metabolisme lipid
TRANSCRIPT
Metabolisme Lipid
Lipids circulate in the blood in several forms Cholesterol
Free cholesterol Cholesterol ester
Phospholipids Triglycerides Free fatty acids
Metabolisme Lipid
TG << ; KE >>
Adrenal, testis, ovarium
KE >>>
MAKROFAG
Foam cell
HDL nascent
KE <<
TG -----> FFA
Adipose tissue
METABOLISME EKSOGEN
Makanan berlemak yang dimakan terdiri atas TG dan kolesterol.
Di dalam usus, selain kolesterol yang berasal dari makanan, terdapat juga kolesterol dari hati yang diekskresi bersama empedu ke usus halus.
METABOLISME EKSOGEN
Seluruh lemak yang ada di usus halus disebut lemak eksogen.
TG dan kolesterol akan diserap ke dalam enterosit mukosa usus halus.
METABOLISME EKSOGEN
TG akan diserap sebagai FFA, sedangkan kolesterol tetap sebagai kolesterol.
Di dalam usus halus, FFA akan diubah lagi menjadi TG, sedangkan kolesterol mengalami esterifikasi menjadi KE, yang keduanya bersama dengan fosfolipid dan apoprotein akan membentuk lipoprotein yang dikenal dengan kilomikron.
METABOLISME EKSOGEN
Jadi kilomikron terdiri dari: 90% trigliserida 9% fosfolipid 3% kolesterol 1% apoprotein B
METABOLISME EKSOGEN
Kilomikron akan masuk ke dalam saluran limfe, selanjutnya melalui duktus torasikus masuk ke aliran darah.
TG di dalam kilomikron akan dihidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase (LPL) yang terdapat di endotel kapiler jaringan adiposa dan hati, menjadi FFA dan gliserol.
METABOLISME EKSOGEN
FFA dapat disimpan sebagai TG kembali di jaringan adiposa, tetapi bila terdapat dalam jumlah yang banyak sebagian akan diambil oleh hati menjadi bahan pembentukan TG hati.
METABOLISME ENDOGEN
Kilomikron yang sudah kehilangan banyak TG akan menjadi kilomikron remnant yang mengandung KE dan dibawa ke hati.
TG dan kolesterol yang disintesis di hati dan disekresi ke dalam sirkulasi sebagai VLDL.
METABOLISME ENDOGEN
Dalam sirkulasi, TG di dalam VLDL akan mengalami hidrolisis oleh enzim LPL menjadi IDL, selanjutnya IDL dihidrolisis lagi menjadi LDL.
Sebagian dari VLDL, IDL dan LDL akan mengangkut KE kembali ke hati.
METABOLISME ENDOGEN
LDL adalah lipoprotein yang paling banyak mengandung kolesterol.
Sebagian kolesterol di LDL akan dibawa ke hati dan jaringan steroidogenik lain yang memiliki reseptor LDL (adrenal, testis, ovarium).
METABOLISME ENDOGEN
Sebagian dari LDL akan teroksidasi dan ditangkap oleh makrofag membentuk sel busa (foam cell).
Makin tinggi kadar LDL plasma dan jumlah kolesterol di dalam LDL, makin banyak yang teroksidasi dan ditangkap oleh makrofag.
METABOLISME ENDOGEN
Meningkatnya jumlah small dense-LDL seperti pada DM dan kadar HDL plasma akan mempengaruhi tingkat oksidasi.
LIPOPROTEIN
Lipoprotein Particle Structure
Lipids are packaged in the bloodstream into Lipoproteins
Lipoproteins have different combinations of lipids and apoproteins
Most of lipoprotein are synthesised in liver, but HDL can produced in intestine
Lipoproteins carry lipids from intestine Lipoproteins carry lipids to and from liver Each lipoprotein has a different function Lipoproteins are important in atherogenesis
and the development of heart disease
Lipoprotein particles
Jenis Lipoprotein
Very Low Density Lipoprotein (VLDL) VLDL diproduksi di hati Mengandung konsentrasi trigliserida yang tinggi
dan konsentrasi sedang kolesterol dan fosfolipid Dibawa ke jaringan adiposa
Intermediate Density Lipoproteins (IDL) Berasal dari VLDL Sebagian besar trigliserida sudah dikeluarkan
sehingga konsentrasi kolesterol dan fosfolipid meningkat
Jenis Lipoprotein
Low Density Lipoproteins (LDL) Berasal dari IDL Hampir semua trigliserida sudah dikeluarkan
sehingga konsentrasi kolesterol dan fosfolipid sangat tinggi
High Density Lipoproteins(HDL) Mengandung konsentrasi protein 50%, sedangkan
konsentrasi kolesterol dan fosfolipid sangat kecil HDL mengeluarkan kolesterol dari aliran darah
(reverse cholesterol transport) Proteksi terhadap serangan jantung
CHOLESTEROL
Cholesterol Structure
FA for esterification
Cholesterol Functions
Membrane component: Part of cell wall
Precurser to formation of Bile acids: for
digestion Vitamin D Steroid hormones
Cholesterol has important functions in the human body
The liver is the major organ for synthesis and metabolism of cholesterol.
The body has developed an elaborate system of cholesterol transport
Sources of CholesterolDiet
De novo synthesisCholesterol synthesized in extrahepatic tissues
Liver cholesterolpool
Free cholesterolIn bile
Conversion to bile salts/acids
Secretion of HDLand VLDL
Cholesterol SynthesisSimilar to ketogenic pathway
Occurs in cytosol
Requires NADPH and ATP
Highly regulated
80 % in liver, ~10% intestine, ~5% skin
Central Role of the Liver in Cholesterol Balance:Sources of hepatic cholesterol
Dietary cholesterol From chylomicron remnants
Cholesterol from extra-hepatic tissues Reverse cholesterol transport
via HDL• Chylomicron remnants• IDL
De novo synthesis
Central Role of the Liver in Cholesterol Balance:Fate of hepatic cholesterol
VLDL -> LDL Transport to extra-hepatic tissues
Direct excretion into bile Gallstones commonly are precipitates of
cholesterol• Occurs when bile becomes supersaturated with
cholesterol• Obesity, biliary stasis, infections
Bile acid synthesis and excretion into bile
Biliary Lipid Transport
DuodenumDuodenumDuodenumDuodenum
JejunumJejunumJejunumJejunum
IleumIleumIleumIleum
ColoColonnColoColonn
BiliaryBiliaryTransportTransportand and StorageStorage
BiliaryBiliaryTransportTransportand and StorageStorage
Liver
Fat Digestion
DuodenumDuodenumDuodenumDuodenum
JejunumJejunumJejunumJejunum
IleumIleumIleumIleum
ColonColonColonColon
BiliaryBiliaryTransportTransportand and StorageStorage
BiliaryBiliaryTransportTransportand and StorageStorage
Liver
Fat Absorption
DuodenumDuodenumDuodenumDuodenum
JejunumJejunumJejunumJejunum
IleumIleumIleumIleum
BiliaryBiliaryTransportTransportand and StorageStorage
BiliaryBiliaryTransportTransportand and StorageStorage
ColonColonColonColon
Liver
F a t D i g e s t i o n
I III
III
III II
I
III
Fatty Acids +Fatty Acids +LysophospholipidLysophospholipidFatty Acids +Fatty Acids +LysophospholipidLysophospholipid
PhospholipidsPhospholipidsPhospholipidsPhospholipids
III
TriglyceridesTriglyceridesTriglyceridesTriglycerides
Fatty Acids +Fatty Acids +MonoglyceridesMonoglyceridesFatty Acids +Fatty Acids +MonoglyceridesMonoglycerides
I
III
IIIII
I
I IIIIII
III
DietaryDietaryCholesterolCholesterolDietaryDietaryCholesterolCholesterol
I I I
III
LymphLymphLymphLymph EnterocyteEnterocyteEnterocyteEnterocyteIntestinalIntestinalLumenLumenIntestinalIntestinalLumenLumen
Cholesterol Absorption
CholesterylEster
ACAT
Cholesterol
IITT
LymphLymphLymphLymph EnterocyteEnterocyteEnterocyteEnterocyte IntestinalIntestinalLumenLumenIntestinalIntestinalLumenLumen
Triglyceride Absorption
2 Fatty Acid
+Monoglyceride
DGAT
Triglyceride
TTII
LymphLymphLymphLymph EnterocyteEnterocyteEnterocyteEnterocyteIntestinalIntestinalLumenLumenIntestinalIntestinalLumenLumen
Phospholipid Absorption
Phospholipid
Fatty Acid
+Lysophospholipid
II
LymphLymphLymphLymph EnterocyteEnterocyteEnterocyteEnterocyteIntestinalIntestinalLumenLumenIntestinalIntestinalLumenLumen
Chylomicron Formation
WithapoB48 Cholesteryl
Ester
Triglyceride
Phospholipid
AcetylCoA
HMG-CoA
Mevalonate Farnesylpyrophosphat
e
Squalene Cholesterol
Squalenesynthase
Dolichol
Rasprotein
Farnesyl-transferase
Farnesylatedproteins
E,E,E-Geranylgeranylpyrophosphate
Geranylgeranylatedproteins
Ubiquinones
Cholesterol Biosynthetic Pathway
Reverse Cholesterol Transport via HDL
BloodBloodBloodBloodPeripheralPeripheralTissuesTissuesPeripheralPeripheralTissuesTissues
LiverLiverLiverLiver
BileBile
ExcessExcessCholesterolCholesterol
DuodenumDuodenumDuodenumDuodenum
JejunumJejunumJejunumJejunum
IleumIleumIleumIleum
ColonColon
Portal Venous Return (>95% of Biliary Secretion)
Portal Venous Return (>95% of Biliary Secretion) FecalFecal
excretionexcretion(0.4 g/d)(0.4 g/d)
FecalFecalexcretionexcretion(0.4 g/d)(0.4 g/d)
BiliaryBiliaryTransportTransportand and StorageStorage
BiliaryBiliaryTransportTransportand and StorageStorage
LiverSynthesisSynthesis0.4 g/d0.4 g/d
SecretionSecretion24 g/d24 g/d
Enterohepatic Circulation of Bile Salts
DuodenumDuodenumDuodenumDuodenum
JejunumJejunumJejunumJejunum
IleumIleumIleumIleum
ColonColon
BiliaryBiliaryTransportTransportand and StorageStorage
BiliaryBiliaryTransportTransportand and StorageStorage
FecalFecalexcretionexcretion(1.2 g/d)(1.2 g/d)
FecalFecalexcretionexcretion(1.2 g/d)(1.2 g/d)
DietaryDietaryCholesterolCholesterol(0.4 g/d)(0.4 g/d)
DietaryDietaryCholesterolCholesterol(0.4 g/d)(0.4 g/d)
AbsorptionAbsorption~50%~50%AbsorptionAbsorption~50%~50%
CMapoB48
LiverBiliary Biliary Cholesterol Cholesterol (2 g/d)(2 g/d)
Biliary and Dietary Cholesterol
Cholesterol Balance
DuodenumDuodenumDuodenumDuodenum
JejunumJejunumJejunumJejunum
IleumIleumIleumIleum
ColonColon
BiliaryBiliaryTransportTransportand and StorageStorage
BiliaryBiliaryTransportTransportand and StorageStorage
CholesterolCholesterol
CholesterolCholesterol(1.2 g/d)(1.2 g/d)++Bile SaltsBile Salts(0.4 g/d)(0.4 g/d)
CholesterolCholesterol(1.2 g/d)(1.2 g/d)++Bile SaltsBile Salts(0.4 g/d)(0.4 g/d)
DietaryDietaryCholesterolCholesterol(0.4 g/d)(0.4 g/d)
DietaryDietaryCholesterolCholesterol(0.4 g/d)(0.4 g/d)
LossLoss(1.6 g/d)(1.6 g/d)
Bile saltsBile salts
LossLoss(1.6 g/d)(1.6 g/d)——DietaryDietaryCholesterolCholesterol(0.4 g/d)(0.4 g/d)
LossLoss(1.6 g/d)(1.6 g/d)——DietaryDietaryCholesterolCholesterol(0.4 g/d)(0.4 g/d)
SynthesiSynthesiss(1.2 g/d)(1.2 g/d)
Liver
Conclusions
Cholesterol balance is regulated by both synthesis and absorption
Inhibition of cholesterol absorption may be compensated by increases in synthesis
Optimal LDL lowering may best be achieved by inhibiting both pathways