Rysunki i schematy pochodzą z: •Chemia medyczna, G.L. Patrick, WNT •Medicinal Chemistry, The role of organic chemistry in drug research, C.R. Ganelin , Academic Press Weinstock L., Mulvey D., Tull R. Synthesis of the beta-adrenergic blocking agent timolol from optically active precursors. J. Org. Chem., 41 (19), pp 3121–3124 Odwołanie do wykładu z STL lub PTL

Receptory adrenergiczne – związane są z białkiem G

•Siedem helis transbłonowych,

•Trzy helisy (TM 3, 5 i 6) są

włączone w miejsce wiążące dla

b-adrenoreceptorów

Ważne reszty wiążące w helisach 3,5,6:

•Jedna reszta kwasu asparginowego (Asp113)

•Jedna reszta fenyloalaniny (Phe 290)

•Dwie reszty seryny (Ser 207 i 204)

Wiązania wodorowe

Wiązanie jonowe

Siły van der Waalsa

Grupy wiążące katecholamin:

•Grupa alkoholowa – ważna ale nie niezbędna (dopamina też wykazuje aktywność)

•Enancjomer R katecholamin aktywniejszy niż S

•Grupy fenolowe – (lub inne mające możliwość tworzenia wiązań wodorowych) są

niezbędne dla działania agonistycznego

•Grupa aminowa (pierwszo lub drugorzędowa) protonowana, konieczna

•Obecność i rodzaj podstawnika alkilowego przy atomie azotu wpływa na

selektywność (a i b receptory)

Adrenalina – ma takie samo powinowactwo do receptorów a i b

Selektywność

Izoprenalina - silny b –stymulator b.słaba aktywność a–agonistyczna

Noradrenalina – ma większe powinowactwo do a-adrenoreceptorów

H

•Struktura wiodąca – izoprenalina (agonista , ale selektywny w stosunku do b-receptorów)

Zastąpienie grup fenolowych, ważnych dla działania agonistycznego, chlorowcem

•Dichloroizoprenalina –częściowy agonista selektywny w stosunku do b-receptorów

Zastąpienie chlorowca dodatkowym pierścieniem aromatycznym

Pronetalol –częściowy agonista selektywny w stosunku do b-receptorów

Wydłużenie łańcucha bocznego plus (nieplanowana) zmiana jego położenia

Propranolol –czysty antagonista selektywny w stosunku do b-receptorów (20x aktywniejszy)

Ugrupowanie eterowe –O-CH2-

Zamiana na izosteryczne -CH=CH- lub –S-CH2- daje związek nieaktywny.

Zamiana na –NH-CH2- powoduje osłabienie aktywności.

Wniosek: prawdopodobnie ugrupowanie eterowe tworzy wiązanie wodorowe z receptorem.

Antagoniści zarówno receptorów b1 jak i b2

Problemy u pacjentów astmatycznych- może wywoływać ataki astmy poprzez antagonizowanie receptorów b2 w mięśniach gładkich oskrzeli

Selektywni antagoniści receptorów b1 (nie blokują ani naczyniowych ani oskrzelowych b2 receptorów), bardziej polarne od I generacji – mniejsze reakcje niepożądane ze strony OUN.

Praktolol -pierwszy kardioselektywny b-bloker (wycofany)

Powiększenie podstawnika (wprowadzenie grup aryloalkilowych przy atomie azotu) – dodatkowe wiązania wodorowe.

Ksamoterol –grupa fenolowa w pierścieniu – częściowy selektywny agonista b1. Pobudza akcję serca w czasie spoczynku a działa jako bloker w czasie wysiłku. Stosowany w łagodnym zawale .

Grupy zaangażowane w dodatkowe wiązanie wodorowe

Izomery aryloksypropylamin o konfiguracji S na atomie węgla związanym z grupą alkoholową - wielokrotnie (np. 60-80 razy) aktywniejsze, niż izomery R.

Dla katecholamin – aktywny izomer R !

Synteza przeważnie prowadzona najprostszą (najtańszą) metodą daje mieszaninę izomerów R i S.

W niektórych przypadkach przeprowadza się rozdział enancjomerów.

Opracowane są metody syntezy chiralnej.

?

S-Propranolol

R-Izoprenalina

S-Propranolol

R-Izoprenalina

Enancjomer S Propranololu jest o 60 razy bardziej aktywny niż enancjomer R!

1. Minimalizowanie liczby etapów (im więcej etapów tym niższa całkowita wydajność procesu).

2. Stosowanie syntezy zbieżnej zamiast liniowej

10 etapów przy wydajności 80% każdego w syntezie liniowej daje wydajność całego procesu =10,7%

Jeżeli uda się opracować alternatywną drogę syntezy zbieżnej wydajność rośnie do 26 -33% w zależności od substratu (L i R)

3. Minimalizacja liczby operacji

Najlepiej, jeżeli produkty pośrednie nie muszą być wyodrębniane i oczyszczane!

4. Unikanie (minimalizacja) zagrożeń chemicznych, takich jak:

• Niestabilność chemiczna- temperatura rozkładu reagentów narzuca temperaturę w jakiej możemy prowadzić operacje

• Toksyczność – nie stosuje się związków o LD50<100 mg/kg

• Łatwopalność – narzuca szczególne rozwiązania techniczne, np. uziemianie aparatury

• Wybuchowość - testy wybuchowości pyłu, „test młotka”.

• Zagrożenia wynikające z przebiegu reakcji (np..egzotermiczna reakcja w roztworze o dużym stężeniu).

• Problemy ekologiczne – konieczny recykling związków chemicznych (głównie rozpuszczalników). Ma to wpływ na wybór rozpuszczalników i katalizatorów.

Enancjomer S Propranololu jest o 60 razy bardziej aktywny niż enancjomer R!

Co to za reakcja, jakie można stosować

reagenty, warunki?

Mechanizm?

Zastosowanie?

• Jest to odkryta w 1850 r. przez Williamsona ogólna metoda otrzymywania eterów poprzez alkilowanie alkoholanów halogenkami, siarczanami lub tosylanami alkilowymi.

•Fenole są bardziej reaktywne niż alkohole -reakcja z nimi biegnie nawet w wodzie w obecności tak słabej zasady, jak węglan potasu.

•Reakcje otrzymania eterów alifatycznych wymagają bezwodnych warunków i silnych zasad. Alkoholany alifatyczne przygotowuje się używając, np. wodorku sodu lub tlenku srebra.

•Reakcja Williamsona biegnie wg mechanizmu SN2, przy czym alkoholan pełni rolę odczynnika nukleofilowego.

OH O

(84%)

+ (CH3O)2SO2NaOH CH3

woda, 80oC

2-naftolsiarczan dimetylu

eter metylowo-2-naftylowy(nerolina)

Co to za reakcja, jakie można stosować reagenty, warunki? Mechanizm? Zastosowanie?

Rysunki: http://ucdavis.edu/

1. Epoksydy ze względu na naprężenia pierścienia, łatwo podlegają reakcji substytucji nukleofilowej (są elektrofilami), opcjonalnie z aktywacją poprzez protonowanie.

2. Otwieranie pierścienia może zachodzić według mechanizmu SN1 lub SN2 w zależności od charakteru samego epoksydu i warunków reakcji.

http://ucdavis.edu/

3. Jeżeli epoksyd jest asymetryczny, struktura produktu zależy od tego który z mechanizmów dominuje.

4. W środowisku zasadowym bardziej prawdopodobny jest mechanizm SN2

3. Przykład: Reakcja alkohol – epoksyd.

Nukleofil – anion alkoksydowy (brak protonowania tlenu przed otwarciem pierścienia). Atak na słabiej osłonięty węgiel.

bardziej odsłonięty atom węgla

• Brak protonowania, reakcja w środowisku niewodnym (np. toluen), zasada, prawdopodobny mechanizm SN2

• Atak nukleofilowy na bardziej odsłonięty węgiel 1-(1-naftoksy)-2,3-epoksypropanu (węgiel 3 ), najbardziej prawdopodobny produkt - 1-(2-metyloetyloamino-3-(1-naftoksy)-propan-2-ol

Substrat – S-glicerol zabezpieczony w formie acetonidu.

Tworzenie acetonidów (cyklicznych acetali ) – najczęściej stosowana metoda protekcji syn-dioli. Tworzenie acetodiów w reakcji z acetonem jest reakcją katalizowaną protonami.

http://www.neochemist.com/mechanisms/mechanism-of-acetonide-formation-i-using-acetone-as-reagent/

Powstaje mieszanina racemiczna, z której izomer S jest izolowany poprzez selektywną reakcję enzymatyczną (utlenianie izomeru R )

Odbezpieczanie gup hydroksylowych (deprotekcja) możliwe jest poprzez hydrolizę acetonidu

http://abacus.bates.edu/~jkoviach/218/ps/Th3.13.pdf

Acetonid glicerolu o konfiguracji S

Cyklizacja diolu np. HBr/kwas octowy; metoksylan sodowy

Hydroliza acetonidu – odbezpieczenie grup OH

Synthesis of the beta-adrenergic blocking agent timolol from optically active precursors J.Org. Chem. 41 (19), pp 3121–3124

Wada – wysoka cena (R)- aldehydu glicerynowego Niska wydajność

(S)-1-(tert-butyloamino)-3-[(4-morfolin-4-yl-1,2,5-tiadiazol-3-ylo)oksy]propan-2-ol

Synthesis of the beta-adrenergic blocking agent timolol from optically active precursors J.Org. Chem. 41 (19), pp 3121–3124

Bu

Bu

Bu