第 3 回 日本ファーマコメトリクス研究会第 3 回 日本ファ メトリクス研究会教育セッション

Pharmacometrics の具体例－Modeling & Simulation 技術の文献紹介－g 技術 献紹介

疾患進行モデルを中心とした紹介疾患進行モデルを中心とした紹介

昭和大学薬学部

薬物動態学教室薬物動態学教室

野澤 健二

薬効評価における Modeling & Simulationg

モデルに基づく

医薬品開発

Modeling

医薬品開発

情報収集モデル構築 治療成績

情報収集

仮定疾患進行モデル

治療成績

シミュレーションモデル化シミュレーティング

仮定

事前情報

実験的データ

暴露応答モデル

共変量の特定

研究デザイン最適化

候補を選定実験的デ タ

変動の説明 感度分析

2

モデルに基づく医薬品開発 (MBDD) で用いられる3タイプのモデル

病態進行モデル

薬物効果モデル

トライアルモデルモデル モデル モデル

生物学バイオマ カ

薬理学有効性

患者母集団バイオマーカ－/ 臨床結果との関係

疾病の自然経過

有効性安全性

前臨床/健康成人/患者

脱落

厳守疾病の自然経過

プラセボ効果

前臨床/健康成人/患者

製品特性

厳守

疾患領域で共通疾患領域で共通

薬物固有(PK/PD)

Source: Gobburu JVS and Lesko LJ, Quantitative Disease, Drug and Trial Models,Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2009. 49: 291-301 3

モデルを考える材料と方法モデルを考える材料と方法

D PK Bi k O tDose PK Biomarker Outcome

値デ タ ジ

連続データ

2値データ多値データ

障

ロジスティック回帰

帰故障時間Time to event data

Cox 回帰

線形回帰

非線形回帰非線形回帰

4

Pharmacometrics

CHAPTER 21

Developing Models of Disease Progression

DIANE R. MOULD

CHAPTER 24

PK/PD Analysis of Binary (Logistic) Outcome Data

JILL FIEDLER-KELLY

CHAPTER 25

Population Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling of Ordered Categorical Longitudinal Data

ENE I ETTE, AMIT ROY, and PARTHA NANDY5

病態進行モデルで使用される薬物作用タイプ

120

140

160

Score

T t d St t （薬物治療）

60

80

100

se S

ym

pto

m

① 徴候的

Treated StatusUntreated Status

Drug Concentrations

（薬物治療）

（未処置）

0

20

40

0 60 120 180 240 300 360

Dis

eas ① 徴候的

（Symptomatic）

0 60 120 180 240 300 360

Time (Days)

140

160

e 140

160

e

80

100

120

140

mpto

m S

cor

80

100

120

140

mpto

m S

core

20

40

60

80

Dis

ease S

ym

20

40

60

80

Dis

ease S

ym

② 疾病の加減（Disease Modifying ）

③ 治癒的（Curative）

0

0 60 120 180 240 300 360

Time (Days)

0

20

0 60 120 180 240 300 360

Time (Days)

（ y g ）

6

Linear Models disease progression

120

140

160

S(t) = Baseline + Slope･ tS( ) 100 0 6

① 徴候的 : S(t) =  S0 + E(t) + αt 赤：未処置， 青：薬物治療

80

100

120 → S(t) = 100 + 0.6･ t

S(t) = Baseline + Drug effect + Slope･ t60 → S(t) = 100 – 5 + 0.6･ t

140

160

m S

core ② 疾病の加減 : S(t) =  S0 + [E(t) + α]t

S(t) = Baseline + [Drug effect + Sope] ･ t→ S(t) = 100 + [– 0 6 + 0 6 ] ･ t

80

100

120

ase S

ym

pto

m

S(t) 100 + [ 0.6 + 0.6 ] t60

Dis

ea

140

160 ③ 治癒的 : S(t) = S0 + αt

S(t) = Baseline + [Drug effect･ Slope] ･ t→ S(t) = 100 + [– 10 ･ 0.6 ] ･ t

80

100

120

60

0 60 120 180 240 300 360

Time (Days)7

連続データにおけるモデルタイプ連続データにおけるモデルタイプ

モデルタイプ 疾患 評価指標モデルタイプ 疾患 評価指標Linear Model-Symptomatic (徴候的) アルツハイマー ADAS-Disease Modifying (疾病の加減 ) 統合失調症 BPRS-Curative (治癒的)

Exponential ModelpEmax Function 疼痛（小児） 疼痛スコア

虚血性脳梗塞 頻度Nonzero Asymptotic Function パーキンソン UDPR ScoreNonzero Asymptotic Function パ キンソン UDPR ScoreInverse Bateman 抑うつ HAMD ScoreSimple Growth FunctionG M d l 腫瘍 サイズGompers Model 腫瘍 サイズLife Span Model 貧血 EPO on RBC

8

120

e

Exponential Function

80

100pto

m S

core

① 徴候的 （Symptomatic）40

60

sease S

ym

0

20

0 12 24 36 48

Dis

100

120

core

Time (hr)

② 疾病の加減 （Disease Modifying ）60

80

Sym

pto

m S

c

② 疾病の加減 （Disease Modifying ）

20

40

Dis

ease S

0

0 12 24 36 48

Time (hr)9

120Emax Function

80

100

erity S

cor

e

① 徴候的 （Symptomatic）40

60

sea

se S

eve

① 徴候的 （Symptomatic）

0

20

0 24 48 72 96

Dis

Time (hr)

100

120

ore

② 疾病の加減 （Disease Modifying ）60

80

Severity

Sc

② 疾病の加減 （Disease Modifying ）

20

40

Dis

ease S

0

0 24 48 72 96

Time (hr)10

Nonzero Asymptotic Function

80

90

100

core

50

60

70

80

verity

Sc

上昇項（↑） 下昇項（↓）

30

40

50

ease

Se

① 徴候的 （Symptomatic）

0

10

20Dis

0

0 30 60 90

Time (Days)

② 疾病の加減 （Disease Modifying ）＜応用例＞

UDPR ScoreUDPR Score (パーキンソン病)

11

Inverse Bateman

30

S0 ：baseline severity score (ベースライン)

(再発速度定数)

26

28

30

Score

k ｏｎ : relapse constant rate (再発速度定数)

k ｒｅｃ: recovery constant rate (回復速度定数)

D l t (スケ ルパラメ タ)

22

24

26

everity

S Dｒｅｃ: scale parameter (スケールパラメータ)

18

20

22

seas

e S

e

① 徴候的 （Symptomatic）

14

16

18D

is

0 15 30 45 60 75

Time (Days)＜応用例＞＜応用例＞

抑うつ，鬱病12

Simple Growth Function

k growth : growth constant rate (成長速度定数)

k d th : death constant rate (消滅速度定数)

18

20

e

k death : death constant rate (消滅速度定数)

R : response (応答スコア)

12

14

16

18

ity S

core

8

10

12

e S

ever

① 徴候的 （Symptomatic）

② 疾病の加減 （Disease Modifying ）

2

4

6

Dis

eas

0

2

0 10 20 30

Time (Days)

13

Gompertz Functionβ : groth constant rate (成長速度定数)

β max : maximum limit for response

500

600

core

max

kdeath : death constant rate (消滅速度定数)

300

400

verity

Sc

① 徴候的 （Symptomatic）

200

300

ease S

ev

0

100Dis

e

＜応用例＞0

0 10 20 30

Time (Days)

• 腫瘍細胞の増殖抑制

• 細菌の増殖抑制

• パーキンソン病のUPDR score

14

Transit Compartment ModelPharmacokineticsPharmacokinetics

n=1, 3, 9, ･ ･ ･

30

AbsorptionComp.

CentralComp.Dose

Ka

25

30

ion

n=9

15

20

centr

at n=3

5

10Conc

n=1

0

5

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3Time (h) 15

Transit ModelLife Span Model (EPO on RBC)Life Span Model (EPO on RBC)

15 赤：未処置， 青：薬物治療

14

(g/dL)

D12

13

mogl

obin

(

SCDose

K K

11Hem

EPO CLKEPO

Ka K010

0 60 120 180 240 300 360

Time (Days)Vd

Smax, SC50

Time (Days)

BFU‐E CFU‐E 赤芽球 網赤血球 赤血球

16

PK‐PD Analysis of Binary (Logistic) Outcome データセットデータセット

性別 来院日 人種

#ID DV AUC MDV SEXF VIS RACE MRG_ RAW1 0 21.9 0 0 1 1 0 01 0 41.5 0 0 2 1 0 01 0 81 0 0 0 3 1 0 01 0 81.0 0 0 3 1 0 01 0 158.9 0 0 4 1 0 01 0 316.1 0 0 5 1 0 01 0 472.7 0 0 6 1 0 01 1 629 9 0 0 7 1 0 01 1 629.9 0 0 7 1 0 01 0 629.9 0 0 8 1 0 01 1 940.1 0 0 9 1 0 01 0 940.1 0 0 10 1 0 02 0 25 6 0 0 1 1 0 02 0 25.6 0 0 1 1 0 02 0 48.9 0 0 2 1 0 02 0 48.9 0 0 3 1 0 02 0 48.9 0 0 4 1 0 02 0 48 9 0 0 5 1 0 02 0 48.9 0 0 5 1 0 02 0 48.9 0 0 6 1 0 02 0 48.9 0 0 7 1 0 02 0 48.9 0 0 8 1 0 02 0 48 9 0 0 9 1 0 02 0 48.9 0 0 9 1 0 02 0 48.9 0 0 10 1 0 0

17

PK‐PD Analysis of Binary (Logistic) O t D tOutcome Data

[ Logistic Model ]1 [ Logistic Model ]Logitj=θ1+θ2 ･XPj=eLogitj/(1+eLogitj)0.6

0.8

(Y)

Pj e /(1+e )

10 2

0.4Pro

b.

0.6

0.8

abili

ty

θ θ

0

0.2

0 2 4 6 8 10

0.2

0.4

Pro

ba

1:

2:

3

θ1, θ2 -5, 1.0 -4, 0.8 3 0 6

[ 抗菌剤 ]

0 2 4 6 8 10

X

0

0 2 4 6 8 10

3: -3, 0.6Y X

臨床効果 AUC/MIC

X細菌学的効果 Cmax/MIC

%T>MIC 18

PK‐PD Analysis of Binary (Logistic) O t D tOutcome Data

Female

Male

[ AUC を含む Model ]

Logitj=θ1+θ2･(AUCj-118)+ηj

[ Final Model ]

Logitj=θ1+θ2･(AUCj-118)+θ3･SEXFj+ηj

SEXF: 0=Male, 1=Female19

Pain relief model により解析した試験Pain relief model により解析した試験

• 3群比較単回投与試験• 3群比較単回投与試験 プラセボ群 0.5 mg群 1.0 mg群

• サンプルサイズ• サンプルサイズ 各群 200例

• 評価項目 疼痛スコア (4, 3, 2, 1, 0 の 5水準) 薬物濃度 薬物濃度

• 評価時期投与後 時間後 投与後 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2時間後

20

Pain relief model で使用したデータ

痛

完全効いた良く効いた

疼痛スコア

良く効いた効いた少し効いた効果なし

21

Pain relief model のデータセットのデ タセット

被験者 時間疼痛

脱落 投与量 PKパラメ タ被験者 時間疼痛スコア

脱落 投与量 PKパラメータ

# ISIM

ID TIMEMDV PRLS QUIT PTIM DOSE CL VC Q VP KA ALAG FBIO

1 222 0 1 . 0 0 0.5 2.78 9.78 1 20 1.81 0.06 0.401 222 0.25 0 0 0 0 0.5 2.78 9.78 1 20 1.81 0.06 0.401 222 0.5 0 0 1 0.25 0.5 2.78 9.78 1 20 1.81 0.06 0.40

1 597 0 1 . 0 0 1.0 2.64 7.21 1 20 1.21 0.10 0.471 597 0.25 0 0 0 0 1.0 2.64 7.21 1 20 1.21 0.10 0.471 597 0.5 0 1 0 0.25 1.0 2.64 7.21 1 20 1.21 0.10 0.471 597 0.75 0 1 0 0.5 1.0 2.64 7.21 1 20 1.21 0.10 0.471 597 1 0 2 0 0.75 1.0 2.64 7.21 1 20 1.21 0.10 0.471 597 1.5 0 3 0 1 1.0 2.64 7.21 1 20 1.21 0.10 0.471 597 2 0 4 0 1.5 1.0 2.64 7.21 1 20 1.21 0.10 0.47

22

Pain relief model

疼痛スコアY がでる確率

他治療介入（脱落）T がでる確率

･ ランダム効果･

鎮痛薬の臨床試験は，疼痛スコアの経時的推移に脱落を考慮し デ を構築する必要があるに脱落を考慮しモデルを構築する必要がある。

疼痛スコア

4 : 完全効いた

評価時期（投与後時間）0.25

脱落

0 : 継続 4 : 完全効いた3 : 良く効いた2 : 効いた1 : 少し効いた

0.50.751

0 : 継続1 : 中止

1 : 少し効いた0 : 効果なし

11.52 23

他治療介入（脱落） T が発生する確率

0 9

1 λ4 (0.0001)

λ3 (0 001)

完全効いた良く効いた

0.7

0.8

0.9

robabilit

y λ3 (0.001)

λ2 (0.0036)

λ1 (0.00213)

λ0 (0 147)

良く効いた効いた少し効いた効果なし

0.5

0.6

0 0 5 1 1 5 2

Pr λ0 (0.147)

効果な

ラムダを推定し，脱落の有無を予測する0 0.5 1 1.5 2

Time (h)の有無を予測する。

S(t) = e -λt

他治療介入（脱落） T が発生する確率

前の観察時点 (t-1) から，観察時点 (t)の間に他治療介入が発生する確率

24

疼痛スコア Y がでる確率Cp(t)

C ( )

Ke0

Ce(t)

疼痛 ア プラセボ効果 ＋ 薬物効果 ＋ ラ ダム効果疼痛スコア ＝ プラセボ効果 ＋ 薬物効果 ＋ ランダム効果

ベースライン＋[増加－減少]ロジステ ク回帰モデルm: 疼痛スコアt 評価時期 ベ スライン＋[増加 減少]ロジスティック回帰モデル t  : 評価時期

25

Pain Relief Model を用いた予測

26

Disease model のまとめ

欧米諸国ではDi M d lが積極的に構築されている

Disease model のまとめ

･ 欧米諸国ではDisease Modelが積極的に構築されている。

･ Disease Modelを用いることによって 処置および非処置条件Disease Modelを用いることによって，処置および非処置条件における疾病進行の経時的推移を“見える化”することが可能

･ 中長期の臨床試験のためのモデルには，Drug (PK-PD) モデルに加えて，病態悪化に関する情報 (Disease Model) が必要

27