leptinin edinsel

bağışıklık yanıtı üzerindeki etkileri insan CD4+ T

hücrelerinde geniş çapta araştırılmıştır. Leptinin

fizyolojik konsantrasyonlarının bir karışık lenfosit

kültürüne eklenmesi doza bağımlı CD4+ T hücre

proliferasyonunu artırmaktadır. Ancak leptinin insan

naif (CD45RA+) ve bellek (CD45RO+) T hücrelerinin (her

iki hücre de OBRb eksprese eder) sitokin üretimi ve

proliferasyonu üzerindeki etkileri farklıdır. Leptin,

bellek hücrelerinin proliferasyonunu minimal düzeyde

etkilerken, naif T hücrelerinde proliferasyonu ve IL-2

üretimini başlatır ve T hücre yanıtının Th1 yönüne

kaymasını sağlar. Leptinin edinel bağışıklıktaki diğer

bir rolü de, ob/ob farelerde leptin eksikliğinin

immunsupresyon ve timus atrofisiyle birlikte

görülmesiyle aydınlatılmıştır (akut açlıkta gözlemlenen

bulgulara benzer). Akut kalori kısıtlaması serum leptin

konsantrasyonunda ani bir düşüşe neden olur. Bu

düşüşe azalmış bir gecikmiş tip hipersensitivite yanıtı

ve timus atrofisi eşlik eder ve tüm bu bulgular eksojen

leptin verilmesi ile geri dönüşümlüdür. Ob/ob

farelerdeki (veya vahşi tip, aç kalmış hayvanlardaki)

timik atrofi en çok CD4+ ve CD8+ T hücreleri içeren

timus korteksini etkiler. Leptin replasmanı ise bu

hücrelerdeki apoptozisi azaltmaktadır. Leptinin in vitro

koşullarda immun yanıt üzerine olan direkt etkisine

rağmen, leptinin in vivo koşullarda da immun yanıtı

etkileyip etkilemeyeceği hala büyük bir sorudur. Bu

soruyu cevaplamak son derece zordur; çünkü leptini

birçok endokrin yolağa bağlayan karmaşık bir

etkileşim ağı mevcuttur.

T hücrelerinin kendi glikojen depoları yoktur ve bu

nedenle metabolik ihtiyaçlarını karşılayabilmek için

ekstraselüler ortamdan glukoz alımına bağımlıdırlar.

Leptin, T hücrelerinde ERK1/ERK2 ve PI-3K bağımlı

yolakları doğrudan stimule ederek glukoz alımını

artırır ve açlıkta bozulan T hücre fonksiyonlarını

düzeltmeye yardım edebilir. Bu noktada leptine

benzer diğer uzun zincirli helikal sitokinlerin de (IL-

3,IL-7 Ve IL-15) glukozun metabolizması ve alımı için

öncül rol oynadıkları unutulmamalıdır.

Doğal bağışıklıkta leptin, monosit ve makrofajların

fagositoz aktivitesini ve bu hücrelerden LTB4,COX2,NO

gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımını artırır. COX-

2 ve NO’nun indüklenebilir formları da; inflamasyon,

kemotaksis ve sitokin üretiminin düzenlenmesinde

etkilidir ve immun yanıtı belirgin şekilde güçlendirir.

Bunun yanı sıra leptin nötrofil kemotaksisini ve oksijen



radikallerinin salınımını (superoksit anyon ve hidrojen

peroksit) indükler. Bu mediatörler, protein

denatürasyonu, membran lipidleri, karbonidatlar ve

nükleik asitleri hasara uğratmak suretiyle hücrelere

kısmen zarar verebilir. Nitekim insan nötrofillerinde

leptin, etkisini indirekt bir mekanizma üzerinden,

muhtemelen monositlerden TNF salınımını arttırarak

gösterir. Leptin ayrıca doğal katil (NK) hücrelerinin

gelişimi ile in vitro ve invivo aktivasyonunu etkiler.

Doğal katil hücreleri OBRb eksprese ederken, db/db

fareler anormal NK hücre gelişiminden kaynaklanan

defekte sahiptir. Leptinin normal bir periferal NK

hücre havuzunun gelişimi ve sürdürülmesi üzerine

muhtemel etkileri vardır. Ayrıca, OBRb’nin NK hücre

fizyolojisindeki önemli bir rolü; STAT3 aktivasyonu, IL-

2 ve perforinin transkripsiyonu aracılığıyla doğal katil

hücre sitotoksisitesini etkilemesidir. Son zamanlarda

leptinin PKC ve NO bağımlı yolaklar aracılığıyla

periferik monositlerden büyüme hormonu salınımını

stimule ettiği gösterilmişitir. Leptinin büyüme

hormonu prodüksiyonu üzerindeki etkisi, immun

homeostazda önemli bir rol oynar. Zira bu sitokin

benzeri hormonun bağışıklık yanıtı üzerinde, immun

hücrelerin çoğalma ve sağ kalımlarını kontrol etme

yetisi vardır.

Otoimmunitede leptin: multipl skleroz’daki (ms)

muhtemel rolü

MS, merkezi sinir sisteminin kronik, immun aracılı

inflamatuar bir hastalığıdır. Hayvanlarda en son

çalışılan MS modeli, deneysel otoimmun

ensefalomyelittir

(ExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitis, EAE).

Bu modelde; duyarlı fare türleri, temel myelin

proteinine (Major Basic Protein, MBP) karşı kendi

antijenleri ile immunize edilerek MSS

komponenetlerine karşı otoimmunite geliştirmeleri

sağlanmaktadır. Hastalık, beyin ve omuriliğe girip

çıkan ve MSS’deki myelin tabakalarını zedeleyen

otoreaktif T hücreleriyle karakterizedir ve kronik veya

ataklarla seyreden paraliziler ile sonuçlanır (kullanılan

antijene ve farenin türüne göre değişir). Myelin reaktif

Th1 CD4+ hücrelerin bu hastalığı indüklediği ve/veya

transferinde rol aldığı uzun süredir bilinmektedir.

EAE’deki inflamatuar MSS lezyonlarında da Th1

kaynaklı sitokinler armış durumdadır. Aksine, Th2

kaynaklı sitokinler ise EAE’nin iyileşme süreciyle ve bu

hastalıktan korunmayla ilişkili bulunmuştur. Leptinin

EAE’nin indüklenmesi ve ilerlemesi ile ilgisi bulunduğu

gösterilmiştir. Lepin eksikliği bulunan fareler EAE

gelişimine karşı dirençlidirler. Leptinin eksojen olarak

verilmesi bu direnci kırar ve immun yanıtı Th2

yönünden Th1’e ve IgG1’den IgG2 izotipine doğru

kaydırır. Benzer şekilde, duyarlı C57BL/6J vahşi tip

farelerde leptin, IFN-γ salınımını ve IgG2 sentezini

artırarak hastalığı kötüleştirir. Serum leptin

düzeyindeki bir dalgalanma EAE’nin klinik belirtilerinin

ortaya çıkmasıyla paraleldir. Serum leptin seviyesinde

oluşan bir pik, inflamatuar anoreksia, kilo kaybı ve

myeline karşı patolojik T hücre yanıtı gelişmesini

beraberinde getirir. EAE’li farede MSS’ye sızan

lenfomononükleer infiltratlar; aktif, inflamatuar

lezyonlarda in situ leptin üretimi olduğunu

göstermektedir. Bu durum leptinin kayda değer lokal

bir kaynağına işaret etmektedir. EAE dirençli farelerde

ise sistemik ve in situ leptin sekresyonu yoktur. Bu

veriler ışığında leptinin, EAE modeliyle oluşturulan

MS’teki MSS inflamasyonu ile ilişkili olduğu

söylenebilir. Aslında De Rosa ve ark. tarafından yapılan

son çalışmalar, leptin nötralizasyonunun (anti leptin

mAb ile) aktif olarak indüklenen veya pasif transferle

oluşturulan EAE’nin klinik belirtileri, ilerlemesi ve

ataklarında düzelme sağlayabildiğini göstermiştir. Bu

etki, proteolipid protein 139-151 peptidine karşı gecikmiş

tip hipersensitivite reaksiyonunun inhibisyonu, myelin

antjenlerine karşı CD4+ T hücre yanıtında azalma ve IL-

4 ve IL-10 üretiminde artma ile ilişkilidir. Leptin

nötralizasyonu yapılan farelerin CD4+ T hücrelerinde

de çatalbaşlı/kanatlı heliks transkripsiyon faktörü 3

(Foxp3; regülatör T hücrelerinin selektif markerı,

immun toleransın kontrolünde önemli bir hücre alt

grubu) ekspresyonu da artmış; fenotip düzenleyici

tarafa yönelmiştir.

Biyokimyasal zeminde, leptin nötralizasyonu ile

oluşturulan T hücre hipoaktivitesi; anerji faktör kinaz

inhibitörü p27 (p27Kip-1)’nin aktivitesinin azaltılmasında

kusur ve ERK1/2 ve STAT6 tirozin fosforilasyonuda

artış ile açıklanabilir (STAT6; IL-4 transkripsiyonunun

artırılmasında ve EAE’de klasik Th2/regülatör tip

sitokin cevabı ile ilgili bir faktör).



Tedaviye henüz başlanmamış MS hastalarının serum

ve BOS’taleptin seviyelerinde artış rapor edilmiştir. Bu

durum, BOS’taki IFN-γ sekresyonuyla doğru ve

dolaşımdaki düzenleyici T hücre (Treg) yüzdesi ile ters

orantılı bulunmuştur. Düzenleyici T hücreleri, effektör

T hücreleri tarafından oluşturulan immun yanıtın

baskılanmasında etkilidirler ve MS hastalarında,

sağlıklı kontrol grubuna nazaran azalış düzeydedir.

Diğer bir önemli nokta da periferik Treg hücre

sayısının, MS hastalarında serum leptin düzeyleriyle

ters korelasyon içinde olmasıdır; ki bu düzenleyici T

hücre sayısı ile leptin sekresyonu arasında bir bağlantı

olduğunu göstermektedir. Regülatör T hücrelerinin

timusta üretilidği göz önünde bulundurulduğunda,

periferde sentezlenen leptinin mi yoksa peritimik yağ

dokusunda üretilen leptinin mi Treg hücrelerinin

üretim ve fonksiyonunda, dolayısıyla otoimmunite

eğiliminde etkili olduğu bilinmemektedir. Henüz

açıklığa kavuşturulamamış olan bu soru şu anki pek

çok araştımanın konusudur. Yine de, leptin

sekresyonunun MS’in akut fazında artmış olması

BOS’ta IFN-γ sentezi ile ilişkilidir ve MS’in patogenezi

ve hastaların klinik takibi açısından ilgi çeken bir

bulgudur. Daha önce de belirtildiği üzere MS

hastalarının serum ve BOS leptin düzeylerindeki artış,

vücut kitle indeksiyle korelasyon göstermez. Öte

yandan BOS’taki leptin artışı serumdakinden daha

yüksektir. Bu durum, MSS’de sekonder bir in situ

leptin sentezi mi vardır ve/veya artmış sistemik

üretime bağlı olarak kan-beyin bariyerinden artmış bir

leptin geçişi mi söz konusudur, sorularını

doğurmaktadır.

Aktif MS lezyonlarından alınan Th1 lenfositlerde

yapılan mikroarray gen analizleri, immunendokrin

aksa ait, leptin dahil birçok genin transkripiyonunda

artış göstermektedir. Pek çok T hücre aracılı

otoimmun hastalıkta olduğu gibi MS’te de immun

yanıtın Th1 yönüne polarize olmasıyla birlikte, leptin

transkripsiyonu da artar. Öte yandan aktif EAE

lezyonlarında inflamatuar T hücreleri ve makrofajların

çevresinde leptinin in situ sekresyonunda artış

gözlenmiştir. MS’li hastaların BOS’larında artmış leptin

düzeyleri, inflamatuar hücrelerin bizzat yol açtğı bir

durum olabilir. Zira MS hastalarına ait insan myelin

temel proteinine (hMBP) spesifik otoreaktif T

hücreleri ile yapılan çalışmalar, bu hücrelerin

aktivasyonlarından sonra leptin sentezlediklerini ve

leptin reseptör ekspresyonunu stimule ettiklerini

göstermiştir.

Leptin antikorları ve leptin reseptör blokerleri, hMBP-

spesifik T hücre klonlarının antijen ile uyarılma sonucu

verdikleri proliferatif yanıtı azaltmaktadır; ki bu

durum, otoreaksiyonu baskılayan bu otokrin yolağın

temelinde leptin bazlı bir müdahale yer alabileceğine

işaret eder. Son olarak, IFN-β ile tedavi edilen MS

hastalarında atak öncesi serum leptin düzeylerinde

artış gösterilmiştir. Yine son çalışmalarda, leptinin MS

hastalarında, hastalığın akut fazında periferik

monositlerdenin vitro TNF-α, IL-6 ve IL-10

sekresyonunu engellediği, hastalığın stabil evrelerinde

ise bir etkisi olmadığı rapor edilmiştir. Ayrıca, MS

hastalarında nöbet sırasında T hücrelerinde ObR

miktarı artmıştır ve bu artış fosfor -STAT3

seviyelerindeki artışla ilişkilidir. Tüm bunlar göz önüne

alındığında, anlaşılmaktadır ki; leptin MS’teki

nöroantijenleri hedef alan patojenik (otoreaktif) Th1

yanıtının oluşumunda rol alan birçok inflamatuar

faktörden biridir.

Düşük serum leptininin yardımcı T hücrelerinin

aktivasyonunu ve timüs fonksiyonlarını bozarak

enfeksiyonlara eğilimi artırdığı varsayılmaktadır. Öte

yandan, leptin Th1 aktivasyonunu artırıcı etkisi ile EAE,

tip 1 diabet ve antijen aracılı artrit gibi deneysel olarak

indüklenen birçok otoimmun hastalığa eğilimi

artırmaktadır. Leptinin birtakım otoimmun

koşullardaki rolünü tam olarak ortaya koyabilmek için

daha daha fazla deneysel kanıta ihtiyaç vardır. Buna

rağmen bu alandaki yeni çalışmaların bu konuda

birçok yeni bilgiye kapı açması bile son derece

heyecan vericidir. Bu bağlamda, leptinin adipoz doku

ve nöroendokrin sistemden köken alan ve hem besin

alımı ve metabolizmada hem de bağışıklık sisteminde

rolü olan çok sayıda faktörden yalnızca biri olduğu

belirtilmelidir. Bu mediatörler adiponektin, visfatin,

nöropeptid Y ve ghrelindir. Özellikle ghrelinin, leptin

tarafından indüklenen inflamatuar sitokin salımı

üzerindeki anti-inflamatuar etkisi ve timik

homeostazdaki güçlü etkisi ilgi çekicidir.



Regülatör T hücreleri ve leptin

Geçen yüzyılın sonlarına doğru otoimmuniteyi

engelleme yeteneği olan bir grup hücre: regülatör T

(Treg) hücreleri tanınmıştır. Treg hücreleri

immunaktaivasyonu baskılamada dominant bir role

sahiptirler, dolayısıyla self-tolerans ve homeostazda

kritik mediatörlerdir. Otoimmuniteyi baskılama işlevi

olan olan bu hücre alt grubunu daha iyi tanımlamak

için gösterilen çabalar, IL-2Rα zincirinin temel üreticisi

olan CD4+ T hücrelerinin supresör aktivite yönünden

son derece zengin hücreler olduğu tanısıyla

sonuçlanmıştır. Doğal kaynaklı bu CD4+ CD25+ Treg

hücreler, self-toleransın T hücre aracılı sağlanmasında

en iyi adaylar olmuşlardır. İn vitro olarak T hücre

reseptör cross-linking işlemi uygulanan Treg hücreler,

IL-2 üretimi yapamamakta; ancak effektör T

hücrelerinin sitokin üretimini ve proliferatif yanıtını

baskılayabilmektedirler. Ancak bu in vitro anerji, daha

kompleks bir in vivo aktivasyona ters düşer. Edinilmiş-

transfer deneyleri Treg hücrelerinin kendilerini

yenileme yetenekleri olduğunu göstermektedir; son

derece az sayıda Treg hücresi transferi otoimmüniteye

karşı uzun süren koruma sağlar. Ek olarak; Treg

hücreleri, spesifik T hücre reseptörü (TCR)

stimülasyonundan veya genetik olarak Treg hücre

eksikliği olan farelere transferinden sonra, lenfopenik

koşularda sağlam MHC sınıf II bağımlı proliferasyon

yeteneği gösterir. Yüksek konsantrasyonlu IL-2 -

antijen spesifik Treg hücrelerinin antijenizasyonu ve

kolonizasyonunu sağlar- varlğında TCR ve CD28

ilavesinden sonra Treg hücre populasyonun yayılımı

üzreine in vitro bir protokol geliştirilmiştir. İn vitro

ortamdaki beligin anerjilerine rağmen Treg hücre

popülasyonu in vivo ortamda ciddi gelişim yeteneğine

sahiptirler ve daha önce yapılan anerjik hücre tanımı

bu bağlamda yanıltıcıdır.

Foxp3 sentezi CD25+Treg hücreler başta olmak üzere

düzenleyici aktivitesi olan diğer CD25- T hücrelerinde

de görülmektedir. Bu transkripsiyon faktörünün, bu

hücre grubunun fonksiyonu ve gelişimi ile ilgili olduğu

düşünülmektedir. Foxp3, Treg hücrelerinin doğal

oluşumunda şimdiye kadar tanımlanmış en kesin

markerdır.

İnsanın ölümcül otoimmun hastalığı olan “X ‘e bağlı,

poliendokrinopati, enteropati, immundisfonksiyon”un

nedeni olarak, Foxp3’ü kodlayan gende mutasyonların

tanımlanması ve kendiliğinden mutasyona sahip bir

farede aynı hastalığın analogunun gösterilmesi, bu

alanda önemli bir buluştur ve Treg hücrelerin

fonksiyonel kökeni üzerine daha sonra yapılan

çalışmalar yön vemiştir. Son zamanlarda yapılan

çalışmalar, leptinin insanın doğal olarak oluşan Foxp3+,

CD4+, CD25+ Treg hücrelerinin çoğamasında negatif bir

sinyal olabileceğini göstermiştir. Taze izole edilmiş

Treg hücreler leptin üretir ve yüksek miktarlarda ObR

eksprese eder. Anti-CD3 ve anti-CD28 stimulasyonu

sırasında leptinin, leptin monoklonal antikoru (mAb)

ile in vitro nötralizasyonu, IL-2 bağımlı bir Treg hücre

proliferasyonu ile sonlanmaktadır. Leptin mAb

varlığında çoğalan Treg hücrelerde Foxp3 ekspresyonu

artmış ve hücreler baskılayıcı özelliğini korumuştur.

Etki, ObR aracılı leptin sinyaline sekonder gelişir.

Leptin nötralizasyonu, Treg hücrelerin anerjik

durumunu tersine çevirir; bu durum siklin bağımlı

p27Kip-1’in azaltılması ve ERK1 ve ERK2’nin

fosforilasyonu ile gerçekleşir. Tüm bu bulgular, leptin

nötralizasyonunun in vitro ortamda Treg hücrelerin

yayılımı üzerine önemli bir etkiye sahip olduğunu

ortaya koymaktadır.

Obezite ve leptin: inflamasyon ve adipoz doku

arasındaki köprü

Leptinin kritik bir rolü olduğunun genetik olarak

kanıtlanması ve besin alımını kontrol ederek

anoreksijenik yolaklar üzerindeki güçlendirici etkisi,

çok güçlü ve anlamlı bir sisteme ışık tutmuştur. Leptin

sinyal yolağında bir aksama olması halinde

kemirgenlerde ve insanlarda şiddetli ve devamlı

hiperfaji görülmekte; ancak bu durum yağ doku

kitlesinin aşırı artması halinde de değişmemektedir.

Bu durumda, diğer adiposit kökenli sinyaller de besin

alımının adiposit aracılı düzenlenmesinde en azından

yardımcı bir etkiye sahip olmalıdır. Obezite ve onunla

ilgili metabolik patolojiler, en yaygın ve zararlı

metabolik hastalıklardır ve yetişkin popülasyonunun

%50’sinden fazlasını etkilemektedir. Bu durumlar,

anormal sitokin prodüksyonu, artmış akut faz

reaktanları ve inflamatuar sinyal yolaklarının



aktivasyonuna; yani doğal bağışıklık yanıtının

artmasına yol açar. Ve kronik inflamatuar durumlar

baş gösterir. Bu bağlantı, en azından deneysel hayvan

modellerinde, hiç de yersiz değildir; zira bizzat

obezitenin kendisiyle veya insulin direnci, tip 2 diabet

ve kardiovasküler hastalıklar gibi onunla yakından ilgili

durumlarla tutarlılık gösterir. Obezite varlığında ortaya

çıkan infamatuar yanıtın ilgi çekici özelliklerinden biri

de bilhassa adipoz dokuda tetiklenmesi ve

gerçekleşmesidir; ancak metabolik açıdan önemli

diğer yerler de hastalığın ilerleyişi ile bu inflamatuar

sürece katılırlar. Obezite ve komplikasyonları

çerçevesinde; inflamatuar yanıtın zamansal ve uzaysal

nitelikleri, metabolik disregülasyondan sorumlu hedef

hücreler ve altta yatan moleküler mekanizmalar cevap

bekleyen kritik sorular olarak kalmıştır. Adipositlerin

metabolik yolaklardaki etkisi net olarak bilinse de,

inflamasyondaki rolü tam olarak açıklanamamıştır.

Adipositlerin ve monosit ve makrofajlar gibi çeşitli tip

immun hücrelerin benzer etkiler gösterdiği ortaya

konmuştur. Leptin ise, obezitede görülen adipoz doku

yoğunluğu ve inflamasyon arasındaki en önemli

bağlayıcı mediatördür.

İnsanda, nicelik olarak değil ama işlevsel olarak lepin

eksikliğinin görüldüğü temel durum obezitedir; zira

obezitede, artmış serum leptin düzeyleri sonucu

santral ve periferik leptin direnci gelişmektedir.

Epidemiyolojik çalışmalar, obez hastalarda

enfeksiyonların, özellikle solunum yolları ve üriner

sistemdeki enfeksiyonların, arttığını ifade etmektedir.

Bu süreçte; vücut yağ miktarındaki aşırı artış

sonucunda akciğer ventilasyonundaki ve böbreklerden

idrar çıkışındaki değişmeler gibi pek çok faktörün etkisi

vardır. Bir diğer faktör ise, CD4+ T hücrelerinde

eksprese edilen leptin reseptörlerinde

duyarsızlaşmadır; artmış leptin seviyesi, bir süre sonra

T hücreleri tarafından leptin eksikliği olarak algılanır.

Özet olarak; obezite, doğal bağışıklığın (makrofaj

sistemi) düşük dereceli, kronik aktivasyonuna neden

olur; bu aktivasyon obeziteye paralel gelişen insulin

direnci, tip 2 diabet ve ateroskleroz gibi patolojik

koşullarla ilişkilidir. Bunun yanı sıra leptin direncini

takiben değişen T hücre aktivitesi ve artan enfeksiyon

eğilimi de yine obezitenin bir sonucudur.

Sonuç olarak, tartışmanın bir can alıcı noktası da

obezite ve otoimmun hastalıkların ilişkili olup

olmadığıdır. Şu anda, bu konu üzerine yeterli miktarda

güçlü ve geniş çaplı epidemiyolojik çalışma

olmadığından, çok kesin sonuçların varlığından söz

edilemez. MS hastalarında vücut kitle indeksinin

arttığı gösterilmiştir. Ancak bu durumun, tedavide

kullanılan besin alımını ve yağ kitlesini artırabilecek

ilaçlardan (kortikosteroidler,IFN-β) veya nöromusküler

zayıflama sonucu gelişen fiziksel aktivite azlığından

kaynaklanıp kaynaklanmadığı net değildir. Bu konuyu

hedef alan daha çok çalışmaya ihtiyaç olduğu kesindir.

Sonuçlar

Üstte bahsi geçen konulardan hareketle,metabolik

durum ile immun toleransı kontrol eden Treg hücre

yanıtı arasında sıkı bir bağlantı olduğu sonucuna

varılabilir.Leptin,bir yandan Th1 yanıtını indükleyip bir

yandan da Treg hücre aktivitesini baskılayan

proinflamatuar bir sitokindir.Bu nedenle leptin, kendi

antijenine veya yabancı antijenlere karşı abatılı

immunoinflamatuar yanıta ve hatta otoimmunite risk

faktörleriyle (genetik yatkınlık, HLA, çevre…) biraraya

geldiğinde otoimmuniteye yol açan bir

mediatördür.Leptin, metabolik durum ve Treg

hücreler arasındaki ilişkiyi otoimmun hastalıklara

eğilim açısından net olarak tanımlayacak yeni

çalışmalara gereksinim vardır.Bu bağlamda Fontana ve

ark. tarafından yapılan son çalışmalar, kalori

kısıtlaması ve bunu izleyen serum leptin düzeyinde

azalmanın, insanlarda immuninflamatuar

parametreleri (IL-6,CRP gibi) belirgin şekilde

azaltabildiğini göstermiştir; ki bu da beslenme

müdahaleleri ile inflamatuar yanıtların

baskılanabileceğini düşündürür.Bunun yanı

sıra,farelerde akut açlığın veya mAb ile leptin

nötralizasyonunun, IL-4 ve IL-10 sekresyonunu

artırarak EAE’nin gelişimi,ilerlemesi ve nörolojik

belirtileri üzerine iyileştirici etkisi gösterilmiştir.Leptin

antagonistlerinin benzer şekilde endometriozisli

farede peritonealinflamasyonu azaltması da,leptin

sinyallerini hedef alan stratejilerin ileride immun ve

otoimmun yanıtın baskılanmasında yardımcı

olabileceğinin kanıtıdır.



Kaynaklar

1. Samartin, S., Chandra, R. (2001) Obesity, overnutrition and the immune system. Nutr. Res. 21, 240–243. 2. Friedman, J. M., Halaas, J. L. (1998) Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature 395, 763–770. 3. Matarese, G., La Cava, A., Sanna, V., Lord, G. M., Lechler, R. I., Fontana, S., Zappacosta, S. (2002) Balancing susceptibility to infection and autoimmunity: a role for leptin? Trends Immunol. 23, 182–187. 4. Chehab, F. F., Lim, M., Lu, R. (1996) Correction of the sterility defect in homozygous obese female mice by treatment with the human recombinant leptin. Nat. Genet. 12, 318–320. 5. Bennett, B. D., Solar, G. P., Yuan, J. Q., Mathias, J., Thomas, G. R., Matthews, W. (1996) A role for leptin and its cognate receptor in hematopoiesis. Curr. Biol. 6, 1170–1180. 6. Sierra-Honigmann, M. R., Nath, A. K., Murakami, C., Garcıá-Cardenã, G., Papapetropoulos, A., Sessa, W. C., Madge, L. A., Schechner, J. S., Schwabb, M. B., Polverini, P. J., Flores-Riveros, J. R. (1998) Biological action of leptin as an angiogenic factor. Science 281, 1683–1686. 7. Ducy, P., Amling, M., Takeda, S., Priemel, M., Schilling, A. F., Beil, F. T., Shen, J., Vinson, C., Rueger, J. M., Karsenty, G. (2000) Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: a central control of bone mass. Cell 100, 197–207. 8. Zhang, Y., Proenca, R., Maffei, M., Barone, M., Leopold, L., Friedman, J. M. (1994) Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372, 425–432. 9. Landman, R. E., Puder, J. J., Xiao, E., Freda, P. U., Ferin, M., Wardlaw, S. L. (2003) Endotoxin stimulates leptin in the human and nonhuman primate. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 1285–1291. 10. Orbak, Z., Ertekin, V., Akay, F., Ozkan, B., Ors, R. (2003) Serum leptin levels in neonatal septicemia. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 16, 727–731. 11. Bornstein, S. R., Preas, H. L., Chrousos, G. P., Suffredini, A. F. (1998) Circulating leptin levels during acute experimental endotoxiemia and antiinflammatory therapy in humans. J. Infect. Dis. 178, 887–890. 12. Koç, E., Ustu¨ndag˘, G., Aliefendiog˘lu, D., Ergenekon, E., Bideci, A., Atalay, Y. (2003) Serum leptin levels and their relationship to tumor necrosis factor-_ and interleukin-6 in neonatal sepsis. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 16, 1283–1287. 13. Yarasheski, K. E., Zachwieja, J. J., Horgan, M. M., Powderly, W. G., Santiago, J. V., Landt, M. (1997) Serum leptin concentrations in human immunodeficiency virus-infected men with low adiposity. Metabolism 46, 303–305. 14. Zhang, F., Basinski, M. B., Beals, J. M., Briggs, S. L., Churgay, L. M., Clawson, D. K., DiMarchi, R. D., Furman, T. C., Hale, J. E., Hsiung, H. M., Schoner, B. E., Smith, D. P., Zhang, X. Y., Wery, J. P., Schevitz, R. W. (1997) Crystal structure of the obese protein leptin-E100. Nature 387, 206–209. 15. Tartaglia, L. A., Dembski, M., Weng, X., Deng, N., Culpepper, J., Devos, R., Richards, G. J., Campfield, L. A., Clark, F. T., Deeds, J., Muir, C., Sanker, S., Moriarty, A., Moore, K. J., Smutko, J. S., Mays, G. G., Wool, 898 Journal of Leukocyte Biology Volume 84, October 2008 http://www.jleukbio.org E. A., Monroe, C. A., Tepper, R. I. (1995) Identification and expression cloning of a leptin receptor, Ob-R. Cell 83, 1263–1270. 16. Tartaglia, L. A. (1997) The leptin receptor. J. Biol. Chem. 272, 6093– 6100.

17. Park, H. Y., Kwon, H. M., Lim, H. J., Hong, B. K., Lee, J. Y., Park, B. E., Jang, Y., Cho, S. Y., Kim, H. S. (2001) Potential role of leptin in angiogenesis: leptin induces endothelial cell proliferation and expression of matrix metalloproteinases in vivo and in vitro. Exp. Mol. Med. 33, 95–102. 18. Lord, G. M., Matarese, G., Howard, J. K., Baker, R. J., Bloom, S. R., Lechler, R. I. (1998) Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression. Nature 394, 897–901. 19. Sańchez-Margalet, V., Martıń-Romero, C., Santos-Alvarez, J., Goberna, R., Najib, S., Gonzalez-Yanes, C. (2003) Role of leptin as an immunomodulator of blood mononuclear cells: mechanisms of action. Clin. Exp. Immunol. 133, 11–19. 20. Banks, A. S., Davis, S. M., Bates, S. H., Myers, M. G. (2000) Activation of downstream signals by the long form of the leptin receptor. J. Biol. Chem. 275, 14563–14572. 21. Bjørbaek, C., Buchholz, R. M., Davis, S. M., Bates, S. H., Pierroz, D. D., Gu, H., Neel, B. G., Myers Jr., M. G., Flier, J. S. (2001) Divergent roles of SHP-2 in ERK activation by leptin receptors. J. Biol. Chem. 276, 4747–4755. 22. Sweeney, G. (2002) Leptin signaling. Cell. Signal. 14, 655–663. 23. Martin-Romero, C., Sanchez-Margalet, V. (2001) Human leptin activates PI3K and MAPK pathways in human peripheral blood mononuclear cells: possible role of Sam68. Cell. Immunol. 212, 83–91. 24. van den Brink, G. R., O’Toole, T., Hardwick, J. C., van den Boogaardt, D. E., Versteeg, H. H., van Deventer, S. J., Peppelenbosch, M. P. (2000) Leptin signaling in human peripheral blood mononuclear cells, activation of p38 and p42/44 mitogen-activated protein (MAP) kinase and p70 S6 kinase. Mol. Cell Biol. Res. Commun. 4, 144–150. 25. Ozata, M., Ozdemir, I. C., Licinio, J. (1999) Human leptin deficiency caused by a missense mutation: multiple endocrine defects, decreased sympathetic tone, and immune system dysfunction indicate new targets for leptin action, greater central than peripheral resistance to the effects of leptin, and spontaneous correction of leptin mediated defects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 84, 3686–3695. 26. Farooqi, I. S., Matarese, G., Lord, G. M., Keogh, J. M., Lawrence, E., Agwu, C., Sanna, V., Jebb, S. A., Perna, F., Fontana, S., Lechler, R. I., DePaoli, A. M., O’Rahilly, S. (2002) Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction ofhuman congenital leptin deficiency. J. Clin. Invest. 110, 1093–1103. 27. Howard, J. K., Lord, G. M., Matarese, G., Vendetti, S., Ghatei, M. A., Ritter, M. A., Lechler, R. I., Bloom, S. R. (1999) Leptin protects mice from starvation induced lymphoid atrophy and increases thymic cellularity in ob/ob mice. J. Clin. Invest. 104, 1051–1059. 28. Lord, G. M., Matarese, G., Howard, J. K., Lechler, R. I. (2001) The bioenergetics of the immune system. Science 292, 855–856. 29. Frauwirth, K. A., Riley, J. L., Harris, M. H., Parry, R. V., Rathmell, J. C., Plas, D. R., Elstrom, R. L., June, C. H., Thompson, C. B. (2002) The CD28 signaling pathway regulates glucose metabolism. Immunity 16, 769–777. 30. Khaled, A. R., Durum, S. K. (2002) Lymphocide: cytokines and the control of lymphoid homeostasis. Nat. Rev. Immunol. 2, 817–830. 31. La Cava, A., Matarese, G. (2004) The weight of leptin in immunity. Nat. Rev. Immunol. 4, 371–379.

http://www.jleukbio.org/



32. Caldefie-Chezet, F., Poulin, A., Tridon, A., Sion, B., Vasson, M. P. (2001) Leptin: a potential regulator of polymorphonuclear neutrophil bactericidal action? J. Leukoc. Biol. 69, 414–418. 33. Caldefie-Chezet, F., Poulin, A., Vasson, M. P. (2003) Leptin regulates functional capacities of polymorphonuclear neutrophils. Free Radic. Res. 37, 809–814. 34. Siegmund, B., Lear-Kaul, K. C., Faggioni, R., Fantuzzi, G. (2002) Leptin deficiency, not obesity, protects mice from Con A-induced hepatitis. Eur. J. Immunol. 32, 552–560. 35. Zhao, Y., Sun, R., You, L., Gao, C., Tian, Z. (2003) Expression of leptin receptors and response to leptin stimulation of human natural killer cell lines. Biochem. Biophys. Res. Commun. 300, 247–252. 36. Tian, Z., Sun, R., Wei, H., Gao, B. (2002) Impaired natural killer (NK) cell activity in leptin receptor deficient mice: leptin as a critical regulator in NK cell development and activation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 298, 297–302. 37. Dixit, V. D., Mielenz, M., Taub, D. D., Parvizi, N. (2003) Leptin induces growth hormone secretion from peripheral blood mononuclear cells via a protein kinase C- and nitric oxide-dependent mechanism. Endocrinology 144, 5595–5603. 38. Williams, K. C., Ulvestad, E., Hickey, W. F. (1994) Immunology of multiple sclerosis. Clin. Neurosci. 2, 229–245. 39. Matarese, G., Di Giacomo, A., Sanna, V., Lord, G. M., Howard, J. K., Di Tuoro, A., Bloom, S. R., Lechler, R. I., Zappacosta, S., Fontana, S. (2001) Requirement for leptin in the induction and progression of autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 166, 5909–5916. 40. Sanna, V., Di Giacomo, A., La Cava, A., Lechler, R. I., Fontana, S., Zappacosta, S., Matarese, G. (2003) Leptin surge precedes onset of autoimmune encephalomyelitis and correlates with development of pathogenic T cell responses. J. Clin. Invest. 111, 241–250. 41. De Rosa, V., Procaccini, C., La Cava, A., Chieffi, P., Nicoletti, G. F., Fontana, S., Zappacosta, S., Matarese, G. (2006) Leptin neutralization interferes with pathogenic T cell autoreactivity in autoimmune encephalomyelitis. J. Clin. Invest. 116, 447–455. 42. Matarese, G., Carrieri, P. B., La Cava, A., Perna, F., De Rosa, V., Aufiero, D., Fontana, S., Zappacosta, S. (2005) Leptin increase in multiple sclerosis associates with reduced number of CD4_CD25_ regulatory T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 5150–5155. 43. Lock, C., Hermans, G., Pedotti, R., Brendolan, A., Schadt, E., Garren, H., Langer-Gould, A., Strober, S., Cannella, B., Allard, J., Klonowski, P., Austin, A., Lad, N., Kaminski, N., Galli, S. J., Oksenberg, J. R., Raine, C. S., Heller, R., Steinman, L. (2002) Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis. Nat. Med. 8, 500–508. 44. Batocchi, A. P., Rotondi, M., Caggiula, M., Frisullo, G., Odoardi, F., Nociti, V., Carella, C., Tonali, P. A., Mirabella, M. (2003) Leptin as a marker of multiple sclerosis activity in patients treated with interferon-_. J. Neuroimmunol. 139, 150–154. 45. Tilg, H., Moschen, A. R. (2006) Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat. Rev. Immunol. 6, 772–783. 46. Dixit, V. D., Yang, H., Sun, Y., Weeraratna, A. T., Youm, Y. H., Smith, R. G., Taub, D. D. (2007) Ghrelin promotes thymopoiesis during aging. J. Clin. Invest. 117, 2778–2790. 47. Sakaguchi, S., Sakaguchi, N., Asano, M., Itoh, M., Toda, M. (1995) Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor_-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J. Immunol. 155, 1151–1164.

48. Fisson, S., Darrasse-Je`ze, G., Litvinova, E., Septier, F., Klatzmann, D., Liblau, R., Salomon, B. L. (2003) Continuous activation of autoreactive CD4_ CD25_ regulatory T cells in the steady state. J. Exp. Med. 198, 737–746. 49. Fontenot, J. D., Gavin, M. A., Rudensky, A. Y. (2003) Foxp3 programs the development and function of CD4_CD25_ regulatory T cells. Nat. Immunol. 4, 330–336. 50. Gavin, M. A., Clarke, S. R., Negrou, E., Gallegos, A., Rudensky, A. (2002)Homeostasis and anergy of CD4(_)CD25(_) suppressor T cells in vivo. Nat. Immunol. 3, 33–41. 51. Klein, L., Khazaie, K., von Boehmer, H. (2003) In vivo dynamics of antigen-specific regulatory T cells not predicted from behavior in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 8886–8891. 52. Brunkow, M. E., Jeffery, E. W., Hjerrild, K. A., Paeper, B., Clark, L. B. Yasayko, S. A., Wilkinson, J. E., Galas, D., Ziegler, S. F., Ramsdell, F. (2001) Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat. Genet. 27, 68–73. 53. Chatila, T. A., Blaeser, F., Ho, N., Lederman, H. M., Voulgaropoulos, C., Helms, C., Bowcock, A. M. (2000) JM2, encoding a fork head-related protein, is mutated in X linked autoimmunity-allergic disregulation syndrome. J. Clin. Invest. 106, R75–R81. 54. Sakaguchi, S. (2005) Naturally arising Foxp3-expressing CD25_CD4_ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self. Nat. Immunol. 6, 345–352. 55. De Rosa, V., Procaccini, C., Calı`, G., Pirozzi, G., Fontana, S., Zappacosta, S., La Cava, A., Matarese, G. (2007) A key role of leptin in the control of regulatory T cell proliferation. Immunity 26, 241–255. 56. Heilbronn, L. K., Campbell, L. V. (2008) Adipose tissue macrophages, low grade inflammation and insulin resistance in human obesity. Curr. Pharm. Des. 14, 1225–1230. 57. Amar, S., Zhou, Q., Shaik-Dasthagirisaheb, Y., Leeman, S. (2007) Dietinduced obesity in mice causes changes in immune responses and bone loss manifested by bacterial challenge. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 20466– 20471. 58. Giesser, B., Beres-Jones, J., Budovitch, A., Herlihy, E., Harkema, S. (2007) Locomotor training using body weight support on a treadmill improves mobility in persons with multiple sclerosis: a pilot study. Mult. Scler. 13, 224–231. 59. Fontana, L., Eagon, J. C., Trujillo, M. E., Scherer, P. E., Klein, S. (2007) Visceral fat adipokine secretion is associated with systemic inflammation in obese humans. Diabetes 56, 1010–1013.

İmmun ve metabolİk regÜlasyon arasindakİ karmaŞik … · 2011. 3. 31. · (genetik leptin...

Documents