4/24/2018

1

NEONATAL SEIZURES

An N. Massaro, M.D.ASSOCIATE PROFESSOR OF PEDIATRICS 

THE GEORGE WASHINGTON UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE CO‐DIRECTOR OF RESEARCH, DIVISION OF NEONATOLOGY

CHILDREN’S NATIONAL HEALTH SYSTEMS

Neonatology 2018Children’s Hospital of Atlanta, Emory UniversityApril 27, 2018

An Massaro, M.D.Has no financial relationships to disclose or Conflicts of Interest (COIs) to resolve.

Acknowledgement: many slides courtesy of Taeun Chang, M.D.

4/24/2018

2

Objectives

• To define seizure in a neonate

• To review epidemiology and etiologies of neonatal seizures

• To understand the clinical significance of seizures in the neonatal period

• To describe a diagnostic approach to neonatal seizures

WHAT IS A NEONATAL SEIZURE?

4/24/2018

3

Brain Growth & Myelination

Brain growth in weight & volume

Myelination of motor cortex

36w       B           1m         3m            6m

15m              2y               4y               6y

What is a Seizure?

• Clinical seizure– Paroxysmal change in clinical 

neurologic state

• Electrographic (subclinical) seizure– Paroxysmal EEG change

• Electroclinical seizure– Seizure with both EEG and clinical 

alteration

• Status Epilepticus – Continuous seizure for ≥ 30 

minutes– Recurrent seizures for > 30 

minutes without return to baseline mental status

– Recurrent seizures for ≥50% of an EEG epoch

Electroclinical DissociationUncoupling

4/24/2018

4

Not All Movements are Seizures

• Jitteriness– Not accompanied by ocular or autonomic phenomena– Excessive stimulus sensitivity– Stopped by gentle passive flexion of limb

• Benign paroxysmal neonatal motor phenomena

• Roving, sometimes disconjugate eye movements

• Sucking, puckering movements not accompanied by ocular phenomena

• Benign neonatal sleep myoclonus

ACNS Critical Care Monitoring Committee

“a sudden, abnormal EEG event defined by a repetitive and evolving pattern with a minimum 2µV pp voltage and duration of at least 10 seconds…”

“unlike in older children and adults, there is no minimum electrical frequency required in the definition of seizure”

• ~Tsuchida et al 2013. J Clin Neurophy.

4/24/2018

5

ILAE Commission on Classification and TerminologyNeonatal Seizures  Seizures in the Newborn

1989 Proposal for Epilepsies –Neonatal Seizures

• 1981 Proposal for Seizures

• 1989 Proposal for Epilepsies and Epileptic Syndromes– Classified under Epilepsies and 

syndromes undetermined as to whether they are focal or generalized

– Described by their clinical manifestations of (1) subtle; (2) tonic extension of limbs; (3) multifocal clonic seizures; or (4) myoclonic seizures; 

2010 Revisions“Seizures in a Newborn”

• Neonatal seizures are no longer regarded as a separate entity.

• Seizures in neonates can be classified within the proposed scheme

EPIDEMIOLOGY AND ETIOLOGIES OF NEONATAL SEIZURES

4/24/2018

6

Incidence of Seizures in Newborns

As measured by 

• clinical observation

• aEEG

• EEG/cEEG

Almost all studies are from NICU populations

Incidence of Seizures in Newborns

• 1 to 3.5 per 1000 live births (~14,000 per year in the U.S.)1

– May be as high as 1 in 20 for preterm or VLBW neonates2

• 10 times more common• 2.0 per 1000 live births in ≥ 4000 g infants• 2.8 per 1000 live births in 2500‐3999g infants• 4.4 per 1000 live births in 1500‐2499g infants• 57.5 per 1000 live births in < 1500g infants

– Lowest incidence in neonates of 30‐36 weeks gestation3

– Males > Females1

– Highest incidence in African Americans compared to other races and ethnicities4

1 ‐ Vasudevan & Leven 2013; Glass et al 2009; Hall et al 2006;2 – Lanska & Lanska 1996; Lanska et al 1995; Ronen 1999; 3 – Sheth et al 19994 – Saliba e al 1999

4/24/2018

7

Seizure Onset in Newborns

70‐85% occur in the first week of life, particularly in the first two days1

• National Collaborative Perinatal Project, 1959‐1966– 23% in the first 12 hours of 

life– 42% in the first 24 hours– 65% in the first 48 hours

• Newfoundland, Canada 1999 & Harris County, TX 1999

1‐ Ronen et al 1999; Saliba et al 1999; Holden et al 1982;  

Ronen et al 1999

Increased Neonatal Cortical Excitability

• Over‐expression of glutamate receptors

– Developmentally regulated NMDA subunits → less Mg sensitivity → more excitable (Choi 1994)

– AMPA receptors lack GluR2: Ca++ permeable (Sanchez et al. 2001)

• Ontogeny of GABA receptors

– Overexpressed α4 subunit →BZDP resistance (Brooks‐Kayal et al. J Neurochem 1998)

– Reversed Cl gradient (low KCC2 exporter) → depolarization (Loturco et al. 1995)

Silverstein and Jensen 2007 Annals of Neurology

Glutamate  Excites

GABA  Inhibits

4/24/2018

8

Major Causes of Neonatal Seizures

• The majority of neonatal seizures are due to an underlying pathology so evaluation is required

HI, Stroke 37‐50%

Hemorrhage (ICH, SDH, IVH)

24%

Infection (CNS, sepsis) 7‐9%

Transient metabolic (glucose, Ca++, Na++)

7%

Cerebral malformation 6%

Inborn error of metabolism 6%

Unknown 7%

(Pisani 2007; Ortibus 1996)

Distribution of Neonatal Seizure Etiologies*

Loman 2014(2002‐2009)

N=221

Pisani 2007(1999‐2004)

N=106

Tekgul 2006(1997‐2000)

N=89

Mastrangelo2005

(1990‐1998)N=94

Ronen 1999(1990‐1994)

N=89

NSR 2016(2013‐2015)

N=426

HIE 57.5% 43.4% 40% 44.7% 40% 38%

Metabolic or 

Electrolyte 

Disturbances

10.9% 6.6% 3% 3.2% 19% 4%

Intracranial 

Hemorrhage9.0% 23.6% 17% 4.3% 11% 12%

Cerebrovascular 

Disorders7.7% ‐ 18% 7.4% 7% 18%

Infections 6.3% 7.5% 3% 10.6% 20% 4%

Congenital brain 

Abnormalities3.2% 5.7% 5% 9.6% 10% 4%

Inborn Errors of 

Metabolism2.3% 6.6% 1% 7.4% ‐ 3%

Epilepsy 

Syndromes2.3% ‐ ‐ 5.3% 6% 9%

Intoxications 0.5% ‐ ‐ ‐ ‐

Unknown 0.5% 6.6% 12% 1.1% 14% 9%

* Single center, EEG/aEEG confirmed seizures

4/24/2018

9

Etiologies relate to gestational age

Sheth RD, et al. J Perinatology 1999

Differential for Seizures in Newborns

• Trauma– Subdural hematoma– Intracortical hemorrhage– Cortical vein thrombosis

• Vascular ‐ HIE, stroke, IVH• Cerebral dysgenesis• Hypertension• Metabolic

– Hypocalcemia• Hypomagnesemia, high 

phosphate load, IDM, hypoparathyroidism, maternal hyperparathyroidism, idiopathic

– Hypoglycemia• Galactosemia, IUGR, IDM, 

Glycogen storage disease, Idiopathic

– Electrolyte imbalance

• Hypernatremia, hyponatremia

• Infections– Bacterial meningitis– Cerebral abscess– Herpes encephalitis, Coxsackie 

meningoencephalitis, Cytomegalovirus, Toxoplasmosis, Syphilis

• Drug Withdrawal– Methadone, heroin, barbituate

• Pyridoxine dependency• Amino Acid Disturances

– MSUD, urea cycle, NKH, ketotichyperlycinemia

• Toxins– Local anesthetics, INH, bilirubin

• Familial Seizures– Neurocutaneous –TS, IP– Genetic – Zellweger’s, Smith‐Lemli‐

Opitz, neonatal ADL– Benign familial epilepsy

4/24/2018

10

Epileptic Syndromes in the Newborn (Inheritable)

• Epileptic Syndromes– Benign familial neonatal seizures– Benign idiopathic neonatal seizures 

(5th day Fits)– Early myoclonic encephalopathy– Early infantile epileptic 

encephalopathy (Ohtaharasyndrome)

• Commercial panels for infantile epilepsy now available

– Cost‐effective

• Allows for targeted seizure therapies

Disorder/Clinical Features Genes

Adenylosuccinate Lyase Deficiency ADSL

Angelman/Angelman‐Like Syndromes CNTNAP2, SLC9A6, NRXN1,TCF4, UBE3A

Benign Familial Neonatal Seizures (BFNS) KCNQ2, KCNQ3

Benign Familial Neonatal‐Infantile Seizures (BFNIS)

SCN2A

Creatine Deficiency Syndrome GAMT

Early‐Onset Epileptic Encephalopathy and/or Infantile Spasms

ALDH7A1,ARX,ATP6AP2, CDKL5, PCDH19, POLG, PNPO, SCN1A, SLC2A1, SLC25A22, SPTAN1, STXBP1

Generalized Epilepsy with Febrile Seizures Plus (GEFS+)

GABRG2, SCN1A, SCN1B, SCN2A

Glucose Transporter Type I Deficiency Syndrome

SLC2A1

Microcephaly with Early‐Onset Intractable Seizures and Developmental Delay (MCSZ)

PNKP

Mowat‐Wilson Syndrome ZEB2

Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (NCL)CLN3,CLN5,CLN6,CTSD,CLN8,MFSD8, PPT1,TPP1

Ohtahara Syndrome ARX, STXBP1

Pyridoxine Dependent Seizures ALDH7A1

Rett/Atypical Rett Syndrome CDKL5, FOXG1, MECP2

West Syndrome ARX, CDKL5, STXBP1,TSC1,TSC2

Channelopathies

• Sodium, potassium, chloride, or calcium channel mutations

• Affect subthresholdelectrical behavior of the neuron

• Regulates neuron responsiveness to synaptic signals

• Leading to generation of seizure discharges

Rogawski & Löscher 2004

4/24/2018

11

Cause & Seizure Pattern

Time of Onset Relative Frequency

Etiology 0-3 days > 3 days Preterm Term

HIE + +++ +++

ICH + + ++ +

Infection + + ++ ++

Dysgenesis + + ++ ++

Hypoglycemia + + +

Hypocalcemia + + + +

Other metabolic + +

Drug withdrawal + +

Familial + +

Fifth day fits + _

Epilepsy + + +

Neonatal Seizure Registry

Multi‐center consortium of tertiary centers in the U.S. that follow ACNS guidelines (2011) for continuous video EEG monitoring in newborns

• 7 centers ‐UCSF, U Michigan, Stanford, CNMC, CHOP, MGH, Boston Children

• 426 consecutive newborns (< 44 weeks postmenstrual age) with suspected or EEG confirmed seizures from Jan 2013 to April 2015

– 82% had EEG confirmed seizures

• Term infants – 373 (88%)

• Male gender – 237 (56%)

Glass et al. 2016 J Pediatrics

4/24/2018

12

Neonatal Seizure Registry

Glass et al. 2016 J Pediatrics

CLINICAL SIGNIFICANCE OF SEIZURES IN THE NEWBORN

Do Seizures Harm the Neonatal Brain?

4/24/2018

13

Energy Depletion with Seizures

Wasterlain 1976

Donald Youkin

• Seizure in the newborn results in a sharp increase in rate of glucose utilization, fall in brain glucose concentration, and rise in brain lactate (similar to HIE)

• MRS shows depletion of high energy bonds

Seizures & Brain Injury

4/24/2018

14

Can Seizures Change the Brain?

• Changes in dendriticand synaptic formation

• Changes in surface membrane proteins

• Can one learn to seize –develop epilepsy?

Seizures May Exacerbate Injury

• Seizure severity is associated with MRI evidence injury1

• Neonates with HI injury and EEG seizures have higher mortality and neurodisability2

• Neonates with longer duration of EEG seizures3 or aEEG seizures4 have worse outcomes

• Treating aEEG detected seizures decreases the number of infants with epilepsy compared to historical contols4,5

• HIE infants treated for aEEG detected seizures have a shorter seizure duration which in turn may decrease the amount of MRI injury6

1 – Miller 2002;  2 ‐ Streletz 1994, Rappaport 1998, McBride 2000, Wyatt 2007, Pisani2009;   3 – Pisani 2007, Pisani 2008;  4 – Toet 2005;  5 – Hellstrom Westas 1995; 6 –van Rooj 2010; 

4/24/2018

15

Seizures & Outcome

• Refractory seizures can be associated with worse outcome

– McBride 2000; Pisani 2007; 

• No difference in mortality and morbidity between convulsive and nonconvulsive seizures

– HellstromWestas 1995; Bye 1997; Toet2005; Pisani 2007; Wyatt 2007; Pisani2008; Nagarajan 2011; 

• If seizures cause more adverse outcomes, not recognizing and treating non‐convulsive seizures may result in poorer outcomes

Clinical EEG Sz

Holden 1982

Legido1991

Boylan1999

N 277 40 17

GA (wks) 37.8 38.5 35.4

Normal (%)

70 <30 52

Mortality (%)

34.8 33 18

Delay (%) 13 63 41

CP (%) 19 67 30

Epilepsy (%)

20 56 30

To EEG or Not to EEG

DIAGNOSTIC APPROACH TO NEONATAL SEIZURES

4/24/2018

16

Why Monitor for Seizures?

• Seizures are common and can be frequent after acute brain injury

• Seizures can be harmful to the brain

• Status epilepticus is an independent risk factor for poor neurodevelopmental outcome

• Not all seizures have clinical correlation

• Seizure treatment can uncouple clinical seizure activity from EEG activity

• Seizure burden in neonates is high

Most Neonatal Seizures are Subclinical

• 11‐12% of neonates at risk for seizures have only electrographic seizures1‐3,6

• More than 72% of neonatal seizures are subclinical3, 4

• Neonates can have subclinical seizures 2‐20 hours before they are clinically recognized6, 7

• After seizure treatment, 58% of newborns have only electrographic seizures5

1‐Clancy 2005, Laroia 1998; 2‐Pisani 2008; 3‐ Bye 1995; 4‐ Clancy 1988, Murray 2008; 5‐ Scher 2003; 6‐ Helmers 1997, 7‐ van Rooij 2010

4/24/2018

17

Seizure Burden in Newborns

Duration1

• 85% of seizures < 5 minutes• Mean seizure duration 140s• 5% observed to seize > 30 

minutes

Frequency or Seizure Burden• Rare to have only one or 

two seizures2

Location• 81% in central temporal 

regions3

1‐ Ronen et al 1999; Shellhaas & Clancy 20072‐ Wusthoff 2013; Pavlidis et al 2015; Payne & Hahn 2014;3‐ Shellhaas & Clancy 2007

Shellhaas & Clancy 2007

Neonatal Seizure Registry

• 62% had at least one electrographic seizure without clinical correlate

• 16% had only electrographic seizures– More common in preterm infants

• Subclinical seizures occurred equally regardless of seizure burden

• Median time to electrographic seizure detection from onset of EEG recording was 7 hours (IQR 3, 17 hours)– 75% within 24 hours

– No difference between term and preterm neonates

– No difference between indications for monitoring

Glass et al. 2016 J Pediatrics

4/24/2018

18

Types of EEG Monitoring

• Neonatal EEG– 11 EEG electrodes, 

submental, EKG, and respiratory channel

• CFM aEEG– Single channel

– P3, P4 electrodes

• BrainZ aEEG– Two channel

– C3‐P3, C4‐P4 electrodes

Shah 2008; Shellhaas 2007; Rennie 2004; Toet 2002; HellstromWestas 1992; Wusthoff 2009

76% detected with 2 channel aEEG combined with raw EEG

31-54% detected with 1 channel aEEG

aEEG lower sensitivity for Sz detection

Red bar or arrow = seizuresBlue arrow= artifact

4/24/2018

19

EEG Features of Seizures

• Sudden

• Repetitive

• Evolving

– Frequency

– Voltage

– Morphology

– Location

• Duration ≥10 seconds

• No minimum frequency

EEG Features of Seizures in Newborns

• 81% of NS originate from central, temporal, or vertex electrodes

• NSz usually less than 2 minutes in duration

• Clinically, most often subtle, tonic, or clonic

4/24/2018

20

EEG Features of Seizures in Preterm Newborns

Preterm seizures were more often

• Onset more likely > 48 hours of life

• Regional in onset

• Lower voltage

• Less temporal evolution

• Shorter as less likely to generalize 

• Less likely to be noted clinically

• Rhythmic delta (0.5‐1 Hz) in morphology

Scher et al Epilepsia 1993Patrizi S et al, Brain & Development 2003Okumura A Brain & Development 2008Shah et al Pediatric Research 2010

EEG Features of Seizures by GA

4/24/2018

21

American Clinical Neurophysiology Society

Guideline on continuous EEG monitoring in neonates (J Clin NeurophysDecember 2011)• RA Shellhaas, T Chang, TN Tsuchida, MS Scher, JJ Rivello, NS Abend, S 

Nguyen, CJ Wusthoff, RR Clancy

• Indications for continuous monitoring include– Evaluating for electrographic seizures in patients with known seizures or high‐risk for 

seizures– Evaluate the severity of encephalopathy

• Conventional video EEG monitoring considered gold‐standard

• Recommended procedure for EEG monitoring– International 10‐20 system of electrode placement or a neonatal modification– Synchronized video monitoring– Bedside notation of significant events or medical therapies with potential neurologic impact– Recording for a minimum of 1 hour for background evaluation, 24hrs for seizure detection or 

24hrs after seizure cessation

Diagnostic Workup of Seizures in Newborns

• Vast majority of seizures are acute symptomatic manifestations of brain injury and require urgent treatment

• Diagnostic evaluation should occur in tandem with seizure treatment

– Glucose and electrolyte levels– Sepsis workup including CSF studies

• EEG background and seizure pattern/localization can aid specific neurodiagnostic testing

• 1st line neuroimaging studies usually include cranial ultrasound

– Head CTs are usually avoided– (non‐sedate) Brain MR imaging for 

specific evaluation

• Genetic panels – commercial, personalized genome sequencing panels, research

4/24/2018

22

Children’s National Protocol for Neonatal Seizure Workup

GOALS:

• Early identification

– 33‐71% of cooled neonates have EEG confirmed seizures1

• Rapid initiation of treatment

• Minimizes overall total amount of anticonvulsant medication exposure and use2

• Seizure control should occur in tandem with diagnostic work up

• Clinical history and EEG background can direct and focus diagnostic workup

• Potentially identify those infants at higher risk for subsequently developing epilepsy

1 –Glass et al 2014; 2 –Wiestock et al 2015; Srinivasakumar et al 2015;  

Conclusions

• Seizures in newborns are common, with higher incidence in preterm infants.

• Most seizures are caused by underlying pathology (i.e. inherited neonatal epilepsy syndromes are rare)

• The presence of repeated or prolonged seizures can be associated with worse neurodevelopmental outcome.

• Continuous EEG monitoring is recommended to detect and treat neonatal seizures.

4/24/2018

23

Neonatal NeuroprotectionTeam• Neonatal Neurology

– Taeun Chang, M.D.* (co‐Director NNCC); Sarah Mulkey, M.D.; Ph.D., Joseph Scafidi, D.O., M.S.; Tammy N. Tsuchida, M.D., Ph.D.

– Alexandra O’Kane; Meaghan McGowan

• Neonatology– Billie L. Short, M.D.*; An Massaro, M.D. (co‐Director 

NNCC); Nickie Andescavage, M.D.; Sudeepta Basu, M.D.; Natalia Isaza, M.D.; Panos Kratimenos, M.D.; Anna Penn, M.D., Ph.D.; Khodayar Rais‐Bahrami, M.D.; Mary Revenis, M.D.; Mariam Said, M.D.; Louis Scavo, M.D.; Lamia Soghier, M.D.; Robin Steinhorn, M.D.; Brian Stone, M.D.; 

– Michelande Ridore, M.S. – NICU fellows, nurses & transport team

• Pediatric Neurophysiology– William Gaillard, M.D.*; Dewi Cabacar, M.D.; Joan Conry, 

M.D.; Amy Kao, M.D.; John Schreiber, M.D.; Tammy Tsuchida, M.D., Ph.D.; Thuy Vu, M.D.; Steven Weinstein, M.D.; Tesfaye Zelleke, M.D.

– Biomedical engineering

• Pediatric Neurosurgery– Robert Keating, M.D.*; Chima Oluigbo, M.D.; Suresh 

Magge, M.D.; John Myseros, M.D.;

• Perinatal Pathology– Christine Reyes, M.D.; Elena Puscasiu, M.D.; Allison 

Huppman, M.D.

• Pediatric Neuroradiology– L. Gilbert Vezina, M.D.*; Zarir Khademian, M.D.; Jonathan 

Murnick, M.D.; Matthew Whitehead, M.D.;

• Developing Brain Research Laboratory– Catherine Limperopoulos, Ph.D.*;

• Physical Medicine & Rehabilitation– Sally Evans, M.D.*, Olga Morozova, M.D.– Occupational Therapy, Physical Therapy, Speech Therapy

• Infant Development– Penny Glass, Ph.D.; Tara Brennan, Ph.D.; Melissa Liggett, Ph.D.; 

• Fetal & Transitional Medicine– Adré du Plessis, M.D.*– Care Coordinators: Lindsay Pesacreta, Meg Menzel, Anne 

Lawrence, Kate Cilli– Advanced Physiological Signals Processing Laboratory: R.B. 

Govindan, Ph.D.; Srinivas Kota, Ph.D.; Tareq Al‐Shargabi, M.S. – Fetal Radiology: Dorothy Bulas, M.D.*; Ana Blask, M.D.; Judyta

Loomis, M.D.; Eva Rubio, M.D.; 

• Center for Neuroscience ResearchVittorio Gallo, Ph.D.*