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Tese de Mestrado Integrado em Medicina
Carla Falcão
Maturity
Onset
Diabetes of the
Young
2
Maturity-onset diabetes of the young
Dissertação - Artigo de Revisão
Autora: Carla Marina Cepeda Falcão1
Tutor: Dr. Rui Manuel Fonseca Morais Carvalho2
16º ano profissionalizante do Mestrado Integrado em Medicina
Ano letivo 2012/13
Endereço: Rua José Gomes Ferreira nº92, 4435-718 Baguim do Monte, Porto
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto
Endereço da Instituição afiliada: Largo Prof. Abel Salazar nº2, 4099-003 Porto
2Assistente Graduado de Endocrinologia no Centro Hospitalar do Porto
Assistente da Unidade Curricular de Medicina II do Instituto de Ciências Biomédicas
Abel Salazar, Universidade do Porto
3
Agradecimentos
Gostaria de agradecer ao Dr. Rui Carvalho, pela orientação e atenção dada a este
trabalho e pelo seu profissionalismo e transmissão de conhecimentos.
Gostaria também de agradecer especialmente ao meu pai, António Falcão, pelo apoio
incondicional diário, paciência e incentivo que me providenciou desde sempre.
4
Lista de abreviaturas
MODY - Maturity Onset Diabetes of the Young
DM - Diabetes Mellitus
GCK - Glicocinase
HNF - Fator nuclear hepático
KLF - fator Krüppel-like
CEL - carboxyl ester lípase
ADN - Ácido desoxirribonucleico
ARN - Ácido Ribonucleico
IMC - Índice de Massa Corporal
PCR - Proteína C reativa
TC - Tomografia Computorizada
RMN - Ressonância Magnética
5
Resumo:
Maturity-onset diabetes of the young é um tipo de diabetes raro, que afeta 2 a
5% dos doentes com Diabetes Mellitus. Este distúrbio monogénico tem como base
fisiopatológica a disfunção da célula e apresenta transmissão hereditária
autossómica dominante, com idade de início por volta dos 25 anos, sem evidências de
auto-imunidade e sem necessitar de tratamento insulínico, na maior parte dos casos.
Tendo uma sobreposição de características com outros tipos de diabetes, sobretudo
com a diabetes tipo 1 e tipo 2, esta patologia passa muitas vezes despercebida no
diagnóstico. O seu diagnóstico permite a otimização do tratamento do doente,
disponibilização de informação sobre o seu prognóstico e aconselhamento genéticos
dos familiares do probando. Nesta revisão, apresenta-se um resumo da literatura
disponível sobre a fisiopatologia, características clínicas, tratamento e diagnóstico de
MODY.
Palavras-chave: maturity-onset diabetes of the young, diabetes monogénica
Abstract:
Maturity-onset diabetes of the young is rare type of diabetes, which affects 2 to
5% of the patients with Diabetes Mellitus. The pathophysiology of this monogenic
disorder is based on a dysfunction of the cell. This disease is characterized by
autossomal dominant inheritance, age of onset of 25 years, no evidence of auto-
immunity and no necessity of treatment with insulin, in most cases. Due to the overlap
of the clinical features with other kinds of diabetes, specially type I and type 2 diabetes
mellitus, it can be misdiagnosed. Its diagnose allows optimal treatment for the patient,
provides information about the prognosis and enables for other family members to be
diagnosed. In this review, I present a resume of the available literature concerning the
pathophysiology, clinical features, treatment and diagnose of MODY.
Keywords: maturity-onset diabetes of the young, monogenic diabetes
6
Índice:
Métodos
Introdução
Fisiopatologia
Genes envolvidos em MODY
MODY1, MODY3, MODY5
MODY2
MODY4
MODY6
MODY7
MODY8
MODY9
MODY10
MODY11
Características clínicas de MODY e tratamento
MODY1 e MODY3
MODY2
MODY5
Outros tipos de MODY
Diagnóstico
Diagnóstico diferencial
Abordagem ao paciente
Conclusão
7
8
10
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13
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14
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15
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25
26
27
7
Métodos:
Para a execução desta revisão de literatura, foi conduzida uma pesquisa nas
bases de dados PubMed e OMIM, utilizando como palavras-chave: “monogenic
diabetes”, “Maturity-onset Diabetes”, “MODY”, “hnf1a”,”hnf4a”, “hnf1b”, “Glucocinase”,
“pdx1”, “neurod1”, “klf11”, “cel”, “pax4”, “insulin gene”, “blk”.
Número de palavras: 7.044
8
Introdução
Maturity-onset diabetes of the young faz parte de um subgrupo de Diabetes
Mellitus (DM) com transmissão hereditária monogénica, no qual também estão
incluídas a Diabetes Neonatal e a Diabetes Mitocondrial.(1) Estes distúrbios
monogénicos partilham uma via fisiopatológica comum baseada numa disfunção
primária da célula ,(1, 2) que tem origem numa mutação de um único gene e leva a
secreção insuficiente de insulina pela mesma.(3) MODY, por sua vez, compreende um
grupo heterogéneo de distúrbios, de transmissão autossómica dominante, que podem
ser classificados em 11 tipos.(1) Estima-se que estes distúrbios monogénicos da DM
afetem 2 a 5% dos casos de DM(1, 3-5), correspondendo 1 a 2% dos casos a MODY(2),
que são frequentemente não diagnosticados ou mal classificados como Diabetes tipo 1
ou 2. De facto, estudos afirmam que a prevalência destes doentes é superior a 80% (5).
O cálculo mais preciso da prevalência de MODY não poderá ser obtido até que
estudos observacionais mais alargados e aprofundados sejam realizados(2). Mas,
atualmente, o diagnóstico definitivo só pode ser realizado através de testes genéticos
de custo elevado, e nem sempre disponíveis, e as amostras de população estudadas
têm-se demonstrado insuficientes(5).
O termo MODY surgiu inicialmente em artigos publicados nos anos 70(6), que
descrevia um tipo de Diabetes hereditária, distinta das definições clássicas de
Diabetes tipo 1 e tipo 2, de forma familiar, não-insulinodependente e que tipicamente
se apresentava antes dos 25 anos. A base molecular genética foi apenas reconhecida
nos anos 90(2, 4, 7), em que começaram a surgir os primeiros testes genéticos de
diagnóstico para os subtipos mais comuns. As causas mais comuns de MODY são
mutações nos genes que codificam a enzima Glicocinase (GCK), MODY 2, e os
fatores de transcrição nuclear: Fator Nuclear Hepático 1α (HNF1a), MODY 3, Fator
Nuclear Hepático 1 (HNF1b), MODY 5, e Fator Nuclear Hepático 4α (HNF4a),
MODY1.(1) As prevalências das diferentes mutações são variáveis nos doentes, bem
como a forma como se apresentam clinicamente, sendo as mais frequentes os
subtipos de MODY 3 e MODY 2, que correspondem a 50-70% e 20-30% dos casos,
respetivamente. Os subtipos MODY 1 e MODY 5 correspondem a 5% cada um e os
restantes subtipos foram apenas descritos em algumas famílias, representando menos
de 1% dos casos.(1, 2, 4) As prevalências dos subtipos referidas variam entre países
conforme as diferenças de frequência do rastreio para a Diabetes. Como por exemplo,
em países, onde se realizam mais frequentemente medições de glicose para rastreio
de Diabetes em indivíduos assintomáticos, são detetadas mutações da GCK com mais
frequência. Consequentemente, as mutações da GCK são mais frequentes em países
9
como a Alemanha, Itália, França e Espanha.(4, 8-10) Enquanto que, em países, onde
estes rastreios são realizados menos frequentemente, detetam-se mais mutações do
HNF1a (MODY 3). (2, 10-12)
Os estudos realizados não são concordantes quanto ao número de genes
identificados, pois 6 destes genes foram apenas identificados num pequeno número
de famílias (menos de 5) recentemente e não foram incluídos nesses estudos.(1, 2, 4, 13)
Até à data, foram identificadas mutações em 11 genes que conduzem ao fenótipo de
MODY.(1) Estes diferentes subtipos genéticos, dependendo da sua etiologia genética,
variam em termos de idade de aparecimento, padrão de hiperglicemia, resposta ao
tratamento e manifestações extra-pancreáticas. Portanto, seria mais correto referir o
nome do subtipo de MODY associado quando se diagnostica MODY, pois MODY não
é uma só entidade.
O diagnóstico correto e a distinção de MODY de Diabetes tipo 1 e 2 são
essenciais, dado que tratamentos adequados diferem, bem como a avaliação do
prognóstico e a necessidade de aconselhamento genético.(14) Os familiares de primeiro
grau têm uma probabilidade de 50% de adquirirem a mutação, conferindo-lhes um
risco superior a 95% (penetrância elevada) de desenvolverem diabetes durante a sua
vida ou, pelo menos, diminuição da tolerância à glicose ou anomalias da glicemia em
jejum, até à sexta década de vida (3, 7, 15). A distinção entre doentes com formas raras
de Diabetes, como é o caso de MODY, de doentes com Diabetes tipo 1 e 2, revela-se
um desafio diagnóstico, pois as características clínicas são semelhantes. É portanto
necessário sensibilizar o clínico geral para a existência desta patologia. As guidelines
de diagnóstico, até hoje, estabelecidas são, no entanto, ainda passíveis de discussão,
levando a classificações erróneas da Diabetes em causa. As guidelines em vigor, que
selecionam os indivíduos recomendados para teste molecular, incluem idade de
diagnóstico da Diabetes inferior a 25 anos, história parental de Diabetes e não-
dependência de insulina.(16, 17) O cumprimento rigoroso destas guidelines confere
especificidade elevada, mas sensibilidade reduzida, à identificação dos indivíduos
MODY, pois só em menos de metade dos indivíduos MODY, em países europeus,
com um diagnóstico genético confirmado, se verificam estes critérios.(5, 17) Artigos
publicados recentemente, têm-se focado no estabelecimento de guidelines de
diagnóstico clínico mais atualizadas (14), incluindo meios auxiliares de diagnóstico, até
hoje ainda não utilizados na prática clínica para essa finalidade (18, 19). Esta revisão de
literatura científica baseia-se numa leitura e estudo extensivo destes artigos,
publicados até à data da realização desta revisão. Outros tipos de Diabetes
Monogénica, tal como a Diabetes Mitocondrial e a Diabetes Neonatal não se
10
encontram incluídas nesta revisão, em que se focam aspetos de epidemiologia,
apresentação clínica, fisiopatologia, genética, diagnóstico e meios auxiliares de
diagnóstico, diagnósticos diferenciais e tratamento associados a MODY, bem como
uma discussão sobre a seleção de indivíduos para diagnóstico genético, o papel do
médico de clínica geral no diagnóstico e na vigilância desta patologia e os critérios de
diagnóstico em vigor.
Fisiopatologia
A concentração de glicose no sangue é o principal fator determinante da
secreção de insulina pela célula pancreática. A glicose é transportada para o interior
da célula através do transportador GLUT-2. Após a fosforilação da glicose pela
enzima GCK que passa a Glucose-6-fosfato, forma-se ATP através da glicólise e do
ciclo de Krebs na mitocôndria. O ATP formado fecha canais sensitivos de potássio
levando à depolarização da membrana e abertura dos canais de cálcio, que iniciam a
exocitose da insulina, tendo sido esta previamente biossintetizada no retículo
endoplasmático e armazenada em grânulos secretórios. (1, 3) (Figura 1)
Figura 1 - Modelo de uma célula pancreática e de algumas proteínas implicadas em
MODY (8)
11
Como foi referido anteriormente, os diferentes tipos de Diabetes Monogénica
(Diabetes Mitocondrial, Diabetes Neonatal e MODY) partilham a mesma base
fisiopatológica, uma disfunção primária da célula pancreática.(2) Até à data foram
descritas mais de 800 mutações para os genes de MODY que causam DM
monogénica, através da alteração inapropriada da secreção de insulina, perdendo a
sua função reguladora dos níveis de glicose plasmática.(1, 3) Todos os genes
identificados em MODY, até hoje, são expressos nas células e as mutações destes
genes levam ao desenvolvimento de DM. Estes genes são também expressos noutros
tecidos, podendo evidenciar outras anomalias das funções renal e hepática nalguns
subtipos de MODY.(3) Fatores que afetam a sensibilidade à insulina, como por
exemplo, as infeções, puberdade, gravidez e, em casos raros, a obesidade, podem
desencadear o início da Diabetes e aumentar a gravidade da hiperglicemia em
doentes MODY. Quaisquer outros fatores não genéticos não têm importância no
desenvolvimento desta patologia.(3)
Genes envolvidos em MODY
Dependendo do gene específico mutado, a biossíntese e a secreção de
insulina na célula são alteradas em várias fases.(1) Os genes afetados em MODY
codificam a enzima Glicocinase (GCK) [MODY 2]; os fatores de transcrição hepáticos
HNF4a [MODY 1], HNF1a [MODY 3] e HNF1b [MODY 5]; os fatores de transcrição
IPF-1 (promotor da insulina 1) [MODY 4] e NeuroD1 (diferenciação neurogénica 1)
[MODY 6], a proteína de supressão tumoral KLF-11 (fator Krüppel-like) [MODY 7], a
carboxyl ester lipase CEL ou lipase dependente de sal biliar [MODY 8], o fator de
transcrição PAX-4 [MODY 9], o gene de insulina INS [MODY 10] e a tirosina cinase
BLK [MODY 11].(10)
12
MODY 1 - HNF4a, MODY 3 - HNF1a, MODY 5 - HNF1b
HNF4a e GCK são os genes mutados mais frequentemente encontrados em
diabetes monogénica, no entanto, as mutações de HNF4a são menos comuns que as
mutações de GCK, representando 2 a 5% dos casos de MODY.(20-22)
Os fatores nucleares hepáticos HNF1a, HNF1b e HNF4a foram inicialmente
identificados como específicos do fígado.(23) No entanto, foram recentemente
encontrados noutros tecidos e órgãos, como é exemplo, os ilhéus pancreáticos, os rins
e os tecidos genitais.(3) Os fatores ou recetores nucleares são uma classe de proteínas
encontradas no interior das células e que são responsáveis por detetarem a presença
de hormonas e outras moléculas específicas e induzirem a transcrição de proteínas,
quando ativados por essas moléculas, neste caso pela glicose. Estes fatores/recetores
têm a capacidade de se ligarem diretamente ao ADN de células eucarióticas e mediar
a ligação entre a enzima ARN-polimerase e o ADN, permitindo assim a transcrição de
genes adjacentes e a futura tradução de proteínas. Como tal, estes fatores são
classificados como fatores de transcrição.(24) Esta rede de fatores de transcrição
funciona em conjunto no controlo de expressão de genes durante o desenvolvimento
embrionário e durante a idade adulta em tecidos onde são coexpressos. Por essa
razão, mutações nos genes que codificam os fatores HNF4a, HNF1a e HNF1b,
definem a base molecular dos subtipos de MODY 1, 3 e 5, respetivamente, que é
caracterizada por uma regulação anormal da transcrição de genes nas células , o que
leva a um defeito da sinalização metabólica da secreção de insulina e/ou do
desenvolvimento da massa da célula .(3, 25)
Nas células pancreáticas, estes fatores de transcrição regulam a expressão
do gene de insulina, bem como, a expressão de genes envolvidos no transporte e
metabolismo da glicose e das mitocôndrias, ambos os mecanismos ligados à secreção
de insulina. A penetrância de diabetes em portadores de mutações em qualquer um
destes 3 genes é elevada, com mais de 95% de afetados ao 55 anos.(26) A expressão
de HNF1a é também regulada em parte pelo HNF4a e daí as semelhanças entre os
mecanismos fisiopatológicos.(3)
Com já foi referido acima, os modelos de HNF1a, HNF1b e HNF4a deficientes,
com libertação reduzida de insulina estimulada pela glicose, estão associados a
deficiente metabolismo aeróbico da glicose nos ilhéus pancreáticos e a downregulation
de genes envolvidos no metabolismo da glicose. No entanto, estes não são passos
13
limitantes da glicólise. Portanto, os defeitos moleculares que levam ao
desenvolvimento da Diabetes em indivíduos com estes tipos de MODY ainda não
estão bem esclarecidos.(25) Havendo, no entanto, uma relação clara entre a presença
deste gene mutado e uma deficiência do crescimento da célula .
Estudos em ratos revelaram que o HNF1b é um regulador crítico de uma rede
de transcrição que controla a especificação, crescimento e diferenciação do pâncreas
embrionário, bem como, interfere no desenvolvimento embrionário de vários outros
órgãos, como o fígado, rim e intestinos.(27) Mutações HNF1b em seres humanos são
uma causa frequente de hipoplasia pancreática. Não há modelos úteis que
demonstrem o papel de HNF1b no crescimento e desenvolvimento da célula , uma
vez que o rato com HNF1b mutado morre num estadio embrionário precoce e não há
literatura publicada sobre HNF1b na linhas da célula pancreática.(28) Apesar de haver
uma considerável homologia entre HNF1a e HNF1b, existem diferenças claras entre
os seus fenótipos.
Por outro lado, os genes HNF1a e HNF4a mostraram ter um papel de
regulação da função das células diferenciadas. Mutações HNF4a também provocam
paradoxalmente hiperinsulinismo in útero e neonatal, que mais tarde progride para
secreção reduzida de insulina induzida pela glicose. Estudos recentes mostram que
mutações de HNF4a também levam a uma deficiência da expansão da massa celular
, que ocorre normalmente durante a gravidez.(29)
Indivíduos com o HNF1a mutado eventualmente falham na resposta a
estímulos fisiológicos, como é o caso da glicose, no entanto, ainda retêm capacidade
considerável para produzir insulina na resposta a medicação oral (sulfonilureias).(25)
MODY 2 - GCK
Mais de 130 mutações associadas a MODY foram encontradas no gene que
codifica a GCK. A enzima GCK encontra-se em elevadas concentrações nas células
pancreáticas e no fígado. Como já foi referido anteriormente, esta enzima é
responsável pela catalisação da fosforilação da glicose, que leva à formação de
glicose-6-fosfato. A GCK funciona como um sensor de glicose nas células e controla
a quantidade de glicose a ser fosforilada na via glicolítica, (3) sendo, por isso, o passo
mais limitante da taxa de metabolismo da glicose. A GCK expressa no fígado também
representa um papel importante no armazenamento hepático de glicose em forma de
glicogénio, sobretudo durante o período pós-prandial. A deficiência de GCK também
pode levar ao desenvolvimento de Diabetes Mellitus Neonatal permanente, caso as
14
mutações que codificam o gene GCK sejam homozigóticas. Caso estas sejam
heterozigóticas, a deficiência de GCK é apenas parcial conduzindo a um fenótipo de
MODY 2.(30)
MODY 4 - IPF-1
Estudos de Wright et al. relataram uma criança, numa família consanguínea,
com agenesia pancreática, homozigótica para uma deleção no gene que codifica o
IPF-1.(31) Mais tarde, Stoffers et al. (32) descobriram que membros heterozigóticos para
esta mutação desenvolviam DM, a que designaram MODY 4. O IPF-1 também é um
fator de transcrição, que foi inicialmente isolado como um regulador da transcrição dos
genes da insulina e da somatostatina. Também desempenha um papel importante no
desenvolvimento do pâncreas e na regulação da expressão de uma variedade de
genes nos ilhéus pancreáticos (o gene da insulina, os genes da GCK, do polipeptídeo
amiloide do ilhéu e do GLUT-2).(33) O IPF-1 também serve como mediador na
estimulação da transcrição glicose-induzida do gene da insulina.(34)
MODY 6 - NeuroD1
NeuroD1 (neurogenic differenciation), ou BETA2, é outro fator de transcrição
envolvido na transcrição do gene da insulina e é necessário ao desenvolvimento dos
ilhéus pancreáticos. Este fator regula a expressão do gene da insulina através da sua
ligação ao gene promotor da insulina.(35)
MODY 7 - KLF-11
Estudos afirmam que KLF-11 é um fator de transcrição presente no pâncreas
que funciona como regulador negativo do crescimento celular exócrino in vitro e in
vivo. No entanto o seu papel no pâncreas endócrino ainda está para ser esclarecido. A
nível das células tem como função de regulador induzido pela glicose do gene de
insulina, através da ligação ao promotor de insulina, à semelhança de outros tipos de
MODY já referidos. Para além disso, no mesmo estudo, foi demonstrada repressão
aumentada do promotor da catalase 1, sugerindo um papel no clearance de radicais
livres que podem tornar as células mais suscetíveis ao stress oxidativo.(36)
15
MODY 8 - CEL
Raeder et al.(37) relataram mutações no gene CEL como responsáveis por uma
disfunção exócrina pancreática de transmissão hereditária autossómica dominante,
que surgia na infância, e pelo aparecimento de DM, que surgia na idade adulta, ao
qual denominaram MODY 8. É de referir que este gene não é transcrito em células ;
é sim expresso maioritariamente nos tecidos acinares pancreáticos e nas glândulas
mamárias lactantes. A enzima CEL, também conhecida como lípase dependente de
sais biliares, é produzida no intestino e ativada por sais biliares, tendo como função a
hidrólise e absorção de colesterol e de vitaminas lipossolúveis.
O mecanismo fisiopatológico exato de MODY 8 ainda é desconhecido. Apenas
se sabe que, a lipomatose pancreática e a disfunção exócrina são eventos precoces
no desenvolvimento desta disfunção. Estudos recentes demonstraram que o knockout
de CEL em ratos não resultava em diabetes ou disfunção exócrina, indicando que
CEL-MODY não se devia a haploinsuficiência, ou seja, a dose reduzida do gene
mutado não seria suficiente para a produção do fenótipo afetado, e assumem um
efeito negativo de ganho de função de proteínas mutantes como provável mecanismo
da doença.(38)
MODY 9 - PAX-4
A mutação do gene PAX-4 resulta numa disfunção da atividade translacional de
repressão que afeta o desenvolvimento da célula pancreática durante o
desenvolvimento embrionário, levando a redução da massa das células adultas e da
sua proliferação. Esta perda de massa celular associada a fatores ambientais pode
estar na base do desenvolvimento de DM.(39) Estudos afirmam que mutações do gene
PAX-4 podem conduzir a MODY por 3 mecanismos: o defeito de transcrição
repressora do gene pode afetar a diferenciação e maturação da célula durante o
desenvolvimento levando a redução da massa celular; a mutação pode afetar a
proliferação de células no pâncreas adulto e, por fim, pode afetar a arquitetura da
célula , como foi demonstrado em ratos knockout heterozigóticos para PAX.(40) Estes
defeitos podem resultar em diminuição de insulina para o rácio de glucagon, causando
gliconeogénese e glicólise anormais que levam a secreção deficiente de insulina
dependente de glicose.(39)
16
MODY 10 - INS
As mutações do gene da insulina são uma causa frequente de Diabetes
Neonatal Permanente, mas raramente causam MODY.(41) Num estudo de Molven et al.
foram detetadas mutações no gene da insulina (INS) numa família de diabéticos. O
probando, o pai e uma tia paterna apresentavam-se clinicamente com MODY e a mãe
com DM tipo 1 com anticorpos negativos. Os membros da família apresentavam
função residual da célula . O fenótipo relativamente leve dos 3 membros da família
sugere a existência de um espetro de fenótipos em indivíduos com mutações no INS,
que vai desde diabetes leve e hiperinsulinemia, devido à redução da atividade
biológica da molécula de insulina, a doentes MODY com mutações que reduzem a
estabilidade estrutural da molécula de insulina e, em última instância, a Diabetes
Neonatal em doentes com mutações que causam defeitos graves na biossíntese da
molécula de insulina.(42)
MODY 11 - BLK
O gene BLK pertence a família src de proto-oncogenes. Os src são não-
recetores tirosina cinase e desempenham vários papéis a nível da sinalização celular,
estando envolvidos no controlo de várias funções, como a adesão, crescimento,
movimento e diferenciação celulares. O BLK é expresso nas células , onde promove
a síntese e secreção de insulina em resposta à glicose, através da upregulation dos
fatores de transcrição PDX-1 e NKX-6. Estes achados apontam o BLK como um
modulador não reconhecido anteriormente da célula e o seu défice pode levar ao
desenvolvimento de DM.(13) Estes efeitos do BLK parecem ser mediados por uma
upregulation do PDX-1, um dos moduladores chave da função da célula e gene que
caracteriza MODY 8.(32, 43) Outro mecanismo que contribui é a upregulation do fator de
transcrição NKX-6, que está envolvido no controlo da secreção de insulina estimulada
pela glicose.(44) Estes dois fatores de transcrição em conjunto promovem a função e a
massa das células .(45) Foi observado que a diminuição da atividade do BLK reduz a
quantidade de insulina e torna as células menos responsivas à glicose, resultando
num défice relativo de secreção de insulina e, consequentemente, DM. No entanto, foi
também observado que alguns dos portadores da mutação de BLK mantinham-se
normoglicémicos e este processo ainda não foi devidamente esclarecido. Levantou-se,
no entanto, a hipótese das diferentes penetrâncias e expressividades da mutação, que
têm sido descritas para distúrbios monogénicos, e estas podem resultar de
17
modificadores tanto genéticos como ambientais.(46) De fato, foi verificada penetrância
do gene mais elevada em indivíduos com índice de massa corporal superior a 28.
Assim, deduz-se que um ambiente diabetogénico, conferido pelo aumento do peso
corporal (possivelmente na forma de resistência aumentada à insulina e aumento da
necessidade de insulina), é necessário ao desenvolvimento de MODY 11.(13)
Características Clínicas de MODY e tratamento
Os primeiros estudos publicados sobre MODY, em 1975 por Tattersall,
caracterizavam os doentes de MODY com uma história familiar proeminente
(transmissão vertical de Diabetes através de 3 gerações), um tipo latente de Diabetes,
não insulino-dependente, fenótipo este que era consistente entre os indivíduos
afetados da mesma família.(6) Desde então, têm surgido vários estudos sobre MODY e
como esta patologia se apresenta clinicamente, nomeadamente, cada um dos
subtipos. Como cada um dos subtipos genéticos tem um mecanismo de ação próprio,
a forma como a patologia se apresenta é também definida pelo subtipo genético
específico.(44)
Os doentes MODY apresentam-se geralmente a nível clínico com hiperglicemia
moderada e assintomática em crianças, adolescentes ou jovens adultos não-obesos,
que têm uma história familiar proeminente de Diabetes, frequentemente em gerações
sucessivas (padrão consistente com um modo de transmissão hereditária autossómica
dominante), ausência de características de resistência à insulina e ausência de
evidências de auto-imunidade celular .(2, 3)
Alguns doentes apresentam-se com hiperglicemia moderada em jejum por
muitos anos, ao contrário de outros que podem apresentar vários graus de intolerância
à glicose durante vários anos previamente ao aparecimento de hiperglicemia em jejum
persistente.(47) O diagnóstico pode não ser realizado até à idade adulta, devido ao fato
de a hiperglicemia moderada não provocar os sintomas clássicos de Diabetes. No
entanto, de acordo com os estudos realizados, as primeiras manifestações tendem a
surgir na infância ou adolescência para a maioria dos doentes. Alguns poderão ter
progressão rápida para hiperglicemia sintomática, necessitando de terapêutica com
fármacos orais hipoglicemiantes ou mesmo insulina.(3, 47, 48) Indivíduos portadores de
mutações nos genes relacionados com MODY que se apresentam persistentemente
com concentrações normais de glicose plasmática são pouco comuns e a maioria
destes desenvolvem eventualmente diabetes numa certa altura da sua vida, à exceção
dos portadores de mutações no gene GCK, que será discutido mais à frente.(3)
18
A apresentação clínica depende consideravelmente do subtipo genético de
MODY do doente.
MODY1 e MODY3
Estes dois subtipos de MODY apresentam-se clinicamente de forma
semelhante, sendo uma das razões o fato do HNF4a fisiologicamente ser um
regulador do HNF1a. Ambos manifestam disfunção progressiva da célula e tendem a
surgir por volta dos 25 anos(4) até aos 30 anos.(15) À semelhança dos portadores de
mutações no gene GCK (MODY2), os portadores de mutações nos genes HNF1a ou
HNF4a também apresentam uma forma de diabetes moderada. No entanto, apesar de
apresentarem elevações moderadas semelhantes nas concentrações de glicose
plasmática em jejum, o mesmo não acontece em testes de tolerância à glicose, em
que apresentam níveis significativamente mais elevados de concentrações de glicose
plasmática, duas horas após a administração de glicose, do que os indivíduos
MODY2.(33) A hiperglicemia nestes indivíduos tende a aumentar ao longo do tempo,
resultando numa necessidade crescente de tratamento com fármacos
hipoglicemiantes orais ou mesmo de insulina, que chega a atingir 30 a 40% dos
doentes. (47, 48) A par da hiperglicemia crescente, a secreção de insulina tende a
diminuir ao longo do tempo. Estudos prospetivos numa família com MODY1
demonstraram que a secreção de insulina induzida pela glicose diminuía a uma taxa
de 1 a 4% por ano. Esta progressão sugere que as células não são capazes de
compensar a deficiência de HNF4a.(3)
Relativamente à etiologia étnica e racial, não parece haver tendências, tendo
sido detetadas mais de 120 mutações no gene HNF1a em indivíduos de várias etnias
e/ou raças, como por exemplo, em chineses, europeus, japoneses, africanos e indo-
americanos. As mutações no gene HNF1a aparentam ser as mais comuns entre
adultos diabéticos, contrariamente às mutações no gene HNF4a, em que apenas 13
famílias no mundo foram identificadas até hoje com tendo este subtipo de MODY. (3)
Estes doentes têm um risco idêntico aos doentes com DM tipo 1 ou 2 de
adquirir qualquer uma das complicações características da diabetes. As complicações
microvasculares, particularmente as que envolvem a retina e o rim, são tão comuns
nestes doentes como nos restantes diabéticos, sendo por isso, provavelmente,
determinadas pelo grau de controlo glicémico.(49)
Estudos realizados em pré-diabéticos portadores de mutações em HNF1a e
HNF4a demonstraram a deficiente função da célula como a principal causa de
19
diabetes nestes indivíduos, sem perda de sensibilidade à insulina.(50-52) É possível
distinguir os portadores de HNF1a mutado de HNF4a mutado. No estado pré-diabético
de indivíduos MODY3 a indução da secreção de insulina pela hiperglicemia moderada
é retida, ao contrário dos indivíduos MODY1. Tanto pré-diabéticos como diabéticos
MODY1 produzem quantidades decrescentes de insulina em resposta à glicose e à
arginina e também apresentam uma deficiência de secreção do glucagon em resposta
à arginina.(53)
Para além dos efeitos na célula , uma vez que HNF1a e HNF4a são
expressos noutros órgãos, os doentes também apresentam manifestações extra-
pancreáticas, afetando as funções renal e hepática. Os portadores de HN1a mutado
podem apresentar reabsorção renal reduzida de glicose e, consequentemente,
glicosúria. (54) A deficiência de HNF4a afeta o metabolismo lipídico, nomeadamente, a
biossíntese dos triglicerídeos e das Apolipoproteínas, sendo associada a uma redução
de 50% da concentração sérica de triglicerídeos e de 25% das concentrações séricas
das Apolipoproteínas AII e CII e da lipoproteína Lp(a), levando a níveis séricos
reduzidos de Colesterol HDL.(55) Também foi observado, que os portadores de HNF4a
mutado tendem a ter peso elevado à nascença, tendo 56% dos portadores
macrossomia, e hipoglicemia neonatal transitória, que afeta 15% dos portadores.
Estas características são um reflexo de hiperinsulinismo durante a vida fetal e
neonatal, que pode preceder o aparecimento de diabetes mais tardiamente, devida a
defeito na secreção de insulina.(56) O mecanismo deste processo ainda não se
encontra esclarecido.
Tratamento
Os portadores de mutações no HNF1a são extremamente sensíveis aos efeitos
hipoglicémicos das sulfonilureias.(57) Num estudo cruzado randomizado(58), em que se
comparavam indivíduos diagnosticados com MODY3 com indivíduos diagnosticados
com DM tipo 2, observou-se uma resposta 4 vezes superior dos indivíduos MODY3 à
gliclazida quando comparados com os indivíduos com DM tipo 2, enquanto que a
resposta à metformina era semelhante para ambos os grupos. Este achado tem
implicações nos doentes previamente mal diagnosticados com DM tipo 1, pois podem
descontinuar a terapia insulínica e serem tratados com sulfonilureias sem correrem o
risco de cetoacidose.(59) Um estudo demonstrou que 24 de 34 doentes com
diagnóstico de MODY3, aos quais lhes foi retirada a insulina, conseguiram manter um
bom controlo glicémico apenas com sulfonilureias.(60) O Nateglinide também tem sido
utilizado nestes doentes, sugerindo que os secretagogos prandiais podem ser uma
20
boa alternativa de tratamento.(61) Apesar de o controlo glicémico ser mantido por
muitos anos, a maioria dos doentes progride eventualmente para o tratamento
insulínico, devido a uma disfunção progressiva da célula .
O tratamento dos portadores de HNF4a mutado é semelhante ao dos
portadores de HNF1a mutado. Uma dose baixa de sulfonilureias (12.5% ou menos do
máximo da dose autorizada) parece ser eficaz no tratamento de MODY1(62), o que é
semelhante à resposta observada na MODY3. A eficácia do tratamento com
sufonilureias parece manter-se por mais de 30 anos.(47)
MODY2
Os portadores heterozigóticos de GCK mutado apresentam-se com
hiperglicemia em jejum moderada e estável (5.5-8.0mg/dL) com pouca deterioração ao
longo da vida. Os doentes são geralmente assintomáticos e a hiperglicemia é
normalmente detetada durante um rastreio de rotina.(4) Esta anomalia surge
frequentemente em crianças com hiperglicemia moderada e em mulheres com
diabetes gestacional e história familiar de diabetes. Estas mutações foram detetadas
em pessoas de todos os grupos raciais e étnicos, não se distinguindo um grupo de
risco.(3)
As mutações heterozigóticas de GCK estão também associadas a baixo peso à
nascença (500g ou mais), possivelmente devido ao seu efeito na secreção fetal de
insulina.(63) Por outro lado, mutações homozigóticas levam a uma deficiência completa
de GCK e estão associadas a Diabetes Neonatal Permanente, que é caracterizada por
baixo peso à nascença e diabetes grave, necessitando de tratamento insulínico.(30)
Como já foi falado, a enzima GCK catalisa o passo limitante da taxa de
fosforilação de glicose, permitindo assim que a célula e o hepatócito respondam
apropriadamente ao grau de glicemia.(64) As mutações heterozigóticas de inativação
elevam o limiar de glicose para a indução de secreção de insulina, produzindo um
nível mais elevado de glicose em jejum.(65) A hiperglicemia parece resultar de uma
redução na sensibilidade das células à glicose(65), bem como, a um defeito na
síntese de glicogénio pós-prandial no fígado.(66) A produção de insulina é adequada,
por isso, os níveis de glicose retornam rapidamente ao normal aquando da toma de
glicose oral. A maioria dos doentes apresentam pequena elevação dos níveis de
glicose plasmática (<3 mg/dL em 70% doentes) 2 horas após administração de glicose
oral.(67)
21
A maioria dos doentes mantém valores de Hemoglobina glicada inferiores a
8%,(68) com hiperglicemia moderada ao longo de vários anos.(22) Aparentemente, nas
células , um mecanismo fisiológico de adaptação limita a gravidade da hiperglicemia
nos indivíduos MODY2.(69) Estudos observacionais sugerem que estes doentes não
desenvolvem complicações microvasculares relacionadas com a diabetes, apesar da
exposição a hiperglicemias por um período médio de 50 anos. Relativamente às
complicações macrovasculares, estas aparentam não ter um risco significativamente
elevado, uma vez que um estudo coorte sugere que não há aumento da prevalência
de dislipidemia ou hipertensão arterial nestes doentes.(70)
Tratamento
O consenso geral é que a maioria destes doentes não necessita de tratamento
farmacológico, podendo ser controlados com dieta alimentar.(22) Excecionalmente,
alguns indivíduos MODY2 necessitam de terapia com insulina: os casos com
hiperglicemia grave, os quais não ultrapassam 2% de casos de MODY2,(71) e as
mulheres MODY2 durante a gravidez, em que o tratamento com insulina é necessário
para prevenir o crescimento fetal excessivo.(72) Isto só acontece se o feto não tiver
herdado a mutação GCK da mãe, em que o feto produz insulina em excesso como
resposta à hiperglicemia da mãe. Caso tenha herdado a mutação, o feto produz
quantidades normais de insulina, apesar da hiperglicemia materna, tendo assim um
crescimento normal. O tratamento com insulina deve também ser superior à dose de
substituição, pois o limiar sensor de glicose para a produção de insulina encontra-se
elevado. Logo, ao ser administrada insulina exógena, a secreção de insulina endógena
reduz.(72)
MODY5
Dada a influência do fator HNF1b no desenvolvimento embrionário de vários
órgãos, entre eles o rim, os indivíduos MODY5 podem desenvolver doença renal,
caracterizada por cistos renais, displasia renal, malformações do trato renal ou doença
renal glomerulocística hipoplásica.(73) O envolvimento renal aparenta ser heterogéneo,
com um perfil tubulointersticial na apresentação, e com um declínio progressivo da
função renal ao longo do tempo, na ausência de nefropatia diabética. É possível
observar-se também atrofia pancreática, anormalidades do trato genital feminino e
níveis da função hepática anormais entre os indivíduos afetados.(74) O peso à
nascença apresenta uma redução de cerca de 800g devido à secreção de insulina
reduzida no útero.(75) Cerca de metade dos afetados com MODY5 apresentam
diabetes em idades juvenis, à semelhança dos portadores de HNF1a mutado. A
22
ausência de história familiar de doença renal ou diabetes não deve interferir na
decisão de testar geneticamente, pois as mutações de novo são relativamente
frequentes.(73)
Tratamento
A baixa sensibilidade à insulina de indivíduos MODY5 sugere um sensibilizador
da insulina, tal como a metformina ou a pioglitazona, como fármaco oral de eleição.
Apesar da evidência sugestiva de resistência à insulina, a necessidade desta última
tende a ser reduzida, o que pode sugerir que estes doentes ainda mantêm produção
considerável de insulina endógena. Verificou-se contudo que estes doentes não
respondem particularmente bem às sulfonilureias. (76)
Outros tipos de MODY
Os restantes subtipos genéticos, sendo causas muito raras de MODY, com
valores de prevalência entre os casos de MODY inferiores a 1%,(1, 2, 4) possuem dados
disponíveis limitados e pouca literatura publicada.
Entretanto, sabe-se que os portadores homozigóticos e heterozigóticos
compostos de IPF-1 mutado apresentam agenesia pancreática,(77) enquanto que os
portadores heterozigóticos de IPF1 mutado (MODY4) são normalmente diagnosticados
com diabetes por volta dos 35 anos(32) e que esta pode ser tratada com antidiabéticos
orais e/ou eventualmente insulina nos casos mais graves. Estas conclusões foram
retiradas de um único estudo de uma família italiana de 46 membros com fenótipos de
diabetes gestacional, MODY4 e DM tipo 2. Nos membros da família com MODY4
foram detetados valores de glicemia elevados aos 90 minutos do teste de tolerância à
glicose oral e os membros femininos tinham história de gestações complicadas por
baixo peso à nascença, abortos ou nados mortos.(78)
Relativamente aos indivíduos MODY6, estudos de Sagen et al. de 2005
estabeleceram algumas características clínicas, como por exemplo, a idade média de
diagnóstico de diabetes de 22 anos, valores elevados de glicose em jejum e de
hemoglobina glicada (média de 8,2%). Metade destes doentes necessitava de
tratamento insulínico e/ou fármacos hipoglicemiantes orais e a outra metade mantinha
o controlo glicémico através de dieta. Nos doentes estudados observaram, à
semelhança dos outros tipos de MODY, uma transmissão hereditária dominante. Em
teste de tolerância à glicose oral, detetaram-se valores elevados de glucose 2h após a
administração oral da glicose.(79)
23
Quanto à classificação de MODY7, os estudos são ainda insuficientes. Foram
detetadas mutações no gene de KLF-11 em doentes com DM tipo 2 de início precoce.
De fato, os diferentes subtipos de MODY têm a função deficiente da célula como
mecanismo comum, bem como, a transmissão hereditária dominante. Por esta razão e
como se verificou que o KLF-11 tinha um papel no desenvolvimento da célula , o fator
KLF-11 mutado foi indicado como um subtipo genético de MODY. No entanto, a
apresentação clínica dos portadores de KLF-11 mutado assemelha-se mais a doentes
com DM tipo 2 de início precoce, com desenvolvimento de intolerância à glicose. (36)
Os indivíduos com MODY8 são, geralmente, diagnosticados na idade adulta,
com a idade média de diagnóstica de 36 anos. Nos doentes observam-se evidências
de insuficiência pancreática exócrina (disfunção da célula acinar madura) e lipomatose
pancreática, para além da diabetes. Os indivíduos estudados apresentavam dores
abdominais e a presença de um espetro de deficiência de elastase fecal.(37) O
mecanismo, pelo qual se desenvolve a disfunção pancreática endócrina e
consequentemente, diabetes, ainda não está devidamente esclarecido.(38)
As mutações do gene PAX-4 que caracterizam MODY9 foram detetadas
apenas em duas famílias até hoje,(26) que tinham sido inicialmente diagnosticadas com
DM tipo 1 e DM tipo 2 de início precoce. Por essa razão, não estão disponíveis ainda
dados sobre as características clínicas específicas deste subtipo de MODY.(39)
Os doentes MODY10, com o gene da insulina mutado, apresentam um espetro
alargado de características clínicas.(4) A maioria dos portadores de gene de insulina
mutado apresentam-se com Diabetes Neonatal Permanente, apenas uma pequena
percentagem se apresenta com MODY. Estes últimos, num estudo de Boesgaard et
al., tinham uma idade média de diagnóstico de diabetes de 18 anos, índice de massa
corporal normal e características típicas de MODY: sem necessidade de recorrer a
insulina para tratamento e/ou péptido C mensurável por pelo menos um ano após
diagnóstico e transmissão autossómica dominante.(80) A maioria dos doentes consegue
manter o controlo glicémico com dieta alimentar. No entanto, podem necessitar de
insulina e/ou sulfonilureias mais tarde.(4)
Nos indivíduos portadores de BLK mutado, MODY11, para além das
características típicas de MODY, verifica-se um aumento da penetrância do gene
mutado proporcional ao aumento do índice de massa corporal dos afetados, o que já
foi referido anteriormente nesta revisão.(13)
24
Diagnóstico
O diagnóstico de MODY é um desafio, sobretudo para o clínico geral que não
está muitas vezes ciente desta patologia, e como já pudemos verificar pela descrição
dos vários subtipos de MODY, esta entidade tem um espetro clínico variado e muitas
vezes sobrepõe-se aos outros tipos de diabetes. Consequentemente, muitos doentes
mantêm-se não diagnosticados. Apesar de MODY afetar apenas uma pequena parte
das pessoas afetadas por diabetes e o seu diagnóstico ser raro, este tem implicações
importantes no prognóstico e tratamento dos doentes. O tratamento pode ser facilitado
para o doente nalguns casos, como por exemplo nos casos de mutações HNF1a e
HNF4a em que a administração de sulfonilureias se mostrou ser eficaz, ou mesmo
nem ser necessário, como é o caso das mutações GCK, em que com uma dieta
apropriada o doente consegue manter um bom controlo glicémico. O diagnóstico
correto de MODY também permite ter uma predição sobre a evolução da doença e
confirmar o diagnóstico em familiares afetados ou mesmo alertá-los para a
possibilidade de virem a ter diabetes.
O diagnóstico definitivo de MODY requere um estudo genético molecular. Estes
testes genéticos são realizados através de sequenciação direta dos genes de MODY.
Estes testes têm uma sensibilidade superior a 99% na deteção de mutações em
genes.(60) Recomenda-se, no caso de familiares não afetados, o aconselhamento
genético previamente à realização de testes genéticos preditivos. A ocorrência de
outros tipos de diabetes na mesma família também é possível, portanto, não se deve
assumir à partida que todos os familiares do probando terão MODY.(2)
Para evitar despesas e testes genéticos desnecessários, antes de o doente ser
referenciado para estudo genético, deve-se excluir DM tipo 1 e tipo 2. Num estudo
publicado por Shields et al.(81) foi desenvolvido um modelo de predição que discrimina
doentes MODY de DM tipo 1 e MODY de DM tipo 2, usando regressão logística.
MODY era discriminada de DM tipo 1 através de valores baixos de Hemoglobina
glicada, pais com diabetes, paciente do sexo feminino e idade mais avançada no
diagnóstico e discriminada de DM tipo 2 por IMC normal, idade mais jovem no
diagnóstico, sexo feminino, valores baixos de Hemoglobina glicada, pais com diabetes
e não ser tratado com medicação oral ou insulina. Este modelo de predição, disponível
em www.diabetesgenes.org, mostrou ser eficaz na discriminação dos tipos de diabetes
e uma taxa reduzida de falsos positivos e negativos, tendo uma taxa de sensibilidade
de 91% e uma taxa de especificidade 94%. Um ponto forte desta “calculadora clínica
25
de MODY” é que o resultado é apresentado numa estimativa quantitativa, ao invés de
resultados “positivo ou negativo”.(14)
Este modelo de predição poderia ser reforçado se incluísse biomarcadores com
boa relação custo-efetividade. Um estudo de Thanabalasingham et al. identificou a
PCR de elevada sensibilidade como um bom biomarcador para MODY3. Foi
observado que indivíduos com HNF1a mutado apresentavam valores reduzidos de
PCR de elevada sensibilidade quando comparados com indivíduos com DM tipo 2 de
início precoce e outros subtipos de MODY.(82) Estudos de imagem também podem ser
considerados na identificação de alterações pancreáticas (TC e RMN), como por
exemplo, avaliação do tamanho, lipomatose, fibrose e calcificação do pâncreas.
Estudos descreveram um volume pancreático ligeiramente reduzido em MODY3,(83)
hipoplasia pancreática com agenesia das partes dorsal e caudal do pâncreas em
MODY5 e atrofia pancreática e aumento do conteúdo de gordura no pâncreas em
MODY8.(84)
Diagnóstico Diferencial
Na presença de um doente MODY, os principais diagnósticos diferenciais a
considerar são a DM tipo 1 e tipo 2. Na seguinte tabela apresentam-se as principais
diferenças entre estes tipos de diabetes:
Característica MODY DM tipo 1 Dm tipo 2
Idade de diagnóstico 15-45 anos 5-20 anos >25 anos
História parental 60-90% <15% 10-40% (>50% em
DM tipo 2 de início
precoce)
Hereditariedade Autossómica dominante Poligénica
Obesidade Pouco comum Pouco comum Comum
Síndrome metabólico Pouco comum Pouco comum Comum
Resistência à insulina Pouco comum Pouco comum Comum
Cetoacidose
diabética
Rara Comum Rara
Anticorpos
celulares
Ausentes Presentes Ausentes
Péptido C Normal Não detetável/ baixo Normal/elevado
Tratamento ótimo de
1ª linha
Sulfonilureia (MODY
1,3,4)
Dieta (MODY2)
Insulina Metformina
Tabela 1(1, 2)
26
O diagnóstico diferencial é de extrema importância para evitar testes genéticos
desnecessários e também para uma classificação correta da diabetes e tratamento
adequado do doente.
É importante salientar que variantes comuns em vários genes de MODY estão
associados a um risco acrescido de desenvolver DM tipo 2. Em meta-análises
recentes conduzidas em diabéticos de tipo 2 na Ásia,(85) mutações do gene HNF4a
foram associadas a um risco aumentado de desenvolver DM tipo 2, e o mesmo foi
verificado em mutações do gene HNF1a no Canadá(86) e em mutações do gene da
insulina (INS).(87) Esta evidência é a prova que o esclarecimento da fisiopatologia das
formas monogénicas de diabetes pode ajudar a clarificar os mecanismos
fisiopatológicos de outro tipo de diabetes mais frequente, a DM tipo 2. Os mecanismos
pelos quais estas mutações levam a hiperglicemia podem ser relevantes para a
fisiopatologia dos defeitos da célula na DM tipo 2. Os defeitos no metabolismo da
glicose nas células podem representar o mecanismo responsável pela secreção
deficiente de insulina na DM tipo 2.
Abordagem ao doente
Como já foi referido anteriormente, na abordagem ao doente, é importante a
distinção de MODY de outros tipos de diabetes. Já se encontra disponível uma
“calculadora clínica” proposta por Shields et al. No entanto, deve-se suspeitar e testar
MODY caso se apresentem as seguintes características clínicas:
1. Idade de início de diabetes anterior aos 25 anos.
2. Diabetes moderada na apresentação sem cetose significativa
3. História familiar de diabetes em pelo menos duas gerações, com
transmissão autossómica dominante (Nota: os membros da família podem
ter sido mal diagnosticados com DM tipo 1 ou tipo 2)
4. Ausência de auto-anticorpos pancreáticos
5. Glicosúria observada inapropriadamente com euglicemia ou hiperglicemia
moderada, na ausência de albuminúria e diabetes mal controlada (baixo
limiar renal que resulta em glicosuria é uma características típica de
MODY3)
6. Necessidade reduzida de recorrer à insulina (mesmo fora do período de
“lua de mel”, a necessidade de insulina em MODY é inferior a DM tipo 1)
7. Sensibilidade marcada a secretagogos de insulina (sulfonilureias) em
subtipos HNF1a e HNF4a
27
8. Características inconsistentes com outros tipos de diabetes: sem
obesidade significativa, ausência de acantose nigricans ou evidência de
resistência à insulina em DM tipo 2 de início precoce com história familiar
de diabetes.
9. Raça (alguns autores sugerem que MODY é mais frequente em europeus,
mas esta patologia foi identificada em todas raças, apesar de menos
frequentes)
10. MODY2 pode se apresentar como DM Gestacional numa grávida com
hiperglicemia moderada em rastreio pré-natal, portanto, a história familiar
deve ser tida em consideração. (88)
Na abordagem ao paciente diabético, deve-se também realizar exames de
investigação não genéticos que poderão ajudar a procurar a causa de diabetes, como
por exemplo, a medição de auto-anticorpos celulares (anticorpos para a
descarboxilase de ácido glutâmico e para os ilhéus pancreáticos), medição de péptido
C em pacientes a tomar insulina (medições seriadas podem ser biomarcadores úteis
para alguns subtipos de MODY como a PCR de elevada sensibilidade),(1) estudos de
imagem, como por exemplo, a TC e a RMN e caracterização do padrão de hiper e
hipoglicemias.
Conclusão
Nos últimos anos temos adquirido uma compreensão mais alargada e
aprofundada sobre as causas e os mecanismos fisiopatológicos de MODY, bem como,
uma noção mais realista sobre a prevalência desta patologia. Em Portugal, a
prevalência de MODY ainda não é conhecida e esta patologia tem sido ignorada pelos
clínicos gerais, que deveriam ser consciencializados para a existência e características
deste distúrbio, pois estão na linha da frente do diagnóstico da diabetes. No entanto, a
publicação de uma panóplia de estudos acerca de MODY tem permitido um acesso
maior a informação sobre as causas, características clínicas, métodos auxiliares de
diagnóstico, fisiopatologia e tratamento desta patologia e, inclusive, de outros tipos de
diabetes. O diagnóstico definitivo de MODY apenas pode ser realizado através de
testes genéticos dispendiosos, mas no futuro e com a ajuda de mais estudos, talvez
seja possível criar critérios de diagnóstico mais específicos e com melhor relação
custo-eficácia.
28
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