Management del paziente trapiantato

Silvio Sandrini, Brescia

Rana A et al. JAMA Surg 2015;150:252‐259 

Il trapianto di rene, rispetto alla dialisi, aumentala spettanza di vita del paziente!

Before renalreplacement therapy

During dialysis After transplantation

1.16 (1.08‐1.25)

1.35 (1.27‐1.45)

3.27 (3.09‐3.46)

Overall risk of cancer in an Australian population‐based cohortof ESRD by a period of follow‐up (excluding nonmelanoma skin cancer, polymorphic post‐transplant lymphoproliferative disorder))

Vajdic CM et al. Int J Cancer 2009; 125:1747‐1754

Site‐specific meta‐SIRs for population –based studies of solid organ transplant recipients

Vajdic CM et al. Int J Cancer 2009; 125:1747‐1754

Causes of death in 3173 patients who died after renal transplantation (from Netherlands  Organ transplant registry database, n=12.805)

16%5%

35%16%

28%

infection gastrointestinal complicationcardiovascular disease malignancyother causes

van de Wetering J et al. Transplantation 2010; 90:1542‐46 

0

2

4

6

8

10

infection gastrointestinalcomplication

cardiovasculardisease

malignancy

Intervals between  transplantation and patient death among  the main causes of  lethal complications

Years (median)

3.5

8,2

5.26.2

van de Wetering J et al. Transplantation 2010; 90:1542‐46 

Patient survival  after the diagnosis of cancer.  

van de Wetering J et al. Transplantation 2010; 90:1542‐46 

Graft survival, censored  for death, after the diagnosis of cancer 

van de Wetering J et al. Transplantation 2010; 90:1542‐46 

Cancer stage at diagnosis: comparison between kidney transplant patients (KTR)  and general population

Cancer Stage in KTR

Renal cell cancer: earlier  (p=0.016)

Colon Cancer: no difference  (p=0.155)

Non small cell lung cancer  more advanced (p<0.001)Breast cancer  more advanced (p=0.003)Prostate cancer  more advanced (p=0.043)Bladder cancer  more advanced (p=0.012)Malignant  Melanoma more advanced (p<0.001)

This suggests that malignancy in KTR is more rapidly progressive than in the general population, most likely due to their immunosuppressive burden 

Miao Y et al. Transplantation 2009; 87:1347‐1359

Rama I & Grinyò JM. Nat Rev Nephrol 2010; 6:511‐519

Factors associated with the development of cancer in renal transplant recipients 

Campistol JM . NDT 2007; 22 (Suppl 1):i36‐41i

Clinical guidance on mTOR‐I (PSI) in post‐transplant malignancies 

Neoplasie cutanee non melanocitiche (squamo e basocellulare), dopo trapianto di rene.

• Sono le neoplasie cutanee più frequenti. Il 90% sono rappresentate dal carcinomabasocellulare e dal carcinoma squamocellulare

• Tempo medio di comparsa dopo trapianto: 8 anni in soggetti giovani (<40anni);3 anni nei soggetti più anziani (> 60 anni)

• Il più importante fattore di rischio è l’esposizione ai raggi ultravioletti• Nella popolazione generale, il Ca basocellulare èil più frequente; viceversa,

dopo trapianto, è il Ca squamocellulare ad essere il più frequente• Dopo trapianto, il rischio di Ca squamocellulare è 100 volte superiore a quello

della popolazione generale; il rischio di Ca basocellulare è 10 volte maggiore• Entrambi i carcinomi sono più agggessivi dopo trapianto, ed il rischio di recidiva è 

molto elevato• Le parti del corpo più colpite sono quelle esposte al sole (cuoio capelluto, viso, etc)• Spesso compaiono più lesioni contemporaneamente• Il Ca squamocellure è più aggressivo del basocellulare.  Può essere causare

metastasi e decesso del paziente.• Può richiedere interventi chirurgici demolitivi soprattutto al viso quando infiltra

le parotidi

Rama I & Grinyò JM. Nat Rev Nephrol 2010; 6:511‐519

Paziente con neoplasia cutanea, che fare?• Tipo di neoplasia: squamocellulare? basocellulare?• Numero di lesioni: multiple? singola?• 1° episodio?, recidiva?

Ca squamocellulare:1°episodio, lesione singola o mutipla: Attesa!se in terapia con Azatioprina Micofenolato Mofetile

Recidiva: si valuta un cambio di terapia:‐mantenere ICN (Tacrolimus/Ciclosporina)‐inserire I‐mTOR (Sirolimus/Everolimus)

Lesione aggressiva +/‐ metastasi‐sospensione ICN‐terapia con I‐mTOR +steroide

Euvrard S et al. NEJM 2012; 367:329‐339

Probabilità di RECIDIVA di Ca squamocellulareentro i primi due anni da un  precedente episodio

Terapia immunosoppressiva: ICN +AZA/MMF+ST

L’efficacia dello shift è maggiore se effettuato dopoun primo  episodio!

63 pazienti con shift da ICN a Sirolimus Vs 56 pazienti sempre con ICN 

Most frequent adverse eventsand study‐related serious adverse events

Euvrard S et al. NEJM 2012; 367:329‐339

Kaposi’s sarcoma

Dopo trapianto di rene

• rischio di malattia rispetto alla popolazione generale: > 1000 volte 

• probabilità di malattia: 1‐3%

• comparsa precoce: primi due anni dopo trapianto

• causato da  infezione  da  HHV8

• più frequente nell’area mediterranea (in Italia, più al sud che al nord)

• favorito dal grado di immunosoppressione (ICN+++)

• forma cutanea, isolata o diffusa,  o  viscerale (+ grave). 

Kaposi’s sarcoma

TerapiaIeri:• sospensione della terapia immunosoppressiva• scomparsa delle lesioni perdita del trapianto per rigetto

Oggi:Nelle forme cutanee:

‐shift: CNI            I‐mTORNelle forme viscerali

‐chemioterapia con Doxorubicina liposomiale‐shift:  ICN          I‐mTOR

Neoplasia solida

La variazione della terapia immunosoppressiva è utile?

Quale variazione effettuare?

• nessuna variazione

• riduzione/sospensione degli ICN 

• modifica della terapia immunosoppressiva (shift: da ICN a I‐mTOR)

Parametri da considerare per la scelta.

• Tipo di neoplasia e stadio di malattia

• Tipo di intervento chirurgico (radicale?)

• Prognosi

• Volontà del paziente!!!!

Nel mio centro:

1° step• Shift da ICN a I‐mTOR• Mantenimento/inserimento steroide2° step  Sospensione I‐mTOR Steroide +/‐ Micofenolato Mofetile

Transplant Int. 2015

Dose changes following cancer diagnosis

Hope MC et al. Transplant Int. 2015; 28:1332‐1335

Outcomes with or not dose reduction

Hope MC et al. Transplant Int. 2015; 28:1332‐1335

Due pazienti con riduzione della dose  ebbero un rigetto acuto, in entrambi i casirisoltosi con  boli di steroide

Hope MC et al. Transplant Int. 2015; 28:1332‐1335

Survival of patients with solid organ cancer

Median patient survival time: 3.5 years  in the dose reductiongroup versus 8.7 years in the no dose reduction group (p=0.038)

Two acute rejections in the group with dose reduction

Dose reduction did not improve patient survival outcome.

Il nostro obiettivo non è  migliorare l’outcome, ma NON peggiorarel’outcome

Immunosuppressive drug reduction in patients with PTLD

• In case of a nonlife‐threatening PTLD, treatment is initially focused on the

reduction of immunosuppression 

• There is no standardization of the reduction, regarding which drug could be 

reduced first,  and there is no consensus on the duration of step reduction prior 

to considering whether the procedure has succeeded or failed

• As CNIs appear to be critical in the process of PTLD,  they are frequently the first

to be reduced or withdrawn

• Complete  responses following drug reduction alone are rare. 

• A large majority of patients need additional treatment via rituximab/chemotherapy

• One year patient survival is poor, approximately 40% 

PTLD treatment 

Fist‐line treatment:

Reduction of immunosuppression (efficacy 0‐37% of cases) 

Second‐line treatment:

Surgical excision  when indicated

Chemotherapy (rituximab +/‐ CHOP, needed in 60‐80% of pts)

Radiotherapy

Rabot N et al. Transplant Int. 2014; 27:956‐965

PTLD treatment 

Strategies  employed for immunosuppression reduction

• Complete CNI withdrawal 

• Reduction  (50%) of CNI dosage

• Interruption /reduction of MMF/AZA

• Shift from CNI to I‐mTOR

• Monotherapy with steroids

Rabot N et al. Transplant Int. 2014; 27:956‐965

La modalità di riduzione della IS NON è standardizzata ma dipende

dagli orientamenti dei singoli centri

Nel mio centro:

• Sospensione ICN e MMF/AZA  (90‐100% dei casi)

• Mantenimento/inserimento di I‐mTOR

• Mantenimento steroide (anche in monoterapia)

Sospensione Vs riduzione degli ICN in pazienti con PTLD

Studio francese,  retrospettivo, multicentrico (n=8)..

74 pazienti con sospensione ICN; 30 con riduzione (25‐50%) della dose

Dopo sospensione ICN:

• stessa incidenza di rigetto acuto, sempre steroido sensibile

• maggiore rischio di fallimento del trapianto: HR 3.07  (p=0,04)

• maggiore rischio di morte : HR 4,00 (p<0.001)

Rabot N et al. Transplant Int. 2014; 27:956‐965

Lo shift  da ICN a I‐mTOR può essere la soluzione del problema

Conclusioni

Nel paziente con trapianto di rene e neoplasia• La gestione della terapia immunosoppressiva (IS) rimane unproblema controverso

• Non ci sono protocolli ma solo linee generali di comportamento• Non sappiamo se la sospensione della IS possa rallentare la progressione di una neoplasia, ma  di certo non la peggiora!

• Nel dubbio, si dovrebbe tutelare la vita del paziente più che lafunzione del rene trapiantato. Scelta solo apparentemente semplice!

In questi casi:• La sospensione degli ICN  rappresenta la decisione più discussa• Il ricorso agli I‐mTOR è  una scelta sempre più condivisa• Lo steroide è forse l’unico farmaco veramente irrinunciabile