m = i b c b l h j h a i”аливеля... · поколение (закон...

1

РЕПОЗИТОРИЙ БГ

ПУ

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПОЯСНИТЕЛЬНАЯ ЗАПИСКА 3

1. ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ РАЗДЕЛ 5

Лекция 1 5

Лекция 2 10

Лекция 3 17

Лекция 4 29

Лекция 5 36

Лекция 6 42

Лекция 7 50

Лекция 8 63

Лекция 9 75

Лекция 10 80

2. ПРАКТИЧЕСКИЙ РАЗДЕЛ 93

Практическое занятие 1 93









Структура и содержание заданий для самостоятельной работы судентов 158

3. РАЗДЕЛ КОНТРОЛЯ ЗНАНИЙ 213

Тестовые задания для самоконтроля 213

Задачи для самоконтроля знаний 222

4. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ 226

4.1. Учебная программа 226

4.2. Термины 250


ПУ

3

ПОЯСНИТЕЛЬНАЯ ЗАПИСКА

Электронный учебно-методический комплекс «Медико-биологические

основы коррекционной педагогики и специальной психологии: основы генетики

человека» предназначен и рекомендуется студентам для освоения содержания

учебной программы по одноименной учебной дисциплине в рамках

реализации требований Государственного образовательного стандарта

высшего образования по специальностям:

1-03 03 01 «Логопедия»;

1-03 03 06 «Сурдопедагогика»;

1-03 03 07 «Тифлопедагогика»;

1-03 03 08 «Олигофренопедагогика».

Целью электронного учебно-методического комплекса «Медико-

биологические основы коррекционной педагогики и специальной психологии:

основы генетики человека» является научно-методическое обеспечение

образовательного процесса по данной дисциплине, ориентированное на

формирование у студентов компетенций в области закономерностей

наследовании признаков у человека, причин и механизмов развития

наследственных болезней.

В соответствии с «Положением об учебно-методическом комплексе на

уровне высшего образования» (Постановление Министерства образования

Республики Беларусь 26.07.2011 № 167) электронный учебно-методический

комплекс включает следующие разделы: теоретический, практический,

контроля знаний, вспомогательный. Структура электронного учебно-

методического комплекса представлена:

материалами целесодержательного направления;

информационно-аналитическими материалами, создающими

возможность интерпретации и конкретизации знаний;

практикоориентированными материалами, обеспечивающими

достижение целей и задач обучения, контроля знаний, умений и навыков

обучаемых;

источниковедческим материалом, где указывается литература по

обозначенной проблематике.

В основу подачи материала положена лаконичность построения всех

блоков, доступность и простота изложения, многовариантность методических

приемов, форм и методов организации учебного процесса. В каждой теме

отражаются основные проблемы, актуальные для Республики Беларусь, такие

как современные методы диагностики наследственных заболеваний,

применяемые в Республике Беларусь; профилактика наследственных

заболеваний; медико-педагогические подходы к детям с наследственной

патологией.

Электронный учебно-методический комплекс содержит комплекс тестов,

заданий и упражнений для самоконтроля знаний и вопросов для контроля

самостоятельной и аудиторной работы студентов.


ПУ

4

Наполнение, структура комплекса позволяют его использовать при

самостоятельном изучении учебной дисциплины «Медико-биологические

основы коррекционной педагогики и специальной психологии: основы генетики

человека».


ПУ

5

1. ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ РАЗДЕЛ

РАЗДЕЛ 1. ГЕНЕТИКА: ПРЕДМЕТ, ЗАДАЧИ, МЕТОДЫ И

ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ

ЛЕКЦИЯ 1. ГЕНЕТИКА: ПРЕДМЕТ, ЗАДАЧИ, МЕТОДЫ И

ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ

Вопросы:

1. Генетика человека как наука. Этапы развития генетики.

2. Методы исследования генетики человека.

1. Генетика человека как наука. Этапы развития генетики.Генетика

(гр. genetikos – относящийся к рождению) – наука, изучающая закономерности

наследственности и изменчивости организмов и методы управления ими.

Генетика человека – наука о наследственности и изменчивости человека.

Наследственность – это способность живых организмов сохранять и

передавать из поколения в поколение признаки и свойства организма.

Изменчивость – это способность живых организмов в процессе

онтогенеза утрачивать старые и приобретать новые признаки и свойства.

Основные этапы развития генетики человека

1900 г. – начало бурного развития генетики как науки – вторичное

открытие законов Менделя тремя учеными независимо друг от друга:

де Фриз (Голландия), Корренс (Австрия), Чермак (Германия).

Г. Мендель открыл закономерности наследования признаков в 1865 г. и

опубликовал на немецком языке в трудах общества естествоиспытателей по

названием «Опыты над растительными гибридами».

1900 – 1930 гг. – классический период развития генетики (этап

менделизма и хромосомной теории наследственности).

1930 – 1940 гг. – период индуцированного мутагенеза (получение

мутаций с помощью радиации и химических веществ).

1940-1953 – 2000 гг. – период молекулярной генетики (изучение

структуры и функциональной природы молекул ДНК).

1953 г. – Уотсон и Крик расшифровали структуру молекулы ДНК.

2000 г. – полностью расшифрован генетический код человека – он

полностью может быть записан с помощью химических формул.

после 2000 г. – современный этап – основное направление – структурно-

системное познание глубинной сущности гена.

2. Методы исследования генетики: генеалогический, близнецовый,

дерматоглифический

2.1. Генеалогический метод (метод родословных)

Предложен Гальтоном в 1865 г. Задачи метода:


ПУ

6

– установления наследственного характера болезни;

– определения типа ее наследования;

– изучение сцепления болезни с различными генетическимимаркерами.

Методика составления родословной

1. Сбор родословной начинается с пробанда – больного ребенка

(человека). Если это взрослый сразу собирают информацию о его детях,

затем братьях и сестрах (сибсах) с учетом последовательности

беременностей у матери и их сходах .

2. Сбор сведений обо всех кровных родственниках по

материнскойлинии.

3. Сбор сведений обо всех кровных родственниках по отцовской линии.

К родословной предлагается легенда.

Каждое поколение изображается на одной линии и обозначается

римскими цифрами сверху вниз.

Символы, используемые при составлении родословной (предложены

Юстом в 1931 г.)

2.2. Близнецовый метод

Предложен Гальтоном в 1876 г. Задачи метода:

– установить роль наследственности и среды в фенотипическом

разнообразии различных признаков у человека.

Этапы реализации метода:

1. Сбор близнецового материала и диагностика зиготности (метод

«сходства-подобия», по эритроцитарным и лейкоцитарным маркерам, ДНК-

диагностика).

2. Анализ близнецовых данных.

Установление коэффициента парной конкордантности, который

указывает на относительное число пар, в которых оба партнера несут

изучаемый признак. Вычисляется отдельно для МЗ и ДЗ близнецов.

К= С/ С+Д

С – число конкордантных пар (сходных);

Д – число дисконкордантных пар (различающихся).

К выражается либо в долях единицы, либо в процентах

Далее вычисляют долю наследственной обусловленности признака –

наследуемость (Н), которая также выражается в процентах или долях

единицы.

Н= К МЗ– К ДЗ / 1 (или 100 если в %) – К ДЗ

К МЗ и К ДЗ – коэффициенты парной конкордантности МЗ и ДЗ

близнецов.

1– 0,7 – признак (болезнь) детерменируется генетическими факторами

0,4 – 0,7 – болезнь с наследственной предрасположенностью,

реализующаяся под влиянием средовых факторов,

0 – 0,4 – болезнь, возникшая под влиянием окружающей среды.


ПУ

7

Дерматоглифический метод – метод, позволяющий анализировать

рельеф кожи на пальцах, ладонях, подошвах. Служит для экспресс-

диагностики некоторых наследственных заболеваний.

1.3. Методы исследования генетики: цитогенетический,

молекулярный, биохимический, популяционный

Цитогенетический метод используется при подозрении не хромосомную

болезнь. Задачи:

– идентифицировать перестроенную хромосому;

– установить тип хромосомной перестройки.

препараты хромосом человека можно приготовить из фибробласток

кожи, костного мозга, но наиболее доступной при таких исследованиях

является культура лимфоцитов периферической крови (кровь помещают в

специальную среду с веществами стимулирующими рост и клеточное деление,

затем добавляют колхицин, что приводит к остановке митоза на стадии

метафазы, в которой хромосомы мах спирализированы).

Молекулярно-генетические методы – это методы изучения структуры

ДНК для диагностики заболевания. В 1983 г. американским ученым К.Б.

Мюллисом был предложен метод полимеразной цепной реакции (ПЦР),

позволяющий обнаруживать и многократно копировать короткие участки ДНК

и гены и использовать их для анализа. Для проведения реакции необходимо

точное знание нуклеотидной последовательности искомого фрагмента ДНК.

Этапы молекулярно-генетического исследования:

1. Выделение тотальной или геномной ДНК из клеток и накопление

фрагментов (участков) ДНК, которые необходимо исследовать с помощью

полимеразной цепной реакции (ПЦР).

2. Подготовка биоматериала. Для получения ДНК используются

лейкоциты периферической крови (1 мл), клетки амниона, хорион (30 г),

клетки слизистой ротовой полости (по 5–10 мг культуры клеток).

3. Исследование небольшого фрагмента ДНК. Для точного анализа

необходимо большое количество таких фрагментов, поэтому их нужно

размножить, то есть получить их копии с помощью полимеразной цепной

реакции. Реакция осуществляется в пробирке с помощью фермента ДНК-

полимеразы (он выделен из термофильных бактерий и отличается

устойчивостью к высокой температуре), а также набора четырех нуклеотидов

А, Т, Г и Ц и нуклеотидных праймеров, которые представляют собой короткие,

искусственно синтезированные длиной в 20–30 нуклеотидов одноцепочечные

фрагменты ДНК (5’– 3’), комплементарные 3’- концевым последовательностям

копируемой ДНК-матрицы (к-ДНК). Они значительно короче копируемой

ДНК-матрицы.

4. Амплификация (умножение) фрагмента ДНК с помощью метода

ПЦР. ПЦР включает три стадии: (Рис. 1) денатурацию, гибридизацию и

полимеризацию. Денатурация ДНК – процесс разъединения двойной спирали

на комплементарные одноцепочечные нити (первая стадия ПЦР). При


ПУ

8

денатурации (температура 90 ºC) в течение 15 с разрушаются водородные

связи между нитями ДНК и образуются две одноцепочечные молекулы ДНК

из одной двуспиральной молекулы ДНК. В таком состоянии каждая цепочка

служит матрицей для репликации. Гибридизация – образование двойных цепей

ДНК, или копирование одноцепочечных молекул ДНК. Реакция протекает в

течение 30 с при снижении температуры с 90 ºC до 50 ºC при участии

фермента термостабильной ДНК-полимеразы. В результате происходит

гибридизация матричных цепей ДНК с нуклеотидными праймерами –

короткими искусственно синтезированными фрагментами ДНК и удвоение

количества исследуемого гена. Полимеризация – третья стадия цикла ПЦР, в

ходе которой при увеличении температуры с 50 ºC до 72 ºC ДНК-полимераза

присоединяется к 3’- концам праймеров и удлиняет оба праймера с их 3’-

концов до размеров матричной нити ДНК Рис. 1). В результате этого

праймеры достигают размеров копируемой ДНК-матрицы и количество ДНК

удваивается. В приборе-амплификаторе полимеразная цепная реакция

протекает в течение 90 с.

5. Разрезание ДНК на фрагменты осуществляемое рестриктазами, и

получение набора фрагментов длиной в 4–6 нуклеотидов. Деление ДНК на

части необходимо, так как проводить анализы с огромными молекулами ДНК

невозможно.

Рис.1. Последовательные стадии амплификации (размножения) фрагмента

ДНК с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР)

Биохимические методы. Биохимические методы позволяют

диагностировать наследственно обусловленное нарушение обмена веществ

(сахарный диабет, фенилкетонурия, галактоземия и др.) и на основе

биохимических реакций выявлять происходящие в организме отклонения,

связанные с изменением генотипа, а также обнаруживать гетерозиготного

носителя заболевания.

Многие наследственные заболевания обмена веществ – генные мутации

связаны с ферментопатиями (нарушением структуры ферментов, участвующих


ПУ

9

в обменных процессах). Накопление промежуточных продуктов обмена и

активность ферментов определяются с помощью биохимических методов,

позволяющих диагностировать наследственные болезни обмена веществ. Для

биохимических анализов требуется специальная лаборатория, где имеется

соответствующая аппаратура. Материалом биохимической диагностики

являются: моча, кровь, культуры клеток фибробластов и лимфоцитов.

Широко используются количественные биохимические методы

(нагрузочные тесты), с помощью которых можно выявить гетерозиготных

носителей дефектных генов, например фенилкетонурии. Обследуемому

человеку вводят внутривенно определенное количество аминокислоты

фенилаланина и через каждый час определяют ее концентрацию в крови. Если

человек доминантная гомозигота (АА), то быстро концентрация снижается до

контрольного уровня (уровень, который был до введения фенилаланина). Если

человек гетерозиготен, то снижение концентрации идет в два раза медленнее,

так как у гетероозигот содержание фермента вдвое ниже, чем у доминантных

гомозигот.

Популяционно-статистический метод предназначен для изучения

генетического состава популяции человека (частоты генов и генотипов,

включая частоту наследственных болезней; закономерностей мутационного

процесса; роли наследственности и среды в возникновении болезней с

наследственной предрасположенностью). Данные о частоте рецессивных генов

и их гетерозиготных носителей имеют большое значение, так как

способствуют организации профилактических мероприятий в данной

популяции человека. Генетическое изучение популяций человека включает

изучение демографических показателей (рождаемости, смертности, возрастной

и половой структуры); некоторых особенностей популяции: популяция

панмиксичная (случайные браки), или инбредная (высокая частота

кровнородственных браков).

Большие популяции характеризуются генетическим полиморфизмом

(АА, Аа, аа) по определенному признаку и панмиксией. При условии, если

популяция идеальная: велика по численности, в ней существуют случайные

браки, отсутствуют мутации по данному признаку, отсутствует приток и отток

генов, то возможны 9 вариантов браков. Генетические записи этих типов

браков следующие: 1. АА х АА; 2. АА х Аа; 3. АА х аа; 4. Аа х АА; 5. Аа х Аа;

6. Аа х аа; 7. аа х АА; 8. аа х Аа; 9. аа х аа. Генетические записи потомства

следующие: 4АА + 8 Аа + 4аа или АА + 2Аа + аа. В идеальной популяции

соотношение частот генов и генотипов – величина постоянная из поколения в

поколение (закон Харди-Вайнберга): АА + 2Аа + аа= 1.


ПУ

10

РАЗДЕЛ 2. ОСНОВЫ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ГЕНЕТИКИ

ЛЕКЦИЯ 2. ОСНОВНЫЕ ФУНКЦИИ И СТРУКТУРА БЕЛКА И

НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

Вопросы:

1. Основные функции и структура белка. Нуклеиновые кислоты –

носители наследственной информации: функции и структура.

2. Генетический код. Генетическая (генная) инженерия.

3. Организация генов.

Молекулярная генетика – раздел генетики, изучающий закономерности и

молекулярные механизмы хранения, воспроизведения и передачи

наследственных признаков.

2.1. Основные функции и структура белка. Нуклеиновые кислоты

Белки – это полимерные молекулы, построенные из мономерных

аминокислотных звеньев. В состав белков входят 20 незаменимых

аминокислот, которые служат их мономерами: лизин, глицин, валин, лейцин,

изолейцин, триптофан, фенилаланин, гистидин, цистеин, аланин, аргинин,

аспарагин, аспарагиновая кислота, серин, метионин, глутамин, глутаминовая

кислота, тирозин, пролин, треонин, Они являются белокобразующими

аминокислотами. Белки всех организмов построены из одних и тех же

аминокислот.

Всего же в природе насчитывают, примерно, 200 аминокислот.

Строение аминокислоты: 1) неизменяемые части аминокислоты:

аминогруппа NH2, обладающая свойствами оснований и карбоксильная группа

– COOH, обладающая свойствами кислот; 2) изменяемая часть аминокислоты

– углеводородный радикал (R).

Рис. 1. Структурная формула аминокислот.

NH2 – аминогруппа; COOH – карбоксильная группа; (H – атом водорода);

радикал R – боковая группа.

Между аминогруппой одной и карбоксильной группой другой

аминокислоты образуется прочная ковалентная (пептидная) связь. Пептидная

связь в молекуле белка образуется между углеродом карбоксильной группы

R

C H COOH


ПУ

11

(COOH) одной аминокислоты и азотом амино-группы (NH2) другой

аминокислоты (–CO–NH–). Таким образом, аминокислоты в молекуле белка

соединены друг с другом при помощи пептидных связей. Соединения,

состоящие из двух аминокислотных остатков, называются дипептидами, из

трех – трипептидами.

Уровни структурной организации белка: 1) первичная (линейная); 2)

вторичная (спиральная); 3) третичная (глобулярная); 4) четвертичная.

Первичная структура – линейная последовательность аминокислот,

которая закодирована в ДНК. В полипептидной цепи аминокислоты связаны

между собой пептидными связями. Все белки изначально имеют первичную

структуру.

Вторичная (спиральная) структура – полипептидная цепь, закрученная

в виде спирали (укладывание линейной структуры в спираль). Вторичная

структура формируется при помощи водородных связей. Водородные связи

образуются между NH группами, находящимися на одном витке, и СО-

группами, находящимися на соседнем витке спирали. Такую структуру имеют

фибриноген, миозин, актин, кератин и др. Вторичная структура белка

встречается в виде альфа-спирали или бета-слоев (рис. 10). Чаще всего

полипептидная цепь закручивается в спираль. Полипептидная спираль,

прошитая водородными связями, представляет собой прочную структуру.

Третичная (глобулярная) структура – трехмерное образование

(глобула). Третичная структура формируется вследствие укладывания спирали

в трехмерное образование – глобулу. Третичную структуру поддерживают

более слабые, чем водородные, гидрофобные связи, возникающие между

радикалами гидрофобных аминокислот. Кроме того, эта структура

поддерживается ковалентными дисульфидными (S–S) связями. Третичную

структуру имеют альбумины, глобулины, миоглобин, тубулин.

Четвертичная структура – объедиение нескольких полипептидных

цепей, глобул, в одну молекулу белка. Например, белок гемоглобин

представляет собой объединение 4 глобул (белковая часть) и гема,

содержащего железо (небелковая часть) в одну молекулу белка. Четвертичную

структуру поддерживают гидрофобные, ионные и водородные связи.

Первичная структура белка определяется генотипом. Вторичная,

третичная и четвертичная структуры построены на основе первичной

структуры. Денатурация – нарушение природной структуры белковой

молекулы. Ренатурация – процесс восстановления белковой молекулой своей

структуры. Ренатурация протекает сложно и очень редко.

Функции белков

1) Структурная. Белки входят в состав мембран клеток и органелл, мышц

(актин, миозин), костей (оссеин, коллаген), волос и ногтей (кератин), хрящей,

сухожилий (коллаген и эластин).

2) Транспортная. Белки-переносчики транспортируют вещества через

мембрану клетки. Белок гемоглобин транспортирует кислород.


ПУ

12

3) Каталитическая (ферментативная). Ферменты являются

специфическими белками, в состав которых входит активный центр (участок

молекулы, соответствующий по геометрической конфигурации молекуле

субстрата, например, сахарозе). Благодаря активному центру, каждый фермент

катализирует только один тип реакций.

4) Защитная. Эту функцию выполняют антитела, которые обеспечивают

иммунную защиту организма. Фибриноген и фибрин защищают организм от

кровопотерь. Иммуноглобулины и интерферон – белки, обладающие защитной

функцией.

5) Энергетическая. Белки являются источником энергии (при распаде 1 г

белка образуется 17,7 кДж энергии).

6) Сократительная (двигательная). Белки актин и миозин обусловливают

сокращение скелетных мышц.

7) Регуляторная. Гормоны имеют белковую природу, регулируют рост,

обмен веществ, умственное и физическое развитие организма.

8) Рецепторная (сигнальная). Белковые молекулы способны реагировать

на воздействие различных факторов среды: периферические белки

цитоплазматических мембран клеток проявляют реакцию на воздействие

различных факторов среды.

Организация генетического материала. Нуклеиновые кислоты –

химический состав и строение. Упаковка ДНК в хромосомах

Нуклеиновые кислоты были открыты в 1868 году швейцарским

биохимиком И.Ф. Мишером. Химическую структуру ДНК расшифровали в

1953 г. американский биохимик Дж. Уотсон и английский физик Ф. Крик.

Структура и функции дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)

ДНК – высокомолекулярный биополимер, с молекулярной массой 10–

100 млн, мономерами которого являются 4 типа нуклеотидов (А, Т, Ц, Г).

Молекулы ДНК могут содержать от 200 до 2х10 8 пар нуклеотидов.

У всех высших организмов ДНК содержит две нити (рис. 2). У

двунитчатой ДНК две комплементарные нити закручены в спираль, одна нить

вокруг другой с противоположной ориентацией, то есть нити ДНК

антипараллельны: 5’–––3’ и, наоборот, 3’––– 5’.

Каждая нить состоит из сахарофосфатного остова, вдоль которого

располагаются азотистые основания. Соседние нуклеотиды в молекуле ДНК

располагаются на расстоянии 0,34 нм друг от друга. Полный оборот спирали

включает 10 пар нуклеотидов. Его длина составляет 3,4 нм.

Строение нуклеотида ДНК. Каждый нуклеотид ДНК состоит из 3-х

звеньев:

-одного из азотистых оснований (аденин, гуанин, цитозин, тимин);

-моносахарида дезокисирибозы;

-остатка фосфорной кислоты (рис. 3).


ПУ

13

Рис. 2. Схема строения ДНК (двойная спираль)

Азотистые основания в ДНК бывают четырех типов: аденин, гуанин,

цитозин, тимин. Различают две группы азотистых оснований:

1) пуриновые – аденин (А), гуанин (Г), содержащие два бензольных

кольца;

2) пиримидиновые – тимин (Т), цитозин (Ц), содержащие одно

бензольное кольцо.

В состав ДНК входят следующие виды нуклеотидов: адениновый (А);

гуаниновый (Г); цитозиновый (Ц); тиминовый (Т). Названия нуклеотидов

соответствуют названиям азотистых оснований, входящих в их состав:

адениновый нуклеотид – азотистое основание аденин; гуаниновый нуклеотид

– азотистое основание гуанин; цитозиновый нуклеотид – азотистое

основание цитозин; тиминовый нуклеотид – азотистое основание тимин.

Соединение двух цепей ДНК в одну молекулу

Две нити ДНК удерживаются вместе водородными связями между

комплементарными нуклеотидами. Нуклеотиды А, Г (пуриновые основания)

одной цепи соединены строго комплементарно с нуклеотидами Т, Ц

(пиримидиновыми основаниями) другой цепи водородными связями, причем

аденин соединен только с тимином, гуанин – только с цитозином. Между А и

Т формируется две водородные связи (рис. 3), а между Г и Ц – три водородные

связи (А=Т, Г≡Ц). Таким образом, нуклеотиды способны образовывать пары

А–Т, Г–Ц в результате формирования водородных связей между ними в

двухцепочечной молекуле ДНК. Вдоль нити ДНК азотистые основания или

нуклеотиды также прочно связаны между собой через моносахарид и остаток

фосфорной кислоты (рис. 3).

5’ 3’


ПУ

14

3’ 5’

Рис. 3. Схема структуры участка двойной спирали молекулы ДНК: 1 – остаток

фосфорной кислоты; 2– дезоксирибоза; 3– азотистое основание; 4 –

соединение нуклеотидов с помощью водородных связей. А, Г, Ц, Т –

азотистые основания, соответственно: аденин, гуанин, цитозин, тимин

Пары оснований (нуклеотидов) А–Т и Г–Ц называют

комплементарными, т. е. взаимно соответствующими. Комплементарность –

способность нуклеотидов образовывать пары по правилу А–Т, Ц–Г в

результате формирования водородных связей между ними в двухцепочечной

молекуле ДНК или в гибридной молекуле ДНК/РНК.

Цепи в молекуле ДНК антипараллельны, т. е. направлены в

противоположные стороны, так что 3’- конец одной цепи располагается

напротив 5’- конца другой цепи. Генетическая информация в ДНК записана в

направлении от 5’ конца к 3’ концу. Нить 5’–3’ называется смысловой ДНК,

поскольку здесь расположены гены. Вторая нить – 3’–5’ служит эталоном

хранения генетической информации.

Cоотношение между числом разных оснований в ДНК установлено Э.

Чаргаффом. В 1950 г. Э. Чаргафф установил закономерности, которые были

названы правилами Чаргаффа:

-в любой двухцепочечной молекуле ДНК сумма A (адениновых)

оснований всегда равна сумме Т (тиминовых) оснований – ∑ А=∑ Т, или

отношение ∑ А к ∑ Т=1; сумма Г (гуаниновых) оснований равна сумме Ц

(цитозиновых) оснований – ∑ Г=∑ Ц, или отношение ∑ Г к ∑ Ц=1;

- ∑ А+Т= ∑ Г+Ц;

-сумма пуриновых оснований (А+Г) равна сумме пиримидиновых

оснований (Т+Ц), то есть А+Г=Т+Ц, или отношение ∑ (А+Г) к ∑ (Т+Ц)=1.

Правило Чаргаффа лежит в основе классической модели ДНК Уотсона-Крика.

Строение и функции РНК

РНК – линейный биополимер, состоящий из одной цепочки

нуклеотидов. Различают первичную и вторичную структуры РНК. Первичная

структура РНК представляет собой одноцепочечную молекулу, а вторичная

структура имеет форму креста и характерна для т- РНК.

1

2

3

4


ПУ

15

Полимерность молекулы РНК. Молекула РНК может включать от 70 до

30 000 нуклеотидов. Нуклеотиды, входящие в состав РНК, следующие:

адениновый (А), гуаниновый (Г), цитозиновый (Ц), урациловый (У). В составе

РНК тиминовый нуклеотид замещен на урациловый (У).

В состав нуклеотида РНК входят:

1) азотистое основание (аденин, гуанин, цитозин, урацил – У);

2) моносахарид рибоза (в рибозе присутствует кислород при каждом

атоме углерода);

3) остаток фосфорной кислоты.

Виды РНК по функции

1. Информационная, или матричная РНК (и-РНК, или м-РНК), которая

переносит генетическую информацию с молекулы ДНК к месту синтеза белка

– в рибосому. Синтезируется в ядре при участии фермента РНК-полимеразы.

Она составляет 5% от всех видов РНК клетки и включает от 300 до 30 000

нуклеотидов (самая длинная цепь среди РНК).

2. Транспортная РНК (т-РНК) транспортирует аминокислоты к месту

синтеза белка – в рибосому. Имеет форму креста (рис. 4) и состоит из 70 – 85

нуклеотидов. Ее количество в клетке составляет 10-15 % РНК клетки.

3. Рибосомная РНК (р-РНК) синтезируется в ядрышке и входит в

состав рибосом. Включает примерно 3000 нуклеотидов. Составляет 85% РНК

клетки. Этот вид РНК содержатся в ядре, в рибосомах, на эндоплазматической

сети, в хромосомах, в матриксе митохондрий.

Рис. 4. Схема строения т-РНК: А–Г – пары нуклеотидов, соединенные с

помощью водородных связей; Д – место прикрепления аминокислоты

(акцепторный участок); Е – антикодон.

Упаковка генетического материала

Двойная спираль ДНК соединяется с гистоновыми и негистоновыми

белками, образуя нуклеопротеидные нити (фибриллы). Суммарной ДНК

одного человека можно три раза обернуть земной шар по экватору. При

конденсации хромосом происходит уменьшение продольных размеров

молекулыДНК в десятки тысяч раз за счет образования сверхспиралей ДНК.

Е


ПУ

16

В ядре соматической клетки человека, имеющем диаметр 4 мкм,

укладывается 46 молекул ДНК общей длиной около 2 м. Это значит, что в

хромосомах имеет место упаковка генетического материала, которая

достигается путем спирализации (конденсации) нуклеопротеидных нитей.

Нуклеосомный уровень упаковки ДНК. Нуклеосома представляет собой

октамер – цилиндр диаметром около 10 нм, содержащий белки-гистоны (Н2А,

Н2В, Н3, Н4), вокруг которого двойная спираль ДНК образует 1,8 оборота и

переходит на следующий октамер (рис. 5). Длина молекулы ДНК на этом

уровне уменьшается в 6–7 раз.

Рис. 5. Схема нуклеосомного уровня упаковки генетического материала: 1–

октамер (гистоны); 2– нуклеосома; 3– двойная спираль ДНК; 4– линкерная

ДНК

Супернуклеосомный уровень упаковки ДНК. Нуклеосомная нить

конденсируется. Ее нуклеосомы сшиваются гистоном Н1. При этом образуется

спираль диаметром около 30 нм, виток которой содержит от 6 до 10

нуклеосом. В результате нить ДНК становится короче еще в 40–60 раз.

Хроматидный уровень упаковки ДНК. Супернуклеосомная нить

конденсируется с образованием петель и изгибов, составляет основу

хроматиды и создает хроматидный уровень упаковки ДНК. На этом уровне

ДНК укорачивается в 10–20 раз.

Уровень метафазной хромосомы – это уровень упаковки ДНК, когда

хроматиды в метафазе способны еще больше конденсироваться с

образованием мини-дисков, сложенных в стопку (рис. 6). При этом ДНК

укорачивается еще в 20 раз. Таким образом, значительное укорочение ДНК

происходит, благодаря способности хроматина конденсироваться.


ПУ

17

Рис. 6. Схема уровня упаковки метафазной хромосомы: 1– хроматида; 2–

хромосома

Уровни упаковки ДНК в хромосоме : Различают следующие уровни

упаковки ДНК в хромосоме: нуклеосомная нить, хроматиновая фибрилла,

интерфазная хромонема и метафазная хромосома.

Что такое нуклеосома?

Структурной единицей химической организации хромосом эукариот

является нуклеосома. Нуклеосома состоит из глобулы 8 молекул основных

(гистоновых) белков 4-х фракций Н-2А, Н-2В (богаты лизином), Н-3 (богат

аргинином), Н-4 (богат глицином и аргинином), вокруг которой молекула ДНК

делает одну целую и три четвертых оборота (140 пар нуклеотидов).

Нуклеосомы соединяются друг с другом посредством молекулы ДНК н

гистонового белка Н-I (богат лизином). Диаметр нуклеосомы около 10 нм. На

ген средних размеров приходится 6 нуклеосом (около 1000 пар нуклеотидов).

Выполнить задания для закрепления темы:

1. Отрезок молекулы ДНК вместе с белковым октамером образует …

2. На первом уровне упаковки генетического материала длина молекулы

ДНК уменьшается в … раз

3. Уменьшение длины ДНК в 10-20 раз при упаковке происходит на …

уровне.

4. В результате всех уровней упаковки молекула ДНП укорачивается в

… раз.

5. Аутосинтетическая функция молекулы ДНК — это ее …

6. ДНК-полимераза может передвигаться вдоль матричных цепей от ...

конца к … концу.

7. Процесс узнавания т-РНК своей аминокислоты это…

8. Во время инициации при трансляции в пептидильном центре

рибосомы находится триплет и-РНК …

9. Процесс, который начинается образованием первой пептидной связи и

заканчивается присоединением последней аминокислоты к молекуле

полипептида называется …

ЛЕКЦИЯ 3. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОД. МАТРИЧНЫЕ ПРОЦЕСЫ В

КЛЕТКЕ

Генетический код.

Генетический код – система последовательности нуклеотидов в

молекуле ДНК, или и-РНК, которая образует кодоны соответствующих

аминокислот белков и соответствует последовательности аминокислот в

полипептидной цепи. В 60-е годы ХХ в. Р. Холи, Х. Корана и М. Ниренберг


ПУ

18

произвели расшифровку генетического кода и показали его роль в биосинтезе

белка.

Свойства генетического кода:

1. Триплетность (АЦА – ГТГ – ГЦГ…). Генетический код является

триплетным, так как каждая из 20 аминокислот кодируется

последовательностью трех нуклеотидов (триплетом, кодоном). Существует 64

вида триплетов нуклеотидов (43=64).

2. Однозначность (специфичность)

Генетический код является однозначным, так как каждый отдельный

триплет нуклеотидов (кодон) кодирует только одну аминокислоту, или один

кодон всегда соответствует одной аминокислоте (таблица 1).

3. Вырожденность (избыточность) кода

Одна и та же аминокислота может кодироваться несколькими триплетами

(от 2 до 6), т. к. белокобразующих аминокислот –20, а триплетов – 64.

Исключением являются метионин и триптофан, которые кодируются одним

триплетом.

4. Непрерывность (однонаправленность)

Считывание генетической информации происходит в одном направлении,

от 5,- к 3

,- концу. Если произойдет выпадение одного нуклеотида, то при

считывании его место займет ближайший нуклеотид, что приведет к

изменению генетической информации.

5. Универсальность

Генетический код характерен для всех живых организмов, и одинаковые

триплеты кодируют одну и ту же аминокислоту у всех живых организмов.

6. Наличие стартовых и терминальных триплетов

Стартовый триплет – АУГ, терминальные триплеты УАА, УГА, УАГ,

которые не кодируют аминокислоты.

7. Неперекрываемость (дискретность)

Генетический код является неперекрывающимся, так как один и тот же

нуклеотид не может входить одновременно в состав двух соседних триплетов.

Иными словами нуклеотиды могут принадлежать только одному триплету, а

если переставить их в другой триплет, то произойдет изменение генетической

информации.

Таблица 1 – Таблица генетического кода

Основания кодонов

Первое

Второе

Третье

У Ц А Г

У

У

Ц

А

Г

Фен

Сер

Тир

Цис

Фен

Сер

Тир

Цис

Лей

Сер

–

–

Лей

Сер

–

Три


ПУ

19

Ц У

Ц

А

Г

Лей

Про

Гис

Арг

Лей

Про

Гис

Арг

Лей

Про

Глн

Арг

Лей

Про

Глн

Арг

А У

Ц

А

Г

Иле

Тре

Асн

Сер

Иле

Тре

Асн

Сер

Иле

Тре

Лиз

Арг

Мет

Тре

Лиз

Арг

Г У

Ц

А

Г

Вал

Ала

Асп

Гли

Вал

Ала

Асп

Гли

Вал

Ала

Глу

Гли

Вал

Ала

Глу

Гли

Примечание: сокращенные названия аминокислот даны в соответствии с

международной терминологией.

Программа «Геном человека»

Клонирование фрагментов ДНК с помощью полимеразной цепной реакции

и методами генной инженерии, использование новых технологий в

молекулярной генетике, например, автоматизированого секвенирования,

привели к возникновению в конце 90-х гг. ХХ в. международной программы

«Геном человека» (геном – полная последовательность ДНК организма;

совокупность генов в гаплоидном наборе хромосом), что позволило

практически решать проблемы наследственной патологии. Развитие получила

новая отрасль – генная инженерия, главной задачей которой явилось

получение биологически активных веществ в промышленных масштабах.

Генная инженерия – совокупность методов и технологий получения

рекомбинантных РНК и ДНК. С помощью методов генной инженерии стало

возможно:

-осуществление манипуляций с генами (выделение генов из клеток

организма);

- введение генов в другие организмы (встраивание нормального гена вместо

дефектного).

Были предложены генно-инженерные манипуляции по устранению

причины наследственной болезни: введение нормального аллеля в геном,

включение его в работу при блокировании (выключении) мутантного гена;

отслеживание эффекта действия введенного гена на организменном уровне.

Человек как объект генетического исследования чрезвычайно сложен. У

него достаточно большой геном, имеющий около 3,3 млрд. пар нуклеотидов

(30 тыс генов).

Целью программы явилось картирование нуклеотидных

последовательностей, изучение структуры генов. В настоящее время

картировано около 10 тыс. генов. Благодаря маркерным последовательностям,

геном человека разбит на отдельные фрагменты. Любой фрагмент может быть


ПУ

20

размножен вне организма с помощью метода полимеразной цепной реакции.

Следующий этап изучения ДНК человека – идентификация генов.

Для устранения причины заболевания осуществляется ряд манипуляций:

1) выделение природного гена и его клонирование вне организма; 2)

клонирование не только выделенного гена, но и фрагментов генома в

специальных векторах, способных размножаться в бактериальных клетках

вместе с фрагментами ДНК, встроенными в них. В качестве вектора

используют плазмиды, искусственные дрожжевые хромосомы. Это позволяет

быстро анализировать нужный фрагмент генома.

Методы картирования хромосом. Генетическая карта хромосом.

Генетическая карта хромосом – графическое изображение хромосом, на

котором определенные локусы отмечены соответственно расстоянию между

ними в морганидах, то есть показано взаимное расположение генов,

находящихся в одной группе сцепления. Такие карты составляются для

каждой пары гомологичных хромосом. На генетической карте указан порядок

расположения генов в хромосоме и расстояния между ними (процент

кроссинговера между определенными генами).

Такие карты составляются для каждой пары гомологичных хромосом. На

генетической карте указан порядок расположения генов в хромосоме и

расстояния между ними (процент кроссинговера между определенными

генами). Так создание новых штаммов микроорганизмов, способных

синтезировать гормоны, белки, лекарственные препараты основывается на

знании генетических карт микроорганизмов. Генетические карты человека

необходимы для медицинской генетики. Знания о локализации гена в

определенной хромосоме используются при диагностике ряда наследственных

заболеваний, а также в генной терапии для замены дефектных генов на

неповрежденные, или исправление их структуры.

Для борьбы с наследственными, онкологическими и возрастными

заболеваниями разрабатываются методы генной терапии, безопасные для

клеток человека. С использованием методов генной терапии можно заменять в

организме дефектные гены, в которых произошли точковые мутации, на

неповрежденные. В настоящее время ученые осваивают методы генетической

безопасности человека – введение нужных генов в клетки организма человека.

Это позволит избавиться от многих наследственных заболеваний. В 2003 г. в

соответствии с выполнением международной программы «Геном человека»

была полностью расшифрована нуклеотидная последовательность генома

человека и выявлена локализация большинства генов. Основываясь на

явлениях сцепления генов и кроссинговера, можно построить генетические

карты хромосом. В основе построения лежит постоянство процента

кроссинговера между определенными генами. Картирование генов –

определение положения гена на хромосоме или плазмиде относительно других

генов и установление расстояния между ними. Используют четыре группы

методов картирования генов: 1) электронной микроскопии, использования

рестрикционных карт, на которых указан порядок следования сайтов


ПУ

21

рестрикции ДНК (4–6 пар нуклеотидов) и расстояние между ними; 2)

определения частот рекомбинаций между генами; 3) соматической

гибридизации; 4) делеционный метод. Генетические карты хромосом человека

используются в медицинской генетике и медицине. Знания о локализации гена

в определенной хромосоме необходимо при диагностике и профилактике ряда

наследственных заболеваний, а также в генной терапии для лечения

наследственных заболеваний путем исправления структуры и функции генов.

Матричные процессы в клетке. Передача генетического материала в

клетке

Репликация молекулы ДНК

Молекулы ДНК обладают способностью к репликации. Репликация – это

процесс самовоспроизведения молекул нуклеиновых кислот, осуществляемый

в ядре под контролем ферментов, сопровождающийся передачей точных копий

генетической информации в ряду поколений. В основе репликации лежит

принцип комплементарности. Репликация молекул ДНК происходит в

интерфазе (синтетический период). Каждая из двух цепей материнской

молекулы служит матрицей для синтеза новой цепи по принципу

комплементарности – строгого соответствия нуклеотидов друг другу в парных

цепочках ДНК.

Для синтеза новой молекулы ДНК необходимо, чтобы материнская

молекула была деспирализована (раскручена). Одновременная деспирализация

обеих цепей ДНК, состоящих из нескольких миллионов пар нуклеотидов

невозможна, поэтому репликация осуществляется только лишь в некоторых

участках молекулы ДНК. Участок молекулы ДНК от точки начала одной

репликации до точки начала другой репликации получил название репликон. В

нем выделяют точку начала и точку окончания репликации. Точка начала

репликации определяется праймерами, состоящими из 10–200 пар

нуклеотидов. Место репликации называется репликационной вилкой (рис. 7).

Репликация осуществляется под контролем ферментов. В 1971 г. Дж.

Вангом были открыты расплетающие белки – ДНК-топоизомеразы (ДНК-т I и

ДНК т II), принимающие участие в раскручивании двойной цепочки ДНК.

Ферменты геликазы (хеликазы) осуществляют разрыв водородных связей

между цепочками ДНК. Фермент ДНК-полимераза присоединяет

комплементарные нуклеотиды к материнской цепи ДНК. Например, к

нуклеотиду А матричной цепи полимераза присоединяет нуклеотид Т и,

соответственно, к нуклеотиду Г – нуклеотид Ц (рис. 6).

Свободные нуклеотиды, содержащиеся в цитоплазме клеток,

выстраиваются комплементарно нуклеотидам двух материнских цепей ДНК.

Сшивание комплементарных нуклеотидов материнской и дочерней цепей

происходит с помощью фермента ДНК-лигазы.


ПУ

22

Основные стадии этого процесса: 1) разделение нитей ДНК с

образованием репликационной вилки; 2) связывание ДНК-полимеразы; 3)

присоединение комплементарных нуклеотидов.

Репликационная вилка постепенно движется вдоль молекулы ДНК от

стартовой точки до точки окончания репликации. Фермент ДНК-полимераза

способна двигаться вдоль цепи ДНК только в одном направлении – от 5’ к 3’.

Поскольку комплементарные цепи в молекуле ДНК направлены в

противоположные стороны, а фермент ДНК-полимераза может двигаться

вдоль цепи ДНК только в одном направлении, от 5’ конца к 3’ концу, то синтез

новых (дочерних) цепей идет антипараллельно (по принципу

антипараллельности).

Одна дочерняя цепь ДНК – лидирующая, реплицирующаяся непрерывно.

Другая дочерняя цепь ДНК – отстающая, реплицирующаяся прерывисто, то

есть короткими фрагментами, состоящими из 150–200 нуклеотидов

(фрагменты Оказаки) под действием фермента ДНК-полимеразы. Такой тип

синтеза ДНК называется прерывистым. После синтеза фрагменты Оказаки

лигируются с участием ДНК-лигазы, образуя целую отстающую нить ДНК.

Рис. 7. Место репликации ДНК (репликационная вилка)

Образовавшиеся две молекулы ДНК из одной молекулы ДНК

представляют собой полуконсервативные модели, поскольку состоят из старой

материнской и новой дочерней цепей и являются точной копией материнской

молекулы (рис. 8). Такой синтез молекул ДНК называется

полуконсервативным. В процессе репликации осуществляется точная передача

наследственной информации от материнской молекулы к дочерней.


ПУ

23

Место локализации ДНК. ДНК содержится в ядре клетки, в

матриксе митохондрий и хлоропластов. Количество ДНК в клетке постоянно и

составляет 6,6х10-12

г.

Функции ДНК:

1) Хранения и передача в ряду поколений генетической информации

молекулам и - РНК;

2) Структурная. ДНК является структурной основой хромосом

(хромосома на 40% состоит из ДНК).

3) Видоспецифичности. Нуклеотидный состав ДНК служит критерием

вида.

Рис. 8. Принцип полуконсервативной репликации ДНК

Транскрипция

Транскрипция – процесс списывания генетической информации с ДНК на

информационную РНК по принципу комплементарности. Транскрипция, как и

репликация – реакция матричного синтеза. Матрицей является молекула ДНК.

Следует подчеркнуть, что и-РНК транкрибируется только с одной цепочки

ДНК, находящейся в деспирализованном состоянии (рис. 9).

Процесс транскрипции подразделяется на четыре стадии: 1) связывание

РНК-полимеразы с промотором; 2) инициация – начало синтеза; 3) элонгация –

рост цепи РНК, в ходе которой происходит последовательное присоединение

нуклеотидов друг к другу; 4) терминация – завершение синтеза и-РНК.

Процесс транскрипции начинается с деспирализации молекулы ДНК на

определенном участке. На транскрибируемой цепи ДНК имеется промотор –

группа нуклеотидов (участок) ДНК, к которой присоединяется фермент РНК-

полимераза и с которой начинается синтез молекулы РНК (РНК-полимераза –

фермент, обеспечивающий транскрипцию).


ПУ

24

Рис. 9. Схема транскрипции

1 – молекула ДНК (двойная цепочка); 2 – молекула РНК; 3–кодоны; 4–

промотор.

Фермент РНК-полимераза, присоединившись к промотору,

активизирует процесс транскрипции. По принципу комплементарности

достраиваются нуклеотиды, поступающие из цитоплазмы клетки к

транскрибируемой цепи ДНК. РНК-полимераза активизирует выстраивание

нуклеотидов в одну цепь и формирование молекулы и-РНК.

Синтез РНК

Структурный ген эукариот имеет участки, инроны и экзоны, которые в

генах открыл в 1993 г. британский молекулярный биолог Р. Робертс. Интроны

– неинформативные, то есть не имеющие генетической информации участки

структурных генов эукариот, расположенные между экзонами. Они

представляют собой последовательность нуклеотидов (от 50 до 12000

нуклеотидов) у эукариотических генов, которые транскрибируются в про-

иРНК, а затем вырезаются и деградируют в ядре. Экзоны – участки

структурных генов, несущие генетическую информацию о первичной

структуре белка.

Один структурный ген, а также первичный транскрипт РНК может

содержать десятки экзонов и интронов.

Процессинг и сплайсинг.

В ядре клетки происходят процессинг и сплайсинг. Процессинг РНК –

ферментативное разрушение неинформативной части про-и-РНК,

4


ПУ

25

представленной интронами и расщепление информативной части на

фрагменты, соответствующие экзонам.

Сплайсинг – совокупность реакций соединения экзонов с образованием

зрелой и-РНК (рис. 10). Молекулы и-РНК формируются путем соединения

отдельных информативных фрагментов (экзонов) ферментами лигазами. Далее

зрелая и-РНК выходит из ядра и поступает в рибосомы, где и происходит

синтез белков.

Рис. 10. Экзон-интронная структура гена. Синтез РНК

Трансляция

Трансляция – процесс перевода генетического кода в

последовательность аминокислот. В ходе трансляции происходит перевод

порядка нуклеотидов молекулы и-РНК в определенную последовательность

аминокислот полипептида.

Кроме и-РНК в нем участвуют т-РНК, доставляющие аминокислоты к

рибосомам. При этом т-РНК должны найти аминокислотам свое место в

соответствии с кодом в полипептидной цепи. В ходе трансляции считывание

генетической информации осуществляется с молекукулы и-РНК в

направлении от 5’ - к 3’- концу цепочки.

Кодон (триплет) – участок молекулы ДНК, или и-РНК, состоящий из

трех последовательно расположенных нуклеотидов, кодирующих

определенную аминокислоту. Всего может быть 64 сочетания нуклеотидов в

триплетах. Из них 61 кодирует 20 аминокислот, а 3 являются нонсенс-

кодонами.

Антикодон – триплет нуклеотидов (группа из трех нуклеотидов),

прикрепленный к транспортной - т-РНК и комплементарный кодону и-РНК.


ПУ

26

Кодоны спариваются с антикодонами с помощью водородных связей. Их

взаимодействие определяет место аминокислоты в полипептидной цепи.

Механизмы трансляции и его этапы

Процесс трансляции начинается с того, что 5’-лидирующее окончание и-

РНК связывается с рибосомой. Затем и-РНК движется через рибосому и

служит матрицей для поступления и встраивания аминокислот. Синтез белка

начинается со стартового кодона АУГ. От него рибосома перемещается по

молекуле и-РНК, триплет за триплетом. Аминокислоты поступают по

генетическому коду. Выстраивание их в полипептидную цепь на рибосоме

происходит с помощью т-РНК. На рибосоме имеются два сайта связывания

для т-РНК. Р-сайт (пептидил-т-РНК-сайт) – связывает т-РНК, которая

прикрепляется к концу исходной полипептидной цепи и А-сайт (аминоацил т-

РНК-сайт) – связывает вновь поступившую т-РНК, доставляющую

следующую аминокислоту. Связывание каждой т-РНК с этим сайтом

обеспечивает спаривание оснований ее антикодона с соответствующим

кодоном и-РНК, движущейся через рибосому. Первичная структура т-РНК

(цепочка) переходит во вторичную структуру, напоминающую по форме

крест, и при этом в ней сохраняется комплементарность нуклеотидов. В

нижней части т-РНК имеется акцепторный участок, содержащий триплет

нуклеотидов, комплементарный кодону, к которому присоединяется

аминокислота (рис. 11, 1). Активизация аминокислоты осуществляется при

помощи фермента аминоацил т-РНК-синтетазы. Суть этого процесса состоит

в том, что данный фермент взаимодействует с аминокислотой и с АТФ. При

этом формируется тройной комплекс, представленный ферментом аминоацил

т-РНК-синтетазой, аминокислотой и АТФ. Аминокислота обогащается

энергией, активизируется, приобретает способность образовывать пептидные

связи с соседней аминокислотой. Без процесса активизации аминокислоты

полипептидная цепь из аминокислот сформироваться не может.

В противоположной, верхней части молекулы т-РНК содержится

триплет нуклеотидов антикодон (рис. 11, 2), с помощью которого т-РНК

прикрепляется к комплементарному ему кодону (рис. 11, 3).

Аминокислоты транспортируются с помощью т-РНК в большую

субъединицу рибосомы. Первая молекула т-РНК, с присоединенной к ней

активизированной аминокислотой, своим антикодоном прикрепляется к

кодону и-РНК, и в рибосоме оказывается одна аминокислота. Затем

прикрепляется вторая т-РНК своим антикодоном к соответствующему кодону

и-РНК. При этом в рибосоме оказываются уже 2 аминокислоты, между

которыми формируется пептидная связь (рис. 12). Первая т-РНК покидает

рибосому после того, как отдаст аминокислоту в полипептидную цепь на

рибосоме. Затем к дипептиду присоединяется 3-я аминокислота, ее приносит

третья т-РНК и т. д. Процесс трансляции останавливается на одном из

терминальных кодонов – УАА, УАГ, УГА. Когда 3’-конец и-РНК выйдет из

первой рибосомы, полипептидная цепь отделяется, и рибосома может начать

следующий цикл трансляции.


ПУ

27

Рис. 11. Начало трансляции: кодон и-РНК притягивается к антикодону т-

РНК соответствующими комплементарными нуклеотидами (основаниями).

1 – аминокислота, присоединенная к т-РНК;

2 – антикодон т-РНК; антикодон GAT – ГАТ;

3 – кодон и-РНК; кодоны UCG – УЦГ; CUA – ЦУА; CGU – ЦГУ

1 2

Рис. 12. Комплементарность кодона и-РНК и антикодона т-РНК: Обе т-

РНК принесли аминокислоты и временно соединились с и-РНК. Две

аминокислоты соединены с помощью пептидной связи. 1 – т-РНК с

присоединенной аминокислотой; 2 – пептидная связь между двумя

аминокислотами

Таким образом, трансляция – перевод генетической информации с языка

последовательности нуклеотидов на язык последовательности аминокислот.

Происходит в цитоплазме на рибосомах. В трансляции участвуют: и-РНК,

аминоацил-т-РНК, р-РНК, фермент аминоацил-т-РНК-синтетаза. Считывание

информации с и-РНК осуществляется в направлении 5/ 3/.

В большой субъединице рибосомы выделяют 2 активных центра:

аминоацильный, в котором происходит фиксация т-РНК с аминокислотой и

пептидильный (рис. 13), где образуются пептидные связи между

аминокислотами.

3

1


ПУ

28

Рис. 13. Схема трансляции

Трансляция включает три этапа: инициация, элонгация и терминация.

Инициация – объединение малой субъединицы рибосом, стартового кодона и-

РНК (АУГ), метионин-аминоацил-т-РНК и большой субъединицы рибосомы.

Элонгация – наращивание полипептида. Эта фаза включает все реакции с

момента образования первой пептидной связи до присоединения последней

аминокислоты.

Внутри рибосомы находятся 2 кодона и-РНК: один – в аминоацильном, а

другой – в пептидильном центрах (рис. 13). После инициации первая т-РНК с

аминокислотой метионин располагается в пептидильном центре,

аминоацильный центр освобождается. К аминоацильному

центру подходит вторая т-РНК с соответствующей аминокислотой, если

антикодон т-РНК комплементарен кодону и-РНК. С помощью ферментов

между аминокислотами, находящимися в рибосоме, устанавливается

пептидная связь. Для освобождения аминоацильного центра рибосома

подвигается на один триплет и-РНК вперед. Вследствие этого т-РНК с

дипептидом переходят в пептидильный центр рибосомы. К свободному

аминоацильному центру рибосомы подходит следующая тРНК с

соответствующей кодону аминокислотой, и процесс повторяется.

Терминация. На заключительном этапе трансляции (терминация) рибосома

доходит до одного из «nonsens» - кодонов УАА, УАГ, УГА, который

останавливает синтез белка. Комплекс из и-РНК и рибосом называется

полисома. На полисомах и происходит процесс трансляции.

Весь суммарный процесс синтеза белка у эукариот можно представить

следующим образом: 1) код ДНК – система записи генетической информации

в молекуле ДНК в виде определенной последовательности нуклеотидов; 2)


ПУ

29

транскрипция – переписывание генетической информации с ДНК на и-РНК; 3)

первичный транскрипт – про-и-РНК, состоящий из интронов и экзонов; 4)

процессинг – совокупность реакций, в результате которых из про-и-РНК

вырезаются неинформативные участки, соответствующие интронам, и

остаются информативные участки, соответствующие экзонам; 5) сплайсинг –

совокупность реакций «сшивания» отдельных информативных фрагментов

про и-РНК (экзонов) с образованием зрелой и-РНК; 6) созревшая и-РНК

выходит в цитоплазму, прикрепляется к рибосоме, где генетическая

информация транслируется в белковую последовательность; 7) белок.

Вопросы для обсуждения

1. Что такое избыточность генетического кода и каково ее значение?

2. Что такое неперекрываемость генетического кода?

3. Что такое универсальность генетического кода и каково ее значение?

4. Какие функции выполняют структурные и функциональные гены?

5. Объясните экзон-интронную структуру гена.

6. Что такое процесинг и сплайсинг?

7. Опишите этапы трансляции.

8. Заполните таблицу, содержащую графы: 1) компоненты процесса трансляции:

ДНК, и-РНК, т-РНК, рибосомы, ферменты, аминокислоты, АТФ; 2) функции компонентов

процесса трансляции.

ЛЕКЦИЯ 4. ГЕННАЯ (ГЕНЕТИЧЕСКАЯ) ИНЖЕНЕРИЯ

Генетическая (генная) инженерия – наука о конструировании

генетических структур и генетически измененных организмов с целью

практического их использования. Генная инженерия также включает

экспериментальные разработки молекулярной и клеточной биологии, которые

позволяют in vitro изменять структуру генов, создавать новые искусственные

гены.

Задачей генной инженерии является создание новых форм ДНК,

генетически новых форм клеток и организмов с помощью искусственных

приемов переноса генов. Благодаря технологии рекомбинантных ДНК,

генетической трансформации и гибридизации клеток изменяют структуру

генов, создают новые гены, в том числе химерные гены, осуществляют

искусственное целенаправленное изменение генотипа организма и

формирование его новых признаков и свойств.

Генная инженерия занимается рашифровкой структуры генов, их

клонированием, вставкой выделенных из клеток живых организмов генов в

клетки организма человека с целью направленного изменения их генетических

особенностей. Генетическая инженерия возникла в 1972 г., когда впервые П.

Берг создал рекомбинантную ДНК.

Инструментами генной инженерии являются ферменты – рестриктазы

(рестрикционные эндонуклеазы), которые открыл в 1974 г. швейцарский


ПУ

30

генетик А. Вернер. Рестриктазы способны узнавать участки (сайты) ДНК

длиной в 4–6 пар нуклеотидов и разрезать обе цепи ДНК по определенным

нуклеотидным последовательностям – сайтам рестрикции. Сайт рестрикции –

последовательность пар нуклеотидов в молекуле ДНК, в месте расположения

которой определенная рестриктаза ее разрезает. Рестриктазы могут

кодироваться геномом бактерий, плазмидами и бактериофагами. Являясь

одним из главных инструментов генной инженерии, эти ферменты широко

используются для получения рекомбинантных ДНК.

Ферментами рестриктазами распознаются в двухцепочечной ДНК

определенные, только свои последовательности нуклеотидов ДНК

(распознаваемые участки). Рестриктаза прикрепляется к распознаваемому

участку нуклеотидов и разрезает его в месте прикрепления. Чаще рестриктазы

распознают в молекуле ДНК участки длиной в 4–6 пар нуклеотидов и

разрезают обе цепи ДНК посередине этих участков или со смещением. Если

разрезание происходит посередине, то образуются ровные (тупые концы), а

если с некоторым смещением, то образуются два выступающих конца,

которые вследствие комплемепнтарности могут слипаться между собой.

Поэтому их и называют комплементарные друг другу «липкие концы».

В генной инжененрии используют более 500 рестриктаз, среди них

наиболее широко применяют следующие рестриктазы:

-рестриктаза Eco RI, извлекаемая из кишечной палочки, узнает фрагмент

ДНК – последовательность из шести нуклеотидов ГААТТЦ и разрезает ее

между Г и А, образуя липкие концы (т. е. место разреза между нуклеотидами Г

и А обеих цепей ДНК);

-рестриктаза Hind III распознает участок ААГЦТТ (место разреза

между нуклеотидами А и А обеих цепей ДНК);

-рестриктаза Bam I распознает участок ГГАТЦЦ (место разреза между

нуклеотидами Г и Г обеих цепей ДНК);

-рестриктаза Hae III распознает участок ГГЦЦ (место разреза между

нуклеотидами Г и Ц обеих цепей ДНК);

-рестриктаза Hpa II распознает участок ЦЦГГ (место разреза между

нуклеотидами Ц и Ц обеих цепей ДНК);

- рестриктаза Sma I в двухцепочечной ДНК узнает последовательность

из шести нуклеотидов ЦЦЦГГГ и разрезает ее между Ц и Г, образуя ровные

концы.

Сшивание липких концов двух молекул ДНК осуществляется с помощью

фермента ДНК-лигазы.

С помощью ферментов рестриктаз конструируют гибридные

(рекомбинантные) ДНК. В таблице 2 представлены несколько рестриктаз и

указаны участки ДНК, которые они могут разрезать.

Для конструирования генетически измененного организма, обладающего

новыми свойствами, необходимо ввести нужный чужеродный ген в клетку

этого организма.


ПУ

31

Таблица 2. Рестриктазы и расщепляемые ими последовательности

(Г.Г. Гончаренко, 2005) Рестриктазы Участки распознования и места разреза

ДНК (обозначены знаком «/»)

Eco RI

Hind III

Bam I

Hae III

Hpa II

Sma I

5’-Г/-А-А-Т-Т-Ц-3’

3’-Ц-Т-Т-А-А/- Г-5’

5’-А/-А-Г-Ц-Т-Т-3’

3’-Т- Т-Ц- Г-А/-А-5’

5’- Г/-Г-А-Т- Ц- Ц-3’

3’-Ц- Ц-Т-А-Г/- Г-5’

5’- Г-Г/-Ц-Ц-3’

3’-Ц- Ц/-Г-Г-5’

5’- Ц/-Ц-Г-Г-3’

3’-Г- Г-Ц/-Ц-5’

5’-Ц-Ц-Ц/-Г-Г-Г-3’

3’-Г-Г-Г/-Ц-Ц- Ц-5’

Введение чужеродных генов в организм осуществляется с помощью

вектора, применяемого для переноса в клетку чужеродной генетической

информации.

Вектор, переносчик – молекула ДНК, способная самостоятельно

реплицироваться в клетках некоторых организмов, включать в себя

чужеродную ДНК и обеспечивать размножение (клонирование) и работу

(экспрессию) встроенного в нее искусственного гена.

Вектором могут служить: плазмиды бактерий, фаги, вирусы (ДНК-

содержащий вирус животных, аденовирусы, ретровирусы), в которые может

быть встроена чужеродная ДНК. Таким образом вектор служит транспортной

системой, внедряющей чужеродную ДНК в клетку.

Плазмида – кольцевая молекула ДНК, внехромосомный генетический

элемент, которую извлекают из цитоплазмы бактериальной клетки. Плазмиды

– факторы наследственности, расположенные вне хромосом, представляющие

собой внехромосомную ДНК. Свойства плазмиды: 1) обладает способностью к

автономной репликации; 2) способны встраиваться в хромосому клетки-

реципиента; 3) фермент рестриктаза может разрезать плазмиду и переводить

ее в линейное состояние. Эти свойства плазмиды исследователи используют

для получения гибридных (рекомбинантных) ДНК.


ПУ

32

Организмы, в которые введен чужеродный ген, называются

трансгенными, а перенос генов от одного вида организмов в другой

называется трансгенез. На рисунке 14 показано, что трансгенез может

осуществляться методом введения чужеродной ДНК в плазмиду с помощью

фермента рестриктазы (рестрикционной нуклеазы).

Рис. 14. Схема введения чужеродной ДНК в бактериальную плазмиду с

использованием ферментов (рестрикционной эндонуклеазы и лигазы).

Например, гены, производящие инсулин, переносятся показанным на

рисунке 14 способом в плазмиды бактерий. Наряду с инсулином в настояще

время посредством генной инженерии получают такие лекарственные

средства, как интерферон, гормон роста и факторы свертываемости крови,

вакцины против гепатита В и полиомиелита и др.


ПУ

33

Космида – векторная плазмида, содержащая cos-участок ДНК (cos-сайт

длиной в 12 нуклеотидов) бактериофага – вируса, инфицирующего бактерию

кишечную палочку. Кос-участок ДНК имеет липкие концы и является местом

замыкания его линейной формы в кольцо. Липкие концы космиды позволяют

ей образовывать кольцевые структуры после попадания в клетку хозяина.

Бактериофаг может встраивать свою ДНК в хромосому бактериальной клетки

и длительное время реплицироваться синхронно с ДНК клетки-хозяина.

Библиотека генов (банк генов) – коллекция произвольно клонированных

фрагментов ДНК организмов, или специальный набор фрагментов ДНК. Такие

фрагменты включаются в подходящие векторы, например в космидные или

бактериальные плазмиды и далее трансформируются в клетки хозяина.

Этапы трансгенеза:

1) рестрикция – разрезание чужеродной молекулы ДНК или

плазмиды (вектора) рестриктазой (рестрикционной эндонуклеазой),

образование фрагментов ДНК и выделение необходимого чужеродного гена.

Чужеродный фрагмент ДНК может быть многократно амплифицирован

(умножен) вместе с плазмидой с помощью праймеров. Такой процесс

называется клонированием генов и используется для создания банков генов.

2) гибридизация – включение выделенного чужеродного гена в

плазмиду. На этом этапе осуществляют получение рекомбинантной

(гибридной) ДНК путем введения фрагмента чужеродной ДНК в плазмиду.

Полученную рекомбинантную молекулу называют вектором;

3) лигирование – сшивание ферментом лигазой плазмидного (векторного)

и чужеродного фрагментов ДНК; при этом концы плазмидной (векторной) и

чужеродной ДНК комплементарны друг другу и поэтому называются «липкие

концы»;

4) трансформация – введение рекомбинантной плазмиды в геном другой

клетки, например в бактерию, где она начнет многократно реплицироваться;

Трансформация – перенос генетической информации в бактериальные

клетки при помощи изолированной ДНК с участием плазмид, или без их

участия, но без участия вирусов.

5) скрининг – поиск клонов конкретной колонии, отбор тех клеток,

которые содержат плазмиды с нужным геном (то есть содержат нужный

фрагмент чужеродной ДНК).

Клонирование – получение клонов с помощью методических приемов.

Различают клонирование генов– выделение и амплификация отдельных генов в

реципиентных клетках и молекулярное клонирование – размножение молекул

ДНК в составе вектора путем трансформации вектора в подходящую клетку,

например в клетку кишечной палочки.

Клонирование (размножение) гена – процесс получения необходимого

числа (миллионов) идентичных копий определенного участка ДНК.

Для клонирования гена используют:

1) полимеразную цепную реакцию (ПЦР), – процесс амплификации, при

котором фрагмент ДНК может быть амплифицирован (размножен) до 108


ПУ

34

копий;

2) выделение и амплификацию отдельных генов в реципиентных клетках

после трансформации вектора в реципиентную клетку, например в клетку

кишечной палочки; при делении бактериальной клетки многократно

увеличивается количество введенных генов, в точности сохраняется

нуклеотидная последовательность в них.

3) размножение фагов. Ген вводят в геном бактериофага. Размножаясь,

фаги многократно увеличивают количество введенных генов;

4) размножение аденовирусов. Ген также вводят в геном аденовируса.

Размножаясь, аденовирусы многократно увеличивают количество введенных

генов.

У эукриот трансгенез более сложен, чем у бактерий, поскольку чужой

ген должен попасть в ядро клетки. Одним из методов переноса гена является

микровпрыскивание, при котором ДНК с помощью тончайших стеклянных

капилляров вводится непосредственно в ядро клетки к промотору.

Генная терапия и генодиагностика

Генная терапия (генотерапия) – замена дефектных генов на

неповрежденные, или исправление их структуры путем введения больному

генетического материала в клетку, изменяющего ее функцию. Актуальность

генотерапии для человека обусловлена тем, что более 6000 наследственных и

приобретенных заболеваний связано с генетическими дефектами.

Генотерапия – область медицинской генетики, использующая

совокупность генноинженерных и медицинских методов, с помощью которых

можно вносить изменения в генетический аппарат соматических клеток

человека в целях лечения заболеваний. Это бурно развивающаяся область

биомедицины, задачами которой являются:

-исправление дефектов, вызванных мутациями в структуре ДНК, и

благодаря этому придание клеткам новых функций;

-лечение и профилактика наследственных и приобретенных заболеваний,

в том числе онкологических.

С использованием методов генной терапии можно заменять в организме

дефектные гены, в которых произошли точковые мутации, на

неповрежденные. При этом больному в клетку вводят генетический материал,

вследствие чего изменяются ее функции. Лечебный эффект достигается

включением в работу введенного гена или за счет подавления функции

патогенного гена. Обычно перенос генетического материала производится в

клетки, заранее выделенные из организма больного. Это может быть культура

лимфоцитов, клеток печени. Затем эти же, но измененные генетически клетки

опять вводят в организм больного. Для доставки гена чаще используют

плазмиды.

Генотерапия, базирующаяся на данных расшифровки генома человека,

развивается на базе и в комплексе с генодиагностикой.

Генодиагностика (ДНК-диагностики) – совокупность методов по

выявлению мутаций, приводящих к наследственной патологии, позволяющих


ПУ

35

спасти человека от многих наследственных заболеваний. Генодиагностика –

бурно развивающаяся область, главными задачами которой являются:

- разработка приемов определения точной локализации генов в геноме

человека, ответственных за наследственные и соматические заболевания;

- сравнительный анализ структуры генома в норме и патологии;

-перенос или доставка корректирующего генетического материала к

клеткам-мишеням в организме больного, несущего в своем геноме дефектный

ген.

Этапы генной терапии:

-точное выявление гена, ответственного за генетический дефект;

-выбор системы доставки (переноса) корректирующих генов;

-доставка в организм больного генетического материала, исправляющего

генетический дефект.

В большинстве случаев генотерапия применяется для лечения опухолей,

патологических состояний, вызванных дефектом гена.

Методы генной терапии: генотерапия соматических клеток

подразделяется на генную терапию ex vivo и in vivo. Соматическая генная

терапия ex vivo проводится вне организма. Клетки больного органа, наример

извлеченые хирургическим путем клетки печени, лечат путем введения в них

терапевтического гена, который вводится в них с помощью ретровируса. Далее

вылеченные клетки вводятся инфузионно в орган. Соматическая терапия in

vivo осуществляется непосредственно в клетках организма.

Задания для закрепления темы «Генная инженерия»

1. Основные приемы конструирования, применяемые в генной

инженерии:

а) синтез генов in vitro; б) выделение из клеток генов и генных структур

и их перестройка или размножение; в) перенос новых генов в геном другого

организма; г) получение клеток с генетически измененным материалом.

2. Этапы конструирования, применяемые в генной инженерии:

а) трансформация и трансдукция; б) получение генетического материала;

в) введение генетического материала; г) включение новых генов в

генетический аппарат клетки; д) скрининг.

3. Методы получения генетического материала: а) использование

генома клеток-доноров; б) использование вектора; в) клонирование генов.

4. Методы введения генетического материала: а) трансформация,

трасдукция; б) гибридизация соматических клеток; в) использование генома

клеток-доноров; г) инфузия.

5. Методы включения новых генов в генетический аппарат клетки: а)

трансформация; б) использование плазмидного, аденовирусного вектора; в)

использование клеток-доноров.


ПУ

36

РАЗДЕЛ 4. ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАСЛЕДОВАНИЯ ПРИЗНАКОВ У

ЧЕЛОВЕКА

ЛЕКЦИЯ 5. ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАСЛЕДОВАНИЯ ПРИЗНАКОВ:

ЗАКОНЫ МЕНДЕЛЯ

Вопросы:

1. Закономерности наследования признаков: взаимодействие

аллельных генов. Первый закон Менделя

2. Закономерности наследования признаков: моно- и дигибридное

скрещивание

3. Закон независимого распределения генов (независимого

комбинирования признаков) – третий закон Г. Менделя

4. Закономерности наследования признаков: множественный

аллелизм. Сцепленное с полом наследование.

5. Наследование при взаимодействии неаллельных генов

6. Сцепленное с полом наследование.

7. Сцепленное наследование генов. Хромосомная теория

наследственности Т. Моргана.

1. Закономерности наследования признаков: взаимодействие

аллельных генов. Первый закон Менделя

Наследование – процесс передачи генетической информации через

гаметы (морфологических, биохимических и физиологических и др.

признаков) от родителей к потомству. Наследственность – свойство живых

организмов передовать из поколения в поколение генетические признаки.

Гомологичные пары. В соматических клетках есть два набора хромосом,

т.к. от каждого из родителей в клетку попадает по одному набору хромосом.

Каждая хромосома составляет пару с хромосомой из другого набора. Парные

хромосомы идентичны и несут те же самые гены. В клетках человека

находятся 23 пары гомологичных хромосом.

Гомологичные хромосомы – хромосомы одинаковые по форме и

размерам, парные, содержащие одинаковые гены, которые расположены в

идентичных участках и отвечают за один и тот же признак. Гомологичные

хромосомы образуются в зиготе после слияния гаплоидных ядер яйцеклетки и

сперматозоида. Одна из гомологичных хромосом – материнская, а вторая –

отцовская.

Аутосомы и половые хромосомы. Аутосомы – все хромосомы, кроме

половых. В соматических клетках каждая аутосома представлена дважды. Их

всего 22 пары. Аутосомами они называются за внешнее сходство. Половые

хромосомы, 23-я пара, определяют пол человека.

Ген – функциональный участок молекулы ДНК, содержащий код

(несколько тысяч пар нуклеотидов), определяющий синтез одной из видов


ПУ

37

РНК, последовательность аминокислот в полипептиде (белке), который

обеспечивает какой-либо признак.

Различают доминантные и рецессивные гены. Рецессивный ген – ген,

проявление которого подавляется другими аллелями данного гена.

Аллели – возникшие в результате мутации различные (альтернативные)

формы гена, имеющие уникальную последовательность нуклеотидов.

Наследуются две аллели каждого гена: одна от матери и вторая – от отца.

Аллельные гены – гены, расположенные в одинаковых локусах

гомологичных хромосом и определяющие развитие альтернативных

признаков. Аллельные гены – А и а; b и b; А и A; В и b и т. д. – образуют

аллеломорфные пары. Генотип – совокупность всех локализованных в

хромосомах генов организма, или совокупность генов для данного признака.

Фенотип – совокупность всех внешних и внутренних признаков и свойств

организма, или выражение аллелей генов, так как формируется в результате

реализации генотипа в определенных условиях среды.

Гомозигота – организм, содержащий в соматических клетках

одинаковые гены одной аллели (АА, аа), определяющие развитие одного

признака. Она формирует один тип гамет. Гетерозигота – организм,

содержащий в соматических клетках разные гены одной аллели (Аа),

определяющие развитие одного признака. Она формирует два типа гамет.

Например, гетерозигота Аа формирует гаметы двух типов А и а; гетерозигота

Вb – гаметы B и b.

Гемизигота – диплоидный организм, в котором присутствует один ген

из аллельной пары, и, при этом, признак проявляется. Например, у гемизиготы

ХdУ гены d и D отсутствуют в У-хромосоме, но, несмотря на это, признак

(заболевание дальтонизм) проявится. В этой связи различают гемизиготные

гены – гены, которые встречаются в единственном числе в половых

хромосомах гетерогаметного пола. Гемизиготность – фенотипическое

проявление рецессивного гена у мужчин, находящегося в единственном числе

в негомологичных участках Х- или Y-хромосом.

Дигетерозигота – объединение двух гетерозигот в один организм. Она

формирует четыре типа гамет. Например, дигетерозигота AaBb формирует

гаметы: AB, Ab, aB, ab.

Первый закон Г. Менделя – закон единообразия гибридов первого

поколения

Первый закон Г. Менделя – закон единообразия гибридов первого

поколения – при скрещивании гомозиготных особей, различающихся по одной

паре альтернативных признаков, наблюдается единообразие гибридов первого

поколения, как по генотипу, так и по фенотипу.

P ♀AA x ♂ aa (AA – особи, имеющие черные волосы; aa – особи, имеющие светлые

волосы) G A, a

F1 Aa (полное доминирование)


ПУ

38

Полное доминирование – доминантный ген полностью подавляет

действие рецессивного гена.

Взаимодействие аллельных генов.

Взаимодействие аллельных генов – это взаимодействие генов в пределах

одной аллельной пары.

Оно может проявляться по типу полного или неполного доминирования.

Доминирование полное наблюдается, если доминантный ген полностью

подавляет рецессивный ген. Ген карего цвета глаз подавляет ген голубой их

окраски. При этом гомо- и гетерозиготы не различимы фенотипически.

Доминирование неполное – внутриаллельное взаимодействие, при

котором доминантный ген не полностью подавляет действие рецессивного

гена. При этом в первом поколении наблюдается промежуточное

наследование. Во втором поколении расщепление по генотипу и фенотипу

одинаково – 1:2:1.

Пример 1. При скрещивании гомозигот с крупными по величине

глазными яблоками (АА) и малого размера глазными яблоками (аа) в первом

поколении наблюдается промежуточный характер наследования, так как

появляются особи со средней величиной глазных яблок (Aa). Такое явление

можно объяснить дозой гена. Доминантный ген А детерминирует крупные по

величине глазные яблоки, у доминантных гомозигот (АА) два активных гена

детеминируют этот признак. Гетерозиготы содержат только один активный

ген, поэтому у них величина глазных яблок вдвое меньше по сравнению с

доминантными гомозиготами (среднее по величине глазное яблоко).

Пример 2. Серповидноклеточная анемия обусловлена рецессивным

геном s, который в гомозиготном состоянии ss вызывает гибель людей от

анемии. Люди с генотипом SS не болеют анемией, но страдают малярией.

Гетерозиготы Ss жизнеспособны, так как в меньшей степени, чем SS, страдают

от малярии и не болеют анемией. Какова доля жизнеспособного потомства у

гетерозиготных родителей?

Решение. Оформляем условие задачи в виде таблицы: Признак Ген Генотип

Анемия

Страдают малярией

В меньшей степени, чем

SS, страдают малярией и не болеют анемией

s

S

ss

SS

Ss

P ♀ Ss x ♂ Ss

G S, s S, s

F1 SS, Ss, Ss, ss

Особи с генотипом ss погибают в раннем возрасте, а доля

жизнеспособного потомства у гетерозигот составляет 50 %.

Примером промежуточного наследования являются уменьшенные

глазные яблоки у гетерозигот, согнутые фаланги пальцев на одной руке.


ПУ

39

Кодоминирование – разновидность внутриаллельного взаимодействия

генов, при котором у гетерозиготного организма фенотипически проявляются

обе аллели. Гены одной аллельной пары равноценны и не подавляют действия

друг друга, и если они оба находятся в генотипе, то оба проявляют свое

действие. Пример – IA I

B – IV

группа крови. У людей IV группы крови в

эритроцитах содержится антиген A и антиген В, их генотип – IA I

B.

Четвертая группа крови у людей обусловлена одновременным

присутствием в генотипе двух кодоминантных, т. е. не подавляющих

проявление друг друга генов IA

и IB

(IA

= IB). При этом ген I

A определяет синтез в

эритроцитах антигена A, а ген IB – синтез антигена B. Оба вместе

кодоминантных гена детерминируют четвертую группу крови. Однако эти

гены кодоминантны по отношению друг к другу, но доминантны по

отношению к гену Io. Таким образом, I

A = I

B, но > I

o.

Сверхдоминирование – внутриаллельное взаимодействие генов, при

котором доминантный ген в гетерозиготном состоянии проявляет свое

действие сильнее, чем в гомозиготном.

Наследование при дигибридном скрещивании

Дигибридное скрещивание – скрещивание по двум парам альтернативных

признаков. Например, аллельные гены A и a определяют развитие,

соответственно, черной и светлой окраски волос, а аллельные гены B и b –

детерминируют развитие их формы, соответственно, ген B – курчавые волосы

и ген b – прямые волосы. Таким образом, развитие признаков обусловлено

двумя парами аллельных генов (A и a – гены окраски; B и b – гены формы).

4.3. Закон независимого распределения генов (независимого

комбинирования признаков) – третий закон Г. Менделя

Независимое распределение генов – это распределение генов,

локализованных в разных парах хромосом, совершающееся по законам теории

вероятности,

Закон независимого комбинирования признаков формулируется

следующим образом: при скрещивании гомозиготных организмов,

анализируемых по двум и более парам альтернативных признаков, во втором

поколении наблюдается независимое комбинирование генов разных аллельных

пар и соответствующих им признаков.

P ♀AАBВ x ♂ aabb

G AB, ab

F1 AaBb

Закон единообразия гибридов первого поколения проявляется не только

при моногибридном, но и при дигибридном скрещивании, если родительские

формы гомозиготы. Затем Мендель скрестил гибриды первого поколения

между собой:

P (F1) ♀AaBb x ♂ AaBb


ПУ

40

G AB, Ab, aB, ab AB, Ab, aB, ab

В результате свободного комбинирования гамет в зиготах получаются

разные сочетания генов. Можно сделать вывод, что при скрещивании

дигетерозиготных особей, анализируемых по нескольким парам

альтернативных признаков, во втором поколении наблюдается расщепление по

фенотипу 9:3:3:1. При дигибридном скрещивании одна пара генов (А и а) в

потомстве дает расщепление независимо от другой пары (В и b), что является

результатом случайного комбинирования генов. Это обусловливает новое

сочетание признаков, которых не было у родителей.

Независимое комбинирование генов можно доказать с помощью

дигибридного анализирующего скрещивания.

P ♀AaBb x ♂ aabb

G AB, Ab, ab

aB, ab

F1 AaBb; Aabb; aaBb; aabb

Согласно закону независимого комбинирования гены в хромосомах

расположены по отдельности, не зависимо. Поэтому генотипы потомства F1

можно записать в виде следующих генетических формул:

A B A b a B a b

══ ══ ; ══ ══ ; ══ ══ ; ══ ══.

a b a b a b a b

В результате дигибридного анализирующего скрещивания получено

расщепление в соотношении 1:1:1:1. Два фенотипических класса особей (50 %)

повторяют фенотип и генотип родителей. Два других фенотипических класса

(50 %) – новые особи, являющиеся комбинацией родительских признаков.

Появление особей с новыми признаками служит примером комбинативной

изменчивости.

Основные причины появления особей с комбинацией родительских

признаков: 1) кроссинговер – обмен идентичными участками гомологичных

хромосом и содержащимися в них генами; 2) независимое комбинирование

генов.

Из третьего закона Менделя следует, что при скрещивании форм,

различающихся двумя парами генов (AB и ab) образуется гибрид, AaBb,

формирующий четыре типа гамет AB, Ab, aB, ab в равных количествах (по 25

% каждого типа). В соответствии с этим в анализирующем скрещивании

♂ ♀ AB Ab aB ab

AB AABB AABb AaBB AaBb

Ab AABb AAbb AaBb Aabb

aB AaBB AaBb aaBB aaBb

ab AaBb Aabb aaBb aabb


ПУ

41

наблюдается расщепление 1:1:1:1, т. е. сочетания генов, свойственные

родительским формам (AB и ab), встречаются с такой же частотой, как и

комбинации признаков у новых особей (Ab и aB). В результате, в

анализирующем скрещивании в потомстве количество каждого генотипа

составит 25 %.

Основные положения генной теории наследственности следующие:

1) от родителей к потомству передаются гены, которые определяют

развитие признаков;

2) развитие каждого признака контролируется двумя аллельными генами,

полученными от отцовской и материнской особей;

3) доминантный и рецессивный аллельные гены между собой не

смешиваются, а наследуются независимо друг от друга;

4) при образовании гамет в каждую из них попадает только один ген из

аллельной пары, так как гены расположены в хромосомах по отдельности.

Решение задач по теме «Дигибридное скрещивание»

Задача 1. Какова вероятность в процентах рождения ребенка с сахарным

диабетом, если оба родителя являются носителями рецессивного гена

сахарного диабета. При этом у матери резус-фактор крови положительный, а у

отца – отрицательный. Оба родителя являются гомозиготами по гену,

определяющему развитие резус-фактора. Кровь, с каким резус-фактором будет

у детей этой семейной пары?

Решение

Ген Признак

A нормальный углеводный обмен

a развитие сахарного диабета

Rh+ резус-положительная кровь

rh- резус-отрицательная кровь.

P ♀ AaRh+Rh

+ x ♂ Aarh

- rh

-

G ARh+, aRh

+, Arh

-, arh

-

F1 AARh+rh

-; AaRh

+rh

-; AaRh

+rh

-; aaRh

+rh

-

Ответ: вероятность рождения ребенка с сахарным диабетом – 25 %, у

всех детей в этой семье будет положительный резус-фактор.

Задача 2. У родителей, имеющих нормальную пигментацию кожи и курчавые

волосы, родился альбинос с гладкими волосами. Определите генотипы

родителей и вероятность рождения детей с курчавыми волосами и нормальной

пигментацией кожи.


Курчавые волосы

Прямые волосы

Нормальная

пигментация кожи

Альбинизм

В

b

А

а

В-

bb

А-

аа


ПУ

42

Так как у родителей с нормальной пигментацией кожи и курчавыми волосами

родился альбинос с гладкими волосами, генотип которого ааbb, то они будут

дигетерозиготны (АаВb). Генетическая схема брака родителей:

P ♀ AaBb x ♂ AaBb

G AB, Ab, aB, ab, AB, Ab, aB, ab

В F1 9/16 – дети с нормальной пигментацией кожи и курчавыми волосами

(генотипы выделены в таблице). Вероятность рождения детей с таким

генотипом равна 56,3 %.

ЛЕКЦИЯ 6. ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАСЛЕДОВАНИЯ ПРИЗНАКОВ:

МНОЖЕСТВЕННЫЙ АЛЛЕЛИЗМ. СЦЕПЛЕННОЕ С ПОЛОМ

НАСЛЕДОВАНИЕ. СЦЕПЛЕННОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ ГЕНОВ

Внутриаллельное взаимодействие наблюдается в случаях множественных

аллелей. В популяции может встречаться более двух аллельных генов.

Множественными аллелями называются аллели, которые представлены в

популяции более, чем двумя аллельными состояниями, а такое явление

называется множественный аллелизм. Например, группы крови человека

определяются не двумя, а тремя аллельными генами (множественный

аллелизм): I0, I

A, I

B. У гомозигот они комбинируются следующим образом: I

0 I

0,

IA I

A, I

B I

B, а у гетерозигот – I

A I

0, I

B I

0, I

A I

B. Лица с генотипом I

0 I

0 имеют

первую группу крови, с генотипами IA I

0 или I

A I

А – вторую, с генотипами I

B I

0

или IBIВ – третью, а с генотипом I

AIB

– четвертую.

Примеры наследования групп крови системы АВ0

Пример 1. Если родители имеют первую (0) и четвертую (АВ) группы

крови, то какие группы крови будут у их детей?

P ♀I0 I

0 x ♂ I

А I

В

G I0, I

0, I

А, I

В

F1 IA I

0; I

A I

0;

I

В I

0; I

В I

0

Дети будут иметь А (II), А (II), В (III) и В (III) группы крови.

Пример 2. Гетерозиготная женщина со второй группой крови вышла

замуж за гетерозиготного мужчину с третьей группой крови. Какие группы

крови могут иметь дети?

♂ ♀ AB Ab aB ab






ПУ

43

Люди с различными группами крови могут иметь следующие генотипы:

Группа крови Возможные генотипы

I (0) I0I0

II (А) IAI0, I

АI

А

III (В) IBI0, IBIВ

IV (АВ) IAIB

P ♀ IA I

0 x

♂ I

B I

0

G IA

, I

0, I

B, I

0

F1 IAIB

; IBI0; I

AI

0; I

0I0

Таким образом, дети могут иметь I, II, III, IV группы крови.

Пример 3. Родители являются гомозиготами по A и по B группам крови,

то с какой группой крови окажутся их дети?

P ♀ IA I

А x

♂ IB I

В

F1 IAIB

Все дети будут иметь АВ (IV) группу крови

4.5. Наследование при взаимодействии неаллельных генов

Взаимодействие неаллельных генов – это взаимодействие генов разных

аллельных пар. Неаллельные гены – гены, расположенные в разных локусах

гомологичных хромосом и в негомологичных хромосомах, определяющие

развитие разных признаков (A и b, b и C, A и C, А и B и др.).

Типы взаимодействия неаллельных генов: комплементарность, эпистаз,

полимерия. Комплементарность – такое взаимодействие неаллельных генов,

когда два доминантных гена при совместном действии, обусловливают

развитие нового фенотипического признака

Пример 1. Наследование нормального слуха у детей, рожденных от

глухих родителей.

P ♀ aaBB x ♂AAbb – (генотипы глухих родителей)

G aB, Ab

F1 AaBb – (в F1 дети, имеющие нормальный слух).

Появление детей с нормальным слухом обусловлено взаимодействием

двух доминантных комплементарных генов – A и B.

P (F1) ♀ AaBb x ♂ AaBb

G AB, Ab, aB, ab, AB, Ab, aB, ab

♂ ♀ AB Ab aB ab






ПУ

44

Наблюдается следующее расщепление в F2: 9 частей – дети с нормальным

слухом (выделены в таблице), наследование которого обусловлено

взаимодействием двух доминантных комплементарных генов – A и B; 7 частей

– дети, страдающие глухотой.

Эпистаз – такой тип взаимодействия неаллельных генов, при котором

одна пара аллельных генов подавляет действие другой пары. Примером

эпистаза у человека является «бомбейский фенотип». Как известно,

наследование групп крови АВ0 у человека находится под контролем одного

гена I, у которого различают три аллеля IA, I

B, I

0. Для реализации информации

каждого аллеля необходимо присутствие доминантного аллеля H другого

генного локуса. Если человек является рецессивной гомозиготой по H-системе

(т. е. hh), то аллель IB

системы АВ0 не сможет проявить свое действие. Человек

с генетической конституцией BB и В0 должен иметь третью группу крови. Но

если он одновременно является по H-системе гомозиготой (т. е. hh), то у него

аллель B не проявится, и человек будет иметь первую группу крови (его

генотип: IB I

0 hh).

Полимерия – это такое взаимодействие неаллельных генов, при котором

несколько пар неаллельных генов отвечает за развитие одного признака.

Полимерию открыл Г. Нильсон-Эле в 1909 г.

Кумулятивная полимерия проявляется тогда, когда развитие признака

обусловлено определенным числом доминантных генов (полигенов). Полигены

– гены, ответственные за количественные показатели и действующие

кумулятивно. Полимерное действие генов заключается в суммировании

действий генов, определяющих одни и те же количественные признаки.

Полимерия связана с накоплением генов, поэтому имеет место при

наследовании количественных признаков (количество меланина в коже, рост и

др.). Чем больше доминантных генов, тем интенсивнее выражен признак.

По типу кумулятивной полимерии наследуется цвет волос и цвет кожи.

Пример 1. Наследование окраски кожи у человека.

P ♀ A1A 1 A2A2 x ♂ a 1 a 1 a 2 a 2

черная кожа белая кожа

G A1 A2 , a 1 a 2

F1 A1 a 1 A2 a 2 (все дети мулаты)

P (F1) ♀ A1 a 1 A2 a 2 x ♂ A1 a 1 A2 a 2

Гаметы

♂ ♀ A1 A2 A1 a 2 a 1 A2 a 1 a 2

A1 A2 A1A1 A2A2 A1A1 A2 a 2 A1 a 1 A2A2 A1 a 1 A2 a 2

A1 a 2 A1A1 A2 a 2 A1A1 a 2 a 2 A1 a 1 A2 a 2 A1 a 1 a 2 a 2

a 1 A2 A1 a 1 A2A2 A1 a 1 A2 a 2 a 1 a 1 A2A2 a 1 a 1 A2 a 2

a 1 a 2 A1 a 1 A2 a 2 A1 a 1 a 2 a 2 a 1 a 1 A2 a 2 a 1 a 1 a 2 a 2


ПУ

45

При накоплении доминантных генов их действие суммируется, т. е.

наблюдается кумулятивный эффект, поэтому такое взаимодействие генов

называют кумулятивной полимерией.

Цвет кожи определяют 3–4 пары полигенов. Генотип чернокожего

человека – A1 A1 A2 A2, а белого – a 1 a 1 a 2 a 2. В браке негра и европеоида в

первом поколении все дети будут мулаты (A1 a 1 A2 a 2). В браке двух мулатов

(A1 a 1 A2 a 2 х A1 a 1 A2 a 2) следует ожидать расщепление: 1/16 – негры (A1 A1

A2 A)2; 1/16 – белые (a 1 a 1 a 2 a 2 ) и остальная часть – мулаты (см. решетку

Пеннета).

Вопросы для закрепления

1. Приведите примеры внутриаллельного взаимодействия генов: полного

и неполного доминирования, кодоминирования и сверхдоминирования.

2. Приведите примеры межаллельного взаимодействия генов:

комплементарность, эпистаз, полимерия.

3. Рассмотрите понятия: экспрессивность и пенетрантность генов.

4.6. Сцепленое с полом наследование

Пол – это совокупность морфологических, физиологических,

биохимических, поведенческих и других признаков организма,

обеспечивающих репродукцию. Кариотип мужского организма включает 22

пары – 44 A (аутосомы) и две половые хромосомы (х, у) и составляет 46

хромосом (рис. 35). Кариотип женского организма включает 22 пары – 44 A

(аутосомы) и две половые хромосомы (Х, Х) и составляет 46 хромосом.

Аутосомы у обоих полов аналогичны. Половые хромосомы – хромосомы,

определяющие различие кариотипов у особей разных полов. Кариотипы

мужского и женского организмов отличаются по половым хромосомам. В

мужском организме 23-я пара не схожа внешне, – одна хромосома меньше, чем

другая. У женщин половые хромосомы одного размера.

Различают гомогаметный (женский) пол и гетерогаметный (мужской)

пол. Гомогаметный пол – это пол, имеющий в каждой соматической клетке,

кроме аутосом, две одинаковые половые хромосомы. Гетерогаметный пол –

это пол, который содержит в каждой соматической клетке, кроме аутосом, две

разные половые хромосомы (негомологичные X и Y), которые отличаются по

величине, морфологии и содержащейся в них генетической информации. У

гомогаметного пола образуется один тип гамет, а у гетерогаметного – два типа

гамет.

♂ 44 A + XY х ♀ 44 A + ХХ

G 22 A + X 22 A + Х

22 A + Y 22 A + Х

Хромосомное определение пола у человека

Пол определяется сочетанием половых хромосом в момент

оплодотворения.

P ♀ 44 A + ХХ x ♂ 44 A + XY G 22 A + Х 22 A + Х


ПУ

46

22 A + Х 22 A + Y

F1 44 A + ХХ; 44 A + XY; 44 A + ХХ; 44 A + XY

Пол человека определяется в момент или после оплодотворения. Из

зиготы 44 A + ХХ разовьется организм женского пола, а из зиготы 44 А + XY –

организм мужского пола. Соотношение полов составляет 1:1.

Наследование, сцепленное с полом

X и Y хромосомы гомологичны, так как содержат общие гомологичные

участки, где локализованы аллельные гены. Однако эти хромосомы

отличаются по морфологии, и помимо общих участков они несут большой

набор различающихся генов. В X-хромосоме лежат гены, которых нет в Y-

хромосоме, а многие гены Y-хромосомы отсутствуют в X-хромосоме. У

мужчин в половых хромосомах некоторые гены не имеют второго аллеля в

гомологичной хромосоме. В этом случае признак определяется не парой

аллельных генов, как менделирующий признак, а только одним аллелем. Такое

состояние гена называется гемизиготным. Признаки, развитие которых

обусловлено одним аллелем, расположенным в одной из половых хромосом,

называются признаками, сцепленными с полом.

Признаки, сцепленные с X-хромосомой, могут быть рецессивными и

доминантными. К рецессивным относятся: гемофилия, дальтонизм

(неспособность различать красный и зеленый цвета), атрофия зрительного

нерва и миодистрофия Дюшена. К доминантным относятся: рахит, не

поддающийся лечению, темная эмаль зубов и др.

Помимо X-сцепленных у мужчин имеются Y-сцепленные признаки,

которые называются голандрическими. Гены, определяющие эти признаки,

локализованы в таких районах Y-хромосомы, которых нет в X-хромосоме.

Голандрические признаки определяются только одним аллелем. Поскольку их

гены находятся только в Y-хромосоме, то они имеют место только у мужчин и

передаются от отца к сыну, или ко всем сыновьям. К голандрическим

признакам относятся: волосатость ушей, перепонки между пальцами ног,

ихтиоз (глубокая исчерченность кожи), азооспермия.

Половой хроматин

Половой хроматин – нтенсивно окрашивающееся ацеторсеином красно-

фиолетовое тельце, расположенное на периферии ядра, чаще у ядерной

оболочки. В норме половой хроматин встречается у женщин в 20–80 % клеток

и представляет собой спирализованную неактивную Х-хромосому.

В 1949 г. М. Барр обратил внимание на то, что в интерфазном ядре клетки

содержится интенсивно окрашивающееся некоторыми красителями тельце.

Оно отсутствует в ядрах клеток особей мужского пола и всегда встречается у

женского пола. Эта структура в ядре клетки получила название полового

хроматина, или тельца Барра. Половой хроматин обнаруживается в клетках

многих тканей (нервной, эпителиальной, в гладких мышцах) и органов

(печень, сердце, железы, кожа), а также в клетках у эмбриона человека. Между

числом телец полового хроматина и числом Х-хромосом в ядре имеется


ПУ

47

прямая связь. Считают, что он имеет хромосомное происхождение и родствен

X-хромосомам.

Метод определения X- и Y-хроматина называют методом экспресс-

диагностики пола. Используется для выявления аномалий числа половых

хромосом. Исследуют клетки слизистой оболочки ротовой полости,

вагинального эпителия или волосяной луковицы. В ядрах клеток женского

организма в диплоидном наборе присутствуют две хромосомы X, одна из

которых инактивирована (спирализована) даже у эмбриона и видна в виде

глыбки гетерохроматина, прикрепленного к оболочке ядра. Инактивированная

хромосома X называется половым хроматином, или тельцем Барра. Для

выявления в ядрах клеток полового X-хроматина (тельца Барра) мазки

окрашивают ацеторсеином и препараты изучают с помощью светового

микроскопа. В норме у женщин обнаруживают одну глыбку Х-хроматина, а у

мужчин она отсутствует. Отсутствие тельца Барра у женщин свидетельствует

о хромосомном заболевании – синдроме Шерешевского-Тернера (кариотип 45,

X0). Присутствие у мужчин тельца Барра свидетельствует о синдроме

Кляйнфельтера (кариотип 47, XXY).

В ядрах клеток мужского организма обнаруживается Y-половой хроматин

(F-тельце). Для его выявления мазки окрашивают акрихином и изучают с

помощью люминисцентного микроскопа. Y-хроматин выявляют в виде сильно

светящейся точки. По своей величине и интенсивности свечения она

отличается от других хромоцентов.

Практическое значение выявления полового хроматина. Количество телец

Барра в клетках всегда на одно меньше, чем число Х-хромосом. У мужчины и

женщины только одна Х-хромосома находится в активном состоянии, а вторая

Х-хромосома существует в виде факультативного гетерохроматина. Поэтому

по количеству телец Барра можно диагностировать форму анеуплоидий.

Например, у женщин с кариотипом 47, ХХХ обнаруживаются два тельца

Барра, а с кариотипом 45, Х0 – ни одного. У мужчин с кариотипом ХХY –

одно тельце Барра.

Ограниченные полом признаки – признаки, развитие которых обусловлено

генами, расположенными в аутосомах обоих полов, но проявляющимися

только у особей одного пола. Например, ген подагры проявляется только у

мужчин с пенетрантностью 20 %, а у женщин он не проявляется, что связано с

влиянием половых гормонов.

Дифференцировка пола в процессе развития человека

Начало дифференцировки признаков пола связано с периодом

внутриутробного развития. Половые железы и половые органы у эмбриона и

плода появляются с 4-й по 12-ю недели внутриутробного развития. Процесс

дифференцировки пола зависит от второй половой хромосомы. Присутствие

второй Х-хромосомы стимулирует развитие яичников и всей половой системы

по женскому типу. Развитие половых желез и всей половой системы по

мужскому типу определяется присутствием в кариотипе Y-хромосомы. При


ПУ

48

отсутствии второй половой Х или Y-хромосомы внутренние и наружные

половые органы сохраняют женский тип, но остаются недоразвитыми.

У человека описаны случаи проявления мужского фенотипа при наличии

половых хромосом XX и женского при генотипе XY (синдром Мориса). У

эмбриона и плода идет закладка семенников, которые вырабатывают

тестостерон. Однако у плода не образуется белок-рецептор, обеспечивающий

чувствительность рецептоов соматических клеток развивающихся органов к

мужскому половому гормону тестостерону. Поэтому при синдроме Мориса

развивается женский фенотип при генотипе XY (рецессивная генная мутация).

4.7. Сцепленное наследование генов. Хромосомная теория

наследственности Т. Моргана

Согласно Г. Менделю гены наследуются независимо и располагаются в

разных хромосомах. Дигетерозиготу AaBb в виде цитологической формулы

можно представить следующим образом: A B

══ ══. В ходе мейоза она формирует 4 типа гамет: AB, Ab, aB, ab. а b

В 1911–1912 гг. американский генетик Т. Морган доказал, что гены,

расположенные в одной хромосоме, могут наследоваться сцеплено (вместе) и

образовывать группу сцепления – группу генов одной пары гомологичных

хромосом. Это обусловлено тем, что генов намного больше, чем хромосом.

Совместное наследование генов, ограничивающее их свободное

комбинирование, Т. Морган назвал сцеплением генов, или сцепленным

наследованием. В случае, когда гены наследуются сцепленно, генотип

дигетерозиготы AaBb с помощью цитологической формулы можно

представить следующим образом: A B

══.

a b В ходе мейоза, если имеет место полное сцепление генов, она формирует

2 типа гамет – AB, ab. Эти гаметы являются некроссоверными Гаметы,

образовавшиеся в результате попадания в них хроматид, не прошедших

кроссинговер, называются некроссоверными.

Исследования Т. Моргана и его учеников показали, что в гомологичной

паре хромосом регулярно происходит обмен генами. Процесс обмена

идентичными участками гомологичных хромосом с находящимися в них

генами называют перекрестом хромосом, или кроссинговером. Кроссинговер

обеспечивает новые сочетания генов, расположенных в гомологичных

хромосомах. Поэтому, благодаря явлению кроссинговера, помимо

некроссоверных, формируются также кроссоверные гаметы – Ab, аВ. Гаметы,

образовавшиеся в результате попадания в них хроматид, прошедших

кроссинговер, называются кроссоверными.

Закон Т. Моргана формулируется следующим образом: гены,

локализованные в одной хромосоме, наследуются сцепленно (вместе), причем

сила сцепления зависит от расстояния между генами.


ПУ

49

ОПРЕДЕЛЕНИЯ:

1. Сцепление генов – совместная передача генов одной хромосомы.

2. Сцепление полное – явление, при котором кроссиговер не происходит и

гены, локализованные в одной хромосоме, передаются вместе.

3. Сцепление неполное – явление, при котором происходит кроссинговер и

гены, локализованные в одной хромосоме, передаются не вместе

Ученик Т. Моргана А. Стертевант обнаружил, что чем ближе

расположены гены на одной и той же хромосоме, тем с большей вероятностью

они будут передаваться потомству сцепленно. Если же гены одной группы

сцепления находятся друг от друга далеко, то они наследуются согласно

третьему закону Менделя, то есть независимо. Т. Морган изложил точку

зрения, что кроссинговер является причиной независимого распределения в

потомстве генов, расположенных в одной хромосоме. Он происходит между

генами, расположенными далеко друг от друга и служит источником

генетической изменчивости, обеспечивает независимое распределение в

потомстве генов. При этом потомки получают совершенно новую комбинацию

генов, поскольку в генотипе присутствуют гены дедушки, бабушки, как по

отцовской, так и по материнской линии.

Основные положения хромосомной теории наследственности Т.

Моргана:

1) гены локализованы в хромосомах. Различные хромосомы содержат

неодинаковое число генов. Набор генов в каждой из негомологичных

хромосом уникален;

1) гены расположены в хромосоме в определенной линейной

последовательности; аллельные гены занимают одинаковые локусы в

гомологичных хромосомах;

2) гены, расположенные в одной хромосоме, образуют группу сцепления

и могут наследоваться сцепленно. Число групп сцепления соответствует

гаплоидному набору хромосом (у человека 23 группы сцепления);

4) между гомологичными хромосомами возможен кроссинговер

(перекрест) и обмен аллельными генами;

5) перекрест происходит тогда, когда есть расстояние между генами,

причем расстояние между генами в хромосоме пропорционально частоте

кроссинговера и выражается в процентах кроссинговера;

6) единица расстояния между генами – морганида; 1 морганида (1 M)

равна 1 % кроссинговера. Процент кроссинговера между генами

рассчитывается по формуле:

a+b

Х= ––––

n

a – число кроссоверных особей одного класса; b – число кроссоверных

особей другого класса;


ПУ

50

n – общее число особей; Х – % кроссинговера между генами (расстояние

между генами в % кроссинговера).

РАЗДЕЛ 5. ИЗМЕНЧИВОСТЬ

ЛЕКЦИЯ 7. КЛАССИФИКАЦИЯ ИЗМЕНЧИВОСТИ.

ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ И ГЕНОТИПИЧКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ

Вопросы

1. Фенотипическая изменчивость

2. Генотипическая изменчивость

5.1. Классификация изменчивости. Изменчивость – свойство живых

организмов приобретать новые, а также утрачивать прежние признаки

(морфологические, биохимические, физиологические) и особенности

индивидуального развития, отличающие их от родительских форм,

происходящие под влиянием факторов внешней и внутренней среды.

Классификация изменчивости

Выделяют два типа изменчивости:

- фенотипическую (ненаследственную) и

-генотипическую (наследственную).

Фенотипическая изменчивость – изменение фенотипа, возникающие под

действием условий внешней среды, не затрагивающие генотип, хотя степень

их выраженности определяется генотипом.

Фенотипическая изменчивость подразделяется на дв вида:

- онтогенетическую и

-модификационную.

Онтогенетическая изменчивость – это смена признаков в процессе

развития особи (онтогенез земноводных, насекомых, развитие

морфофизиологических и психофизиологических признаков у человека).

Модификационная изменчивость – это ненаследуемое изменение фенотипа

под действием на организм факторов внешней среды, происходящее без

изменения генотипа, но детерминирующееся генотипом.

Изменения фенотипа под влиянием внешних факторов у генетически

идентичных особей, называются модификациями (изменениями степени

выраженности признака). Появление модификаций связано с тем, что факторы

среды (температура, влажность, свет, калорийность пищи и др.) воздействуют

на активность ферментов и в определенных пределах изменяют течение

биохимических реакций. Модификации не передаются по наследству.

Примеры модификаций:

-у ретардантных детей, помещенных в оптимальные условия жизни

улучшается психическое развитие;


ПУ

51

-у детей с изменением типа питания на углеводно-жировой может увеличиться

масса тела, увеличиться уровень холестерина в крови.

Модификации подразделяются на два вида:

- сезонные и

-экологические.

Сезонные модификации – генетически детерминированная смена

признаков в результате сезонных изменений климатических условий

(изменение концентрации липидов в организме в зимний и летний периоды).

Экологическая модификация – адаптивные изменения фенотипа в ответ на

изменение условий внешней среды. Фенотипически они проявляются в

изменении степени аыраженности признака. Примеры экологической

модификации: цвет кожи у человека под влиянием УФ-лучей; смена

количества лейкоцитов при заболеваниях или изменения условий жизни.

Экологические модификации обратимы и со сменой поколений при условии

изменения внешней среды могут не проявляться

Свойства модификаций:

-модификации носят массовый характер, т. е. могут возникать у целой группы

людей, поскольку это групповые изменения степени выраженности признаков;

-модификации адекватны условиям внешней среды, т.е. соответствуют виду и

продолжительности воздействия определенного фактора среды обитания

(температура, калорийность питания.);

-модификации образуют вариационный ряд, поэтому их относят к

количественным изменениям признаков;

-модификации имеют обратимый характер в пределах одного поколения, т. е.

со сменой внешних условий у особей меняется степень выраженности

признаков;

-модификации носят приспособительный (адаптивный) характер, в отличие от

мутаций;

-модификации не наследуются;

Модификационная изменчивость ограничена нормой реакции, т. е. под

влиянием внешних факторов признаки могут изменяться в определенных

пределах. Норма реакции – это диапазон выраженности фенотипов при одном

и том же генотипе в различных условиях среды. Это пределы (границы), в

которых может изменяться фенотип, определяющиеся генотипом. Широкая

норма реакции – длина, масса тела детей и подростков. Узкая норма реакции –

количество гемоглобина, лейкоцитов, глюкозы, холестерина в крови.

Фенокопия – ненаследственное изменение фенотипа организма,

вызванное действием определенных условий среды, внешне сходное с

аналогичным наследственным изменением (мутацией). При этом явлении

признак под действием факторов среды изменяется и копирует признаки

другого генотипа. Например, алкоголизм во время беременности может

привести к развитию эмбрионального алкогольного синдрома – комплексу

нарушений развития, сходному с некоторыми наследственными синдромами

(Дауна, Дубовица и др.); фенокопией врожденного гипотиреоза является


ПУ

52

эндемический зоб и др. Предполагают, что внешний фактор, вызывающий

фенокопии у организмов, нарушает у них действие соответствующих

нормальных генов, что ведет к появлению измененного фенотипа. Генокопия

– это одинаковое фенотипическое проявление мутаций разных генов.

Например, различные виды гемофилии (гемофилии A и B), клинически

проявляющиеся снижением свертываемости крови из-за недостаточности

системы коагуляции крови.

Морфозы – ненаследственные изменения, вызываемые в соматических

клетках организма факторами внешней среды, возникающие в результате

нарушения действия генов. Типичные морфозы получают в

экспериментальных условиях (радиоморфозы, хемоморфозы), имитирующие

мутации. Морфозы представляют собой выраженные отклонения от

родительских форм и приспособительного значения они не имеют.

Генотипическая изменчивость. Мутационная теория Г. де Фриза.

Мутагенные факторы

Генотипическая изменчивость – это изменения в генотипе организма,

которые сохраняются в ряду поколений, поскольку наследуются.

Генотипическая изменчивость связана с изменением генотипа и поэтому

является наследственной.

Генотипическая изменчивость подразделяется на комбинативную и

мутационную.

Комбинативная изменчивость – появление новых комбинаций генов в

генотипе, которых не было у родителей. В основе комбинативной

изменчивости лежит образование рекомбинаций. Например, рождение

голубоглазого ребенка у кареглазых родителей. В основе комбинативной

изменчивости лежат три процесса:

1) независимое расхождение гомологичных хромосом в первом делении

мейоза;

2) кроссиноговер – взаимный обмен участками гомологичных

хромосом, благодаря которому возникают новые группы сцепления генов и

рекомбинации аллелей генов;

3) случайное слияние гамет при оплодотворении.

Рекомбинантные хромосомы, оказавшись в зиготе, способствуют появлению

новых признаков, не характерных для родителей. Однако возникшие новые

комбинации генов исчезают при передаче признаков из поколения в

поколение.

Мутации как этиологический фактор наследственных болезней

Основным источником возникновения наследственных болезней являются

мутации. Мутация – скачкообразное изменение генетического материала

(генах, хромосомах), которое передается по наследству. Термин «мутация»

был предложен голландским ботаником Гуго де Фризом в начале ХХ века.

Мутагенез – процесс возникновения мутаций.

Мутагены – факторы, способные вызывать мутации. Мутации появляются

в результате действия мутагенных факторов.


ПУ

53

Мутагены подразделяются на следующие типы: биологические,

химические, физические. К биологическим факторам относятся вирусы,

бактерии. К химическим относятся некоторые биополимеры, пестициды,

чужеродные фрагменты ДНК, РНК. К физическим факторам относятся:

ионизирующие излучения, радиоактивные элементы, ультрафиолетовое

излучение, высокие и низкие температуры, высокочастотные токи.

Основная часть мутаций, возникающих у человека, относится к генным

мутациям, которые и являются причиной большинства наследственных

заболеваний. Могут возникать на всех стадиях онтогенеза. Приводят к

изменению генотипа и фенотипа и могут передаваться из поколения в

поколение. Генные мутации чаще затрагивают один или несколько

нуклеотидов. На молекулярном уровне механизмы генных мутаций

представлены в виде замен, вставок, выпадения и перемещения нуклеотидов в

пределах отдельных генов, ведущих к изменению структуры и функции

соответствующего белка. Однако некоторые изменения последовательности

нуклеотидов не приводят к изменению структуры и функции белковых

молекул и не приводят к изменению фенотипа. Это так называемые

нейтральные мутации.

Классификация мутаций:

-мутации генеративные – это мутации, происходящие в половых клетках;

-мутации соматическаие – это мутации, происходящие в соматических

клетказ;

-генные (изменения структуры гена – то есть последовательности

нуклеотидов);

-хромосомные (изменение структуры хромосом – то есть структурные

перестройки хромосом под действием мутагенов);

-геномные (мутации, обусловленные изменением числа хромосом в

кариотипе);

-цитоплазматические (мутации, обусловленные изменением неядерных

генов);

-индуцированные – мутации, вызванные направленным действием мутагенных

факторов;

-спонтанные – мутации, происходящие под действием естественных

мутагенных факторов среды без вмешательства человека;

-мутации летальные – не совместимые с жизнью;

-мутации полулетальные – мутации, снижающие жизнеспособность

организма.

Мутон – единица мутации. Минимальная его величина – 1 пара нуклеотидов.

Мутационная изменчивость – изменчивость, обусловленная не

перекомбинацией генов, а нарушением их структуры.

Мутации были открыты голландским ботаником Гуго де Фризом в 1901 г.,

который занимался изучением наследственности энотеры Ламарка (ослинника


ПУ

54

). Наблюдая за этим растением, ученый обнаружил стойкие фенотипические

изменения, которые назвал мутациями.

Мутации – внезапно возникающие, единичные, устойчивые, наследуемые

изменения генотипа данного организма, возникающие под влиянием факторов

внешней или внутренней среды. Процесс образования мутаций называется

мутагенезом.

Установлено, что треть мутаций происходит при делении клетки.

Основные положения мутационной теории Гуго де Фриза:

1) мутации – это качественные, а не количественные изменения

признаков;

2) мутации – внезапно возникающие изменения генов;

3) мутации – индивидуальные изменения признаков, т. е. они характерны

для отдельных особей в популяции;

4) мутации – стойкие и необратимые изменения генотипа;

5) мутации – ненаправленные изменения генотипа, т. е. мутировать

может любой ген;

6) мутации – неадекватные изменения признаков, т. е. они не всегда

зависят от силы воздействия факторов среды.

5.2. Генотипическая изменчивость

Классификация мутаций по изменению генотипа

По изменению генотипа выделяют мутации генные, хромосомные и

геномные. Генные (точковые) мутации возникают в результате изменения

последовательности нуклеотидных пар в молекуле ДНК в пределах одного

гена, или нуклеотидов в молекуле РНК. Они появляются в пределах генов с

частотой 10-5

– 10-7

на 1 гамету, могут быть внутригенными.

Причины генных мутаций:

-нарушения репликации ДНК;

-нарушения рекомбинации;

-нарушения репарации;

-воздействие мутагенов – факторов, вызывающих мутацию, например,

ионизирующих излучений, рентгеновского излучения, химических веществ и

др.

Классификация генных мутаций

Выделяют следующие группы генных мутаций:

1) миссенс-мутации – наиболее распространенная группа генных

мутаций, возникающая при замене внутри гена старого нуклеотида на новый

нуклеотид, или замене пары нуклеотидов, что в ходе трансляции приводит к

замещению аминокислоты в белке;

• Пример: замена нуклеотида Г на Ц в молекуле ДНК

АТТ-ТЦГ-ГЦГ-ЦЦГ-ЦЦГ/Ц

АТТ-ТЦГ-ГЦГ-ЦЦЦ (ДНК) - цепь ДНК после замены нуклеотида

УАА-АГЦ-ЦГЦ-ГГГ (и-РНК)


ПУ

55

Мутации замены оснований могут быть двух типов: транзиции и

трансверсии. Транзиции – замена одного пурина на другой пурин, или одного

пиримидина на другой. Выделены 4 типа транзиций: А→Г; Г→А; Т→Ц; Ц→Т.

Трансверсии – замена пурина на пиримидин и наоборот. Известны 8 типов

трансверсий: А→Т; Т→А; Г→Ц; Ц→Г; А→Ц; Ц→А; Г→Т; Т→Г;

2) нонсенс-мутации – появление внутри гена терминальных кодонов

(УАА, УГА УАГ), в результате чего процесс трансляции (синтеза белка)

прекращается на месте появления терминального кодона. Чем ближе будет

мутация к 5, -концу ДНК (к началу транскрипции), тем короче будет белковая

молекула;

3) сдвиг рамки считывания – разновидность мутации структурных генов,

которая возникает при появлении внутри гена вставки нового нуклеотида, или

вставок новых нуклеотидов, приводящих к изменению генетической

информации и изменению полипептидной цепи, содержащей ошибочные

аминокислоты;

Пример: вставка нуклеотида А в фрагмент молекулы ДНК

А |

АТТ-ТЦГ-Г ЦГ- ЦЦГ

АТТ-ТЦГ-ГАЦ-ГЦЦ-Г…

1) инсерции (вставки), некратные трем нуклеотидам, вызывающие сдвиг

рамки считывания, приводящие, как и нонсенс-мутации, к преждевременному

окончанию синтеза белка, или к образованию бессмысленного, измененного

белка;

2) выпадение нуклеотида, пары, или нескольких пар нуклеотидов;

Пример выпадения нуклеотида в молекуле ДНК

АТТ-ТЦГ-ГЦГ-ЦЦГ – выпадающий нуклеотид зачеркнут

АТТ-ЦГГ-ЦГЦ-ЦГ…

6) изменение положения нуклеотида внутри гена;

7) сплайсинговые мутации, затрагивающие сайты на стыке экзонов и

интронов, сопровождающиеся вырезанием экзона и образованием

делетированного белка или вырезанием интрона и трансляцией

бессмысленного измененного белка. Такие мутации обусловливают тяжелое

течение болезни.

Фенотипическое проявление генных мутаций

Фенотипическое проявление генных мутаций разнообразно. Известны

заболевания, когда изменение лишь одного нуклеотида оказывает сильное

влияние на фенотип.

Серповидно-клеточная анемия – заболевание, являющееся известной

формой аномалии гемоглобинов, при котором происходит миссенс-мутация, а

именно: замена в шестом кодирующем триплете ДНК тимина на аденин

(триплет ЦТЦ заменяется на триплет ЦАЦ). Затем, соответственно,

происходит замена нуклеотида аденина (А) на урацил (У) в молекуле и-РНК. В

ходе трансляции в 6-м положении альфа-цепи гемоглобина происходит замена

глутаминовой аминокислоты на аминокислоту валин. Эта замена


ПУ

56

обусловливает синтез мутантного гемоглобина и у гомозигот серповидную

форму эритроцитов. Гетерозиготные носители гемоглобина (HЬS) клинически

здоровы, а у гомозигот в раннем детском возрасте развивается хроническая

анемия, обусловленная слабой способностью HЬS переносить кислород и

разрушением эритроцитов. Заболевание может привести к смерти людей,

гомозиготных по мутантному аллелю.

Большая часть генных мутаций фенотипически не проявляется у особей в

гетерозиготном состоянии, не причиняя вреда для организма, но может

проявиться в будущих поколениях при переходе в гомозиготное состояние.

Репарация

Репарация – внутриклеточный процесс, обеспечивающий исправление

повреждений ДНК (генных мутаций) с помощью особых ферментов (рис. 15).

Репарация осуществляется поэтапно при участии ферментов:

-фермент рестрикционная эндонуклеаза (рестриктаза) обследует молекулу

ДНК, опознает повреждение, разрывает поврежденный участок ДНК;

он вырезает поврежденный участок ДНК, отсекая сотни нуклеотидов;

-фермент ДНК-полимераза синтезирует новый фрагмент ДНК в соответствии

с порядком нуклеотидов во второй (неповрежденной) нити ДНК;

-фермент лигаза его вшивает в структуру молекулы ДНК.

Явление репарации имеет большое значение для сохранения необходимой

организму генетической информации.

Рис. 15. Схема темновой репарации молекулы ДНК (Р.Г. Заяц и др., 2012): 1–

поврежденная молекула ДНК; 2– рестрикционная эндонуклеаза разрывает

поврежденную цепь ДНК; 3 – рестрикционная эндонуклеаза «вырезает»

поврежденный участок; 4– ДНК-полимераза синтезирует новый фрагмент

ДНК; 5– лигаза его «вшивает» в структуру молекулы ДНК.

Доказана возможность репарации молекулы ДНК при повреждении обеих

ее нитей. При этом информация поступает с и-РНК при участии фермента

ревертазы. Нарушение процессов репарации может привести к заболеваниям,

например, пигментной ксеродерме (развитие злокачественных опухолей

кожи).

Хромосомные мутации – это структурные изменения хромосом.

Хромосомные мутации подразделяются на внутрихромосомные и

межхромосомные.

Внутрихромосомные мутации (аберрации) – мутации, возникающие в

пределах одной хромосомы.

Примеры внутрихромосомных мутаций (рис. 16)


ПУ

57

1) делеция (del) – выпадение участка хромосомы. Делеция короткого плеча

5-ой хромосомы – синдром «кошачьего крика». Для ребенка с этим синдромом

характерно лунообразное лицо, микроцефалия (аномально уменьшенная

голова), умственное и физическое недоразвитие. При данном синдроме у

новорожденного отмечается специфический плач, напоминающий скорее

кошачий крик, чем плач младенца, что обусловлено патологией гортани и

голосовых связок. Запись кариотипа женщины с синдромом «кошачьего

крика» 46, ХХ, 5р-.

При хроническом миелоидном лейкозе наблюдается делеция длинного

плеча 21-й хромосомы. Делеция возникает в одной из кроветворных клеток

как соматическая мутация и способствует развитию заболевания.

2) дефишенси (def) – выпадение концевого участка хромосомы, который не

включается в митоз, так как лишен центромеры и не может правильно

ориентироваться относительно веретена деления;

3) дупликация (dup) – двух- и многократное повторение генов,

локализованных в определенном участке хромосомы.

4) Инверсия (inv) – отрыв участка хромосомы, поворот его на 180 градусов,

присоединение на прежнее место и расположение генов в обратной

последовательности. Механизм образования инверсий: возникают два разрыва

хромосомы либо на разных расстояниях от центромеры, либо на одинаковых,

и происходит поворот сегмента хромосомы на 180 градусов. Порядок

расположения генов при этом в перевернутом сегменте изменятся. При

инверсии меняется эффект положения гена и фенотип.


ПУ

58

Рис. 16. Схема внутрихромосомных мутаций (Р.Г. Заяц, и др. 2012)

5) формирование кольцевых хромосом и фрагментов возможно, если

образуются две концевые нехватки (отрываются фрагменты), приводящие к

образованию кольцевой хромосомы (рис. 17).

Рис. 17. Схема формирования кольцевых хромосом и фрагментов (Р.Г. Заяц, и

др. 2012)

Некоторые синдромы у человека обусловлены внутрихромосомными

мутациями (см. далее: микроцитогенетические синдромы; синдромы

частичной утраты короткого плеча хромосомы), Вольфа-Хиршхорна,

«кошачьего крика», Орбели и др.


ПУ

59

Межхромосомные мутации

Межхромосомные перестройки – транслокации (t) – структурные

перестройки, которые происходят между гомологичными или

негомологичными хромосомами. При этом участок хромосомы перемещается

на другое место гомологичной или негомологичной хромосомы.

Различают следующие виды транслокаций: взаимные (реципрокные) –

взаимный обмен участками негомологичных хромосом (рис. 18);

нереципрокные (транспозиции) – участок хромосомы включается в другую

хромосому без взаимного обмена (рис. 19).

Рис. 18. Схема реципрокной транслокации (Р.Г. Заяц и др. 2012)

Рис. 19. Схема нереципрокной транслокации (Р.Г. Заяц и др. 2012)

Примером межхромосомных перестроек являются транслокационные

формы болезни Дауна. Число хромосом в данном варианте болезни

нормальное – 46, так как дополнительная хромосома 21 может быть

транслоцирована на аутосому 14 (13, 15, 22).

В особый тип выделяют Робертсоновские транслокации, или слияния,

которые приводят к изменению числа хромосом. Они образуются при слиянии

двух акроцентрических хромосом в области центромеры, в результате чего


ПУ

60

образуется одна метацентрическая хромосома (рис. 20).

Рис. 20. Схема робертсоновской транслокации (Р.Г. Заяц и др. 2012)

Геномные мутации – изменение числа хромосом в клетках особи,

ведущее к анеуплоидии или полиплоидии. В результате геномных мутаций

образуются организмы с отличным от нормального типа количеством

хромосом и обладающие новыми признаками.

К геномным мутациям у человека относится анеуплоидия. Полиплоидия

для человека не характерна.

Анеуплоидия (гетероплоидия) – это изменение числа хромосом в

кариотипе некратное гаплоидному. Обычно при анеуплоидии наблюдается

изменение числа одной пары хромосом. При этом в хромосомном наборе либо

отсутствует одна или более хромосом, либо присутствует одна или более

дополнительных хромосом. В результате анеуплоидии возникают особи с

аномальным числом хромосом.

Впервые анеуплоидию у человека (трисомию по 21 хромосоме у больных

с синдромом Дауна) обнаружили в 1959 г. Дж. Леже и Р. Турпин. Запись

кариотипа мужчины с синдромом Дауна: 47, XY, 21+.

Полисомия – измененный набор хромосом, в котором какая-либо

хромосома представлена не парой гомологичных хромосом, а несколькими

гомологичными хромосомами.

Трисомия – вид полисомии, при котором имеются три гомологичные

хромосомы, то есть присутствует добавочная хромосома в кариотипе

диплоидного организма. Индивид с трисомией называется трисомиком. Это

анеуплоид (организм), в хромосомном наборе которого содержится одна

лишняя хромосома. Общее число хромосом 2n+1.

Тетрасомия – вид полисомии, при котором имеются четыре

гомологичные хромосомы. Индивид с тетрасомией называется тетрасомик.

Это анеуплоид, в хромосомном наборе которого содержатся две лишние

хромосомы. Общее число хромосом 2n+2.


ПУ

61

Моносомия – состояние клетки, при котором какая-либо хромосома

представлена в единственном числе, а не парой гомологичных хромосом.

Моносомик – анеуплоид, в хромосомном наборе которого отсутствует одна из

хромосом. Общее число хромосом 2n – 1.

Нуллисомик – анеуплоид, в кариотипе которого отсутствует пара

гомологичных хромосом. Общее число хромосом 2n – 2.

Если гаметы, содержащие лишнюю хромосому, сочетаются с нормальной

гаметой, то в результате формируется трисомик. Если гамета, содержащая две

лишние хромосомы, сочетается с нормальной гаметой, то в результате

формируется тетрасомик. Если же одна гамета потеряла хромосому, а вторая

содержит нормальное число хромосом, то при слиянии гамет формируется

организм-моносомик. Если же одна гамета потеряла две хромосомы, а вторая

содержит нормальное число хромосом, то при слиянии гамет формируется

организм-нулисомик.

Причина анеуплоидии – нерасхождение хромосом в процессе мейоза.

Нерасхождение хромосом – процесс, в результате которого обе гомологичные

хромосомы, или сестринские хроматиды перемещаются к одному из полюсов

деления, образуя анеуплоидные половые клетки.

Примеры анеуплоидии у человека:

-синдром Дауна – 47 хромосом – трисомия по 21-й аутосоме. Кариотип – 2n+1

(47 хромосом);

-синдром трисомия-Х (ХХХ). Кариотип – 44А+ХХХ (47 хромосом, т.е. 2n+1);

-синдром Шерешевского-Тернера (Х0). Кариотип – 44А + Х0 (45 хромосом,

т.е. 2n–1);

-синдром Кляйн-Фельтера (ХХУ). Кариотип – 44А + ХХУ (47 хромосом, т.е.

2n+1), или ХХХУ (48 хромосом, т. е. 2n+2), или ХХУУ (48 хромосом, т. е. 2n

+2).

Механизм анеуплоидии у человека:

Р ♀ 44А+ХХ х ♂ 44А+ХУ

G 22А +ХХ, 22А+Х,

22А+0 22А+У

аномальные гаметы нормальные гаметы

F 44А+ХХХ; 44А+ХХУ; 44А+Х0; 44А+У0

Аберрации хроматидного типа

Как у аберраций хромосомного типа, различают одиночные фрагменты,

или хроматидные делеции и обменные хроматидные аберрации. Одиночные

фрагменты или хроматидные делеции образуются при повреждении одной

хроматиды и бывают различной длины. Нередко происходят обмены между

хроматидами двух хромосом. Обменные хроматидные аберрации из-за

конфигурации часто называют «квадрирадиалы».

Задачи для самостоятельного решения


ПУ

62

1. Все клетки больного мужчины имеют по 47 хромосом за счет лишней Y-

хромосомы. Укажите название этой мутации и возможный механизм ее

возникновения.

2. Некоторые клетки больного человека имеют 46 хромосом, другие 47, 45, 48

хромосом. Укажите название и возможный механизм этого явления.

3. В генотипе людей, страдающих болезнью Кляйнфельтера, имеются не две, а

три половые хромосомы – ХХY. С какими нарушенями мейоза может быть

связано возникновение такого аномального хромосомного набора? Укажите

другие возможные отклонения от нормы комплекса половых хромосом в

генотипе человека.

4. Особенностью подростков с синдромом XYY (частота встречаемости 0,15

%) являются эмоционально-волевые нарушения (взрывной характер,

импульсивность, агрессивность) в сочетании с внушаемостью, имитацией

плохого поведения, сохранение половых функций. Каковы причины появления

синдрома XYY? Каково влияние добавочной У-хромосомы на формирование и

развитие организма?

5. Определите, какой будет последовательность и-РНК, если известно, что в

транскрибируемой цепи ДНК произошла мутация (одновременно делеция 4-го,

5-го нуклеотидов и дупликация 8-го нуклеотида). До мутации

транскрибируемый участок ДНК имел следующий вид:

3,-ААТГГЦАТГГГГЦЦАЦ-5

,.

РАЗДЕЛ 6. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ И ИХ КЛАССИФИКАЦИЯ

Классификация наследственных болезней

Наследственное заболевание – это заболевание, причиной возникновения

которого является генная, хромосомная, или геномная мутация. В настоящее

время известно около 9000 наследственных заболеваний. По данным мировой

статистики 5 % новорожденных отягощены наследственными болезнями.

Выделены следующие группы наследственных заболеваний.

-Моногенные (менделирующие) заболевания, вызываемые мутацией одного

гена. Их доля среди всех наследственных болезней составляет 2–4 %.

-Хромосомные болезни (синдромы), возникающие в результате нарушения

числа или структуры хромосом. Их доля среди всех наследственных болезней

не более 1 %.

-Мультифакториальные (полигенные) заболевания, которые возникают в

результате взаимодействия множества генов и факторов внешней среды. В эту

группу также относят опухоли и заболевания, возникающие в связи с

процессами старения организма (артериальная гипертензия, ишемическая

болезнь сердца и др.). Доля этих заболеваний в наследственной патологии

составляет 92–94 %.

-Врожденные пороки развития (наследственные, экзогенно обусловленные и

мультифакториальные), их доля в наследственной патологии 0,5 %.


ПУ

63

РАЗДЕЛ 7. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

ЛЕКЦИЯ 8. ХРОМОСОМНЫЕ СИНДРОМЫ

7.1. Классификация хромосомных болезней

Хромосомные болезни – группа врожденных патологий, которые возникают

в результате хромосомных аномалий (нарушения числа и структуры

хромосом) в соматических и половых клетках человека.

В основу классификации хромосомных болезней положен тип

хромосомной аномалии.

Хромосомные болезни делятся на две группы:

-с нарушением числа хромосом: числовые нарушения по отдельным

хромосомам и нарушение кратности гаплоидного набора хромосом (геномная

мутация);

-с аберрацией хромосом – структурными изменениями хромосом

(хромосомная мутация).

Большая часть хромосомных аномалий, возникающих в хромосомных

наборах человека, связана с нарушением числа хромосом.

Возможна полиплоидия, которая возникает в результате нарушения

нормального митотического цикла, когда удвоение хромосом не

сопровождается делением ядра и клетки. Примерами полиплоидии у человека

являются числовые аномалии по половым хромосомам: 69, ХХХ; 69, ХХУ

(триплоидии); 92, ХХХХ; 92, ХХХУ (тетраплоидии). Полиплоидия у человека

не совместима с жизнью и встречается у мертворожденных или у

новорожденных, продолжительность жизни которых составляет всего

несколько дней (летальный эффект хромосомной аномалии).

Анеуплоидия, как отмечено выше, возникает в результате нерасхождения

хромосом в мейотических делениях или в митозе. Нерасхождение хромосом –

это отсутствие разъединения хромосом в мейозе или хроматид в митозе (в

анафазе), в результате чего возникают гаметы с аномальным набором

хромосом. Например, полисомия – содержание в клетках организма одной или

нескольких хромосом более, чем в двойном количестве. У человека

встречается трисомия – вид полисомии, при котором имеются три

гомологичные хромосомы.

Хромосомные болезни со структурными изменениями хромосом

Структурные изменения хромосом у человека встречаются намного реже, чем

численные нарушения. Структурные перестройки могут быть хромосомными

и хроматидными, сопровождаться изменением количества генетического

материала (делеции и дупликации) или перемещением его (инверсии,

инсерции, транслокации). В перестройку могут вовлекаться одна или более

хромосом.

Частота встречаемости хромосомных болезней

Хромосомные аномалии чаще всего наблюдаются при спонтанных абортах

(до 60 % от их общего числа), у мертворожденных (до 7 %), у живорожденных


ПУ

64

(до 1 %). Хромосомные аномалии, как правило, возникают в ранние периоды

онтогенеза. Однако хромосомные мутации возможны на протяжении всей

дальнейшей жизни (около 2 %). Чаще всего эти перестройки элиминируются,

но могут стать источником злокачественного роста. Некоторые числовые и

структурные хромосомные аномалии или вызывают злокачественную

трансформацию клеток, или обусловливают предрасположенность к развитию

онкологических заболеваний.

Особенности проявления хромосомных болезней

Хромосомные синдромы обычно характеризуются множественными

пороками развития. Общим для всех хромосомных болезней является

поражение различных систем и интеллектуальная недостаточность.

Хромосомные аномалии обусловливают развитие ряда признаков:

-умственную отсталость;

-пре- и постнатальную задержку развития;

-нарушение физического и психического развития;

-аномалии многих систем организма, особенно челюстно-лицевой области;

скелета, сердечно-сосудистой и мочеполовой систем;

- нарушения строения, например, аномалии строения глазных щелей и глазных

яблок, ненормальная форма ушных раковин, эпикант;

- специфическое изменение кожного рисунка на ладонях и подошвах,

аномалии строения и расположения пальцев верхних и нижних конечностей,

Вид хромосомной аномалии определяют с помощью диагностических

признаков: особенности кариотипа, физическое недоразвитие, аномалии

строения мозгового и лицевого черепа, косолапость, некоторые пороки

развития сердца, почек, легких; глубокая задержка умственного и физического

развития; гипертелоризм (увеличение расстояния между наружными краями

глазниц); долихоцефалия (значительное преобладание длины черепа над его

шириной), задержка психомоторного развития и др.

7.2. Хромосомные синдромы

7.2.1. Генетические и фенотипические особенности синдромов,

обусловленных нарушениями в системе половых хромосом

Аномалии половых хромосом (гоносом) у человека представлены

различными типами трисомий и моносомий. Трисомия и моносомия

возникают при слиянии двух видов гамет – нормальной и патологической.

Патологическая гамета содержит лишнюю половую хромосому, или лишена

хромосомы. Причиной таких аномалий является нерасхождение хромосом в

мейозе или митозе во время деления зиготы. Частота встречаемости аномалий

по половым хромосомам составляет 2 на 1000 новорожденных, причем

большую часть составляют полисомии ХХХ, ХХУ, ХУУ.

Характерной особенностью аномалий по половым хромосомам является

мозаицизм, то есть существование в организме клеток с различным числом

половых хромосом.


ПУ

65

Числовые нарушения в системе половых хромосом (трисомия,

моносомия) не вызывают таких тяжелых последствий, как аномалии в системе

аутосом. У женщин наиболее часто встречаются аномалии половых хромосом,

проявляющиеся синдромами Шерешевского – Тернера (Х0) и трипло-Х

(ХХХ), а у мужчин – синдромами Клайнфельтера (ХХY) и двойной Y-

хромосомы (дубль-Y).

Синдром Клайнфельтера

Клиническая картина синдрома описана в 1942 г. Цитогенетическая

природа заболевания была открыта в 1959 г. Известно несколько типов

полисомии по хромосоме Х у лиц мужского пола: 47, ХХY; 48, ХХХY; 49,

ХХХХY, но наиболее распространенным является вариант 47, ХХY (рис. 21).

Общая частота его в популяции 1 случай на 1000 новорожденных. Примерно у

10 % больных с синдромом Клайнфельтера наблюдается мозаицизм: 46, ХY/

47, ХХY. Считают, что добавочная Х-хромосома в 60 % случаев наследуется

от матери. Задержка умственного развития встречается примерно у 25 %

больных синдромом, возникает ряд пороков и нарушений, аномалий развития:

пороки сердца, сколиоз, катаракта, изменение дерматоглифических рисунков и

др. С увеличением числа половых хромосом в кариотипе больных умственная

отсталость проявляется в большей степени.

Рис. 21. Кариотип мальчика с синдромом Кляйнфельтера

По сравнению с аутосомными аномалиями нарушения в системе половых

хромосом меньше влияют на фенотип. Основные клинические признаки у

больных проявляются в пубертатном периоде. В период новорожденности

больные дети не отличаются от здоровых, но иногда выявляется задержка

психомоторного развития и гипоплазия яичек (недоразвитие, уменьшение). В

результате этого повышено выделение женских половых гормонов, склонность

к ожирению. Отмечают нарушение сперматогенеза, дегенерацию семенных

канальцев, бесплодие. Для мужчин с синдромом Клайнфельтера характерны

высокий рост, длинные конечности, евнухоидизм (недоразвитие половых

органов и вторичных половых признаков с диспропорциональным

телосложением: короткое туловище при длинных конечностях, часто

ожирение) и гинекомастия – увеличение молочных желез у мужчин (50 %).


ПУ

66

Лишняя Х-хромосома обусловливает разнообразные нарушения психики.

Больные с этим синдромом вялы, апатичны. У них часто отмечается

умственная отсталость, различные аномалии биоэлектрической активности

мозга.

Диагностировать синдром Клайнфельтера у взрослых можно визуально на

основании следующих признаков: высокий рост, строение скелета по

женскому типу, гинекомастия, ожирение и снижение интеллекта.

Специфического лечения нет. При симптоматической терипии применяют

гормональные препараты (тестостерона и др.), которые направлены на

коррекцию вторичных половых признаков. Однако больные даже после

гормональной терапии остаются бесплодными.

Синдром Шерешевского–Тернера

Впервые клиническую картину данного синдрома описал Н.А.

Шерешевский в 1925 г. Полное описание принадлежит Х.Х. Тернеру в

1938 г. Цитогенетическую природу этого синдрома открыл С.Е. Форд в 1959

г., обнаружив кариотип 45, Х0. Это единственная форма моносомии,

обнаруженная у человека. Частота встречаемости синдрома Х0 колеблется от

1:1000 до 1: 7000.

Кариотип 45, Х0 (рис. 22) характеризуется цитогенетическим и

клиническим разнообразием. У 60 % больных в кариотипе содержится только

одна Х-хромосома, в остальных случаях наблюдаются различные типы

структурных нарушений Х-хромосомы. В 80–85 % случаев единственная Х-

хромосома имеет материнское происхождение и в 15–20 % – отцовское. У

женщин с синдромом Шерешевского-Тернера в клетках обнаруживается

половой хроматин – интенсивно окрашивающееся ацетоорсеином в красно-

фиолетовый цвет тельце, расположенное по периферии ядра, чаще у ядерной

оболочки, встречающееся у женщин в 20–80 % клеток и представляющее

собой спирализованную неактивную Х-хромосому.

Рис. 22. Кариотип девочки с синдромом Шерешевского-Тернера (моносомия

Х- хромосомы)


ПУ

67

Клинические симптомы заболевания проявляются с первых дней жизни.

Масса детей при рождении снижена, ребенок отстает в росте, особенно

заметно замедление роста в 10–11 лет. В дальнейшем низкий рост является

характерным признаком синдрома Шерешевского-Тернера (у взрослых он не

более 140–145 см). Для больных с синдромом Шерешевского-Тернера

характерны кожные крыловидные складки на короткой шее (до 60 %

больных), Х-образное искривление голеней (у 56 % больных). При кариотипе

45, Х0 наблюдается инфантилизм (отсталость физического и умственного

развития), аменорея (отсутствие циклических процессов в яичниках и матке) и

бесплодие (более 90 %).

Характерен половой инфантилизм: внешние половые органы недоразвиты,

нередко отсутствуют или недоразвиты матка и фаллопиевы трубы.

Наблюдается недоразвитие вторичных половых признаков, обусловленное

недостатком эстрогенов: узкий таз, а грудная клетка относительно таза

широкая (рис. 23).

Рис. 23. Синдром Шерешевского-Тернера

В 60 % случаев отмечаются аномалии мочевой системы (удвоение почек и

мочевыводящих путей). В 20 % случаев встречаются врожденные пороки

сердца. При стертых мозаичных формах синдрома интеллектуальное развитие

близкое к норме.Предварительный диагноз синдрома Шерешевского–Тернера

основан на характерной клинической картине и исследовании полового

хроматина. Окончательный диагноз основан на результатах цитогенетического

анализа.

Лечение симптоматическое и обычно направлено на коррекцию вторичных

половых признаков. Лечение обычно проводят эндокринологи (назначаются

эстрогенные препараты, гормон роста) и психотерапевты. При стертых

мозаичных формах синдрома также показана гормональная терапия.

Синдром трипло – Х (трисомии по Х-хромосоме)

Впервые синдром трисомии по Х-хромосоме был описан П. Джекобс в

1959 г. Женщины с кариотипом ХХХ встречаются с частотой 1:1000


ПУ

68

родившихся девочек. Кроме обычной трисоми 47, ХХХ у женщин описаны

полисомии по Х-хромосоме с кариотипами 48, ХХХХ; 49, ХХХХХ.

Клиническая картина этого заболевания разнообразна. Встречаются как

формы с отчетливыми клиническими проявлениями, так и стертые формы.

Всем больным свойственно присутствие в кариотипе трех хромосом-Х. Около

30 % женщин с кариотипом 47, ХХХ сохраняют генеративную функцию и

имеют нормальных детей, но подавляющее большинство больных с трипло-Х

(70 %) имеют недоразвитые яичники, гипоплазию (недоразвитие) матки,

нарушения гормональных процессов, из-за чего у них нарушены циклические

процессы и репродуктивная функция.

Часто у женщин с трипло–Х-комплексом отмечается незначительное

снижение интеллекта. Среди них встречаются лица с расстройствами психики,

которые проходят лечение в психиатрических больницах. Они склонны к

проявлению эпилепсии, особенно в детском возрасте. Для данного синдрома

характерно то, что с увеличением числа хромосом в кариотипе до 4, 5 и более

клинические проявления синдрома усиливаются. Больные, имеющие 4, 5 и

более хромосом, умственно более отсталые. Лечение в основном,

симптоматическое и направлено на коррекцию гормонального дисбаланса, в

первую очередь на устранение нарушений функции яичников.

Синдром ХУУ (дубль-У)

Разновидностью синдрома Клайнфельтера является полисомия по У-

хромосоме, синдром 47, ХУУ, который впервые был описан в 1962 г. у

фенотипически нормального мужчины. Данная хромосомная аномалия

встречается у мужчин с частотой 1 случай на 1000 новорожденных.

Клинически синдром ХУУ напоминает синдром Клайнфельтера. У мужчин с

хромосомным комплексом ХУУ рост 180–185 см, пубертатное ускорение

роста наступает раньше и продолжается дольше, чем обычно.

У большинства индивидов интеллект сохранен, но умственное развитие

соответствует низкому или среднему уровню. Некоторые из них отличаются

агрессивностью и антисоциальным поведением. Большинство больных с

синдромом ХУУ выявляются в специализированных учреждениях (в

психиатрических больницах, тюрьмах и др.). Соматические нарушения у

большинства таких людей встречаются редко.

Как и при синдроме Клайнфельтера, у больных с синдромом ХУУ

наблюдается бесплодие, эндокринный дисбаланс, азоспермия. Радикального

лечения нет.

7.3. Клиника и генетика хромосомных болезней.

7.3.1. Мозаицизм. Мозаичные формы хромосомных болезней

Мозаицизм – наличие в организме клеток с различными кариотипами.

Мозаичный организм – организм, который отличается наличием клеток с

разным числом хромосом. Мозаики – особи, у которых разные клетки несут

различное число хромосом. Причина мозаицизма – неправильное расхождение

хромосом в митозе.


ПУ

69

Рассмотрим механизм возникновения мозаицизма ХУ; ХХУ из зиготы ХУ.

При митотическом делении клетки с генотипом ХУ образуется линия

нормальных клеток с генотипом ХУ. Однако при нерасхождении хромосом в

митозе образуется линия анеуплоидных клеток – ХХУ и У0 (погибают).

Примеры мозаицизма. У многих женщин с признаками синдрома

Шерешевского-Тернера кариотип некоторых клеток – 45, Х, а остальных – 47,

ХХХ. Такой тип мозаицизма связан с нерасхождением Х-хромосомы в первом

митотическом делении зиготы. Мозаицизм достаточно распространенное

явление. Примерно 1 из 48 больных с синдромом Дауна является мозаиком.

Известны случаи мозаицизма, когда в организме клетки содержат три

кариотипа: 46, ХХ; 47, ХХХ; 45, Х. Они могли образоваться в результате

нерасхождения хромосом в анафазе клеточного деления. Нередко

индивидуумы, несущие признаки обоих полов, являются мозаиками. В их

клетках половые хромосомы содержатся в разных комбинациях: 46, ХХ; 46,

ХУ. Причиной такого мозаицизма являются ошибки в митозе при первом

делении зиготы.

Мозаицизм может касаться как половых хромосом, так и аутосом. У

человека чаще всего мозаичные формы обнаруживаются в системе половых

хромосом. Мозаики, как правило, имеют более стертые формы заболевания,

чем люди с измененным числом хромосом в каждой клетке. В частности,

ребенок с мозаичным вариантом болезни Дауна может иметь нормальный

интеллект, но физические признаки этого заболевания у него имеют место.

Число аномальных клеток может быть различным: чем их больше, тем ярче

выражены признаки той или иной хромосомной болезни. В некоторых случаях

количество аномальных клеток невелико и человек кажется фенотипически

здоровым.

Нарушения хромосом на ранних стадиях развития эмбриона являются

причиной возникновения соматического мозаицизма и мозаичных организмов.

7.3.2. Аномалии аутосом и изолированные и множественные врожденные

пороки развития

Трисомия – вид полисомии, при котором имеются три гомологичные

хромосомы. Трисомик – организм, в диплоидном наборе которого одна

хромосома встречается три раза. Всего в его клетках 46+1 хромосома. У

новорожденных с аутосомными синдромами чаще всего встречаются

трисомии по 13, 18 и 21 хромосомам. При этом среди аутосомных синдромов

75 % аномалий приходится на долю синдрома Дауна.

Синдром Дауна

Клиническое описание синдрома Дауна представлено в 1866 г. английским

врачом Л. Дауном. В 1932 г. Ваарденбург предположил, что причиной болезни

Дауна является хромосомная аномалия. Цитогенетическую природу синдрома

Дауна установил в 1959 г. французский исследователь Ж. Лежен.

Болезнь Дауна представляет собой одну из самых частых хромосомных

аномалий. Встречается с частотой 1:700–1:800. Среди всех умственно


ПУ

70

отсталых детей больные с синдромом Дауна составляют 10–12 %.

Соотношение полов при этом заболевании составляет 1:1. Частота рождения

больных синдромом Дауна не зависит от расы, географических различий, но

зависит от возраста матери и в меньшей степени от возраста отца.

Причиной возникновения болезни Дауна является нерасхождение

хромосом в мейозе, причем на их нерасхождение у матери приходится 80 – 90

%, а на нерасхождение у отца – 10 – 20 %. Установлено, чем старше мать, тем

больше риск появления ребенка с синдромом Дауна. Если возраст матери

составляет 35–45 лет, то вероятность рождения больного ребенка возрастает

до 4 %. Вероятность повторного рождения больного ребенка у родителей с

нормальным кариотипом составляет 1–2 %.

Цитогенетически болезнь Дауна представлена 3 формами:

- трисомия по 21-й аутосоме – 94–95 % случаев (рис. 24);

-траслокация хромосомы 21 обычно на хромосомы группы D и G составляет

3–4 % случаев. Болезнь может также обнаружиться в случае, если один из

родителей – носитель сбалансированной транслокации 21-й хромосомы на 13-

ю (рис. 25);

-мозаицизм (1–2 %).

Рис. 24. Кариотип девочки с синдромом Дауна (трисомия 21-й хромосомы)


ПУ

71

Рис. 25. Кариотип мужчины – носителя сбалансированной транслокации 21-й

хромосомы на 13-ю хромосому

Признаки заболевания. Больные с синдромом Дауна обычно невысокого

роста, отличаются слабоумием и многочисленными физическими пороками.

Они имеют характерную внешность: монголоидный разрез глаз, эпикант

(полулунная вертикальная складка у внутреннего угла глаза, опускающаяся с

верхнего века на нижнее), брахицефалия (форма головы, отличающаяся

слабым развитием продольного размера и сравнительно большим поперечным

размером), короткий нос с широкой переносицей, деформированные уши,

полуоткрытый рот с высунутым языком, косоглазие.

При дерматоглифическом исследовании (изучении кожного рельефа)

обнаруживается длинная поперечная складка на ладони. При синдроме Дауна

частота этого признака достигает 40 %.

Часто у детей с болезнью Дауна наблюдаются пороки сердечно-сосудистой

системы: дефект межжелудочковой и межпредсердной перегородки,

незаращение артериального протока, тетрада Фалло; иногда отмечаются

пороки ЖКТ, пороки развития почек и мочевыводящих путей. Одним из

важных симптомов является психическое недоразвитие. Олигофрения

наблюдается от легких до тяжелых форм. Обучение во вспомогательных

школах. За последнее время продолжительность жизни больных с синдромом

Дауна увеличилась. Они доживают до 30–50 лет. Малая продолжительность

жизни обусловлена снижением клеточного и гуморального иммунитета. По

данным исследований у больных нарушены процессы репарации

(восстановления) в ДНК.


ПУ

72

Синдром Патау

Синдром Патау – синдром трисомии аутосомы 13. Впервые был описан в

1960 г. Частота встречаемости этого синдрома в популяции – 1:6000–1: 13000.

Соотношение полов 1:1. Дети с синдромом Патау, как и с синдромом Дауна,

чаще рождаются у матерей старшего возраста.

Цитогенетически этот синдром представлен двумя формами: трисомией и

транслокационной формой. В основе синдрома Патау лежит нерасхождение

хромосом в мейозе у одного из родителей (в основном у матери) по 13 паре

аутосом. В кариотипе больного наблюдается 47 хромосом с лишней

хромосомой 13 (рис. 26). Этот вариант наиболее распространен (80–85 %),

остальные 15–20 % представлены транслокационными формами. При

транслокационной форме болезни в кариотипе больного имеется 46 хромосом.

Уменьшение числа хромосом происходит в результате слияния двух хромосом

группы D или хромосом группы D и G.

При рождении детей с синдромом Патау отмечается гипоплазия

(недоразвитие органов). Масса тела не превышает 2,5 кг, беременность часто

осложняется многоводием.

Рис. 26. Кариотип девочки с синдромом Патау (трисомия 13-й хромосомы)

Клинические симптомы больных с синдромом Патау

Отмечается резкая умственная отсталость, микроцефалия, масса мозга

умньшена и часто отсутствует передний мозг, неправильно сформированные и

низко расположенные уши, аномалии глазного яблока (микрофтальмия,

анофтальмия), расщелина верхней губы и неба, полидактилия, повышенная

гибкость суставов, врожденные пороки внутренних органов (сердечно-

сосудистой и мочевой систем, ЖКТ), деформация пальцев кисти, деформация

стопы, пупочные грыжи, крипторхизм (отсутствие одного или обоих яичек в

мошонке в результате их неопущения и задержки в брюшной полости),

глухота.

Прогноз при синдроме Патау неблагоприятный, и продолжительносьть

жизни редко превышает 1 год. Дети умирают от тяжелых пороков развития,

несовместимых с жизнью. Лечение безуспешно.

Синдром Эдварса


ПУ

73

Синдром Эдварса описан в 1960 г. Частота его среди новорожденных

составляет 1:7000–1:10000; девочки поражаются в 3 раза чаще, чем мальчики.

Имеется четкая зависимость частоты рождаемости детей с этим синдромом от

возраста матери. Цитогенетически в 90 % случаев синдром Эдварса

представлен трисомией хромосомы 18 (рис. 27), в 10 % случаев наблюдается

мозаицизм. Дети рождаются с низкой массой тела – 2200–2400 г и резкой

гипотрофией (хроническим расстройством питания). Признаки синдрома:

череп маленький, с боков сдавлен, затылочная часть вытянута, уши

расположены низко, деформированы, глазные щели узкие, шея короткая,

маленький подбородок, небо с расщелиной Пальцы кистей согнуты,

искривлены. Как правило, имеют место пороки сердца, почек, ЖКТ.

Выражена сердечная недостаточность, дети часто заболевают инфекционными

заболеваниями. Продолжительность жизни не более 6 месяцев, лишь 50 %

доживают до 2-х-месячного возраста, около 10 % живут до 1 года и очень

редко дети доживают до 10 лет.

Рис. 27. Кариотип мальчика с синдромом Эдварса (трисомия 18-й хромосомы)

7.2.2. Синдромы, обусловленные делецией – частичной утратой короткого

плеча хромосомы

Синдром Вольфа–Хиршхорна

Синдром впервые описан в 1965 г. Цитогенетически синдром обусловлен

делецией – частичной утратой короткого плеча хромосомы 4 (4 р). Частота

встречаемости в популяции 1:100 000, соотношение полов 1:1. Масса при

рождении низкая, до 2 кг. Постнатальное развитие очень медленное. У всех

больных глубокая умственная отсталость и псхическое недоразвитие. У

больных детей наблюдаются многочисленные пороки развития:

асимметричный череп, микроцефалия, гипертелоризм (увеличение расстояния

между наружными краями глазниц), эпикант, нистагм (подергивание века),

птоз (опущение века), расщелина верхней губы и незаращение неба. Ушные

раковины крупные, низко расположенные, шея короткая, пальцы тонкие,

длинные с заостренными концами и выпуклыми ногтями.

Синдром «кошачьего крика»


ПУ

74

Синдром «кошачьего крика» впервые описал Дж. Лежен в 1963 г. у детей с

множественными аномалиями и глубокой умственной отсталостью. Кроме

делеции короткого плеча одного из гомологов 5 аутосомы (рис. 28).

Хромосомная перестройка может быть представлена другими формами:

кольцевая хромосома, транслокация.

Рис. 28. Кариотип девочки с синдромом «кошачьего крика» (делеция

короткого плеча 5-й хромосомы)

Цитогенетически у всех больных обнаруживается укорочение на 1/3

короткого плеча одного из гомологов 5-й хромосомы. В коротком плече

находится участок, который непосредственно вызывает развитие этого

синдрома. Заболевание наследуется от фенотипически нормальных родителей,

носителей хромосомной перестройки. Этот синдром встречается чаще других

синдромов, связанных с делециями аутосом. Частота его составляет 1:45000.

При патолого-анатомическом исследовании находят микрогирию

(уменьшенные, аномально расположенные извилины мозга), гипоплазию

(уменьшение и недоразвитие) мозжечка, лобных долей, микроцефалию

(уменьшенный мозг), расширенные желудочки мозга, пороки сердца,

аномалии почек, крипторхизм.

Продолжительность жизни больных с данным синдромом зависит от

тяжести врожденных пороков развития. Большинство из них умирает рано и

только около 10 % доживают до 10 лет. В клинической практике встречаются

случаи трисомии, моносомии: 9 р +, 18 р- и др. Для уточнения диагноза

требуется цитогенетическое обследование.

Синдром Орбели (13q-) обусловлен делецией длинного плеча 13-й

аутосомы. Клиническими признаками синдрома являются аномалии развития

всех систем и органов: микроцефалия, поражения глаз (микрофтальмия, или

анофтальмия, ретинобластома, косоглазие, катаракта), синдактилия кистей и

стоп, аплазия пальцев кисти, атрезии прямой кишки и заднепроходного

отверстия. Характерны пороки развития сердца, почек, головного мозга,

глубокая олигофрения. Возможны потери сознания, судороги. Большинство

больных погибают на первом году жизни.

РАЗДЕЛ 8. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ


ПУ

75

ЛЕКЦИЯ 9. КЛАССИФИКАЦИЯ И ТИПЫ НАСЛЕДОВАНИЯ ГЕННЫХ

БОЛЕЗНЕЙ

8.1. Классификация и типы наследования генных болезней

Классификация моногенных заболеваний

Существует несколько классификаций моногенных заболеваний.

Генетическая классификация моногенных заболеваний (по типу

наследования). В основе этой классификации моногенных болезней лежит тип

наследования:

-моногенные заболевания аутосомно-рецессивного типа наследования;

-моногенные заболевания аутосомно-доминантного типа наследования;

-моногенные заболевания сцепленного с полом типа наследования

Классификация моногенных заболеваний по характеру метаболических

расстройств:

-нарушения обмна аминокислот

-нарушения обмена липидов;

-нарушения обмена углеводов.

Типы наследования генных болезней

Генеалогический анализ дает возможность установить тип наследования

заболевания. Тип наследования – характер наследования какого-либо признака.

Рассмотрим основные типы наследования моногенных заболеваний:

аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с Х-

хромосомой и Y-хромосомой.

Аутосомно-доминантный тип наследования (рис. 29, 30) – тип

наследования признака (болезни), при котором одного мутантного аллеля,

локализованного в аутосоме, достаточно, чтобы болезнь была выражена.

Браки между больными и здоровыми членами семьи относятся,

соответственно, к типу Аа (АА) и аа, где А – доминантный ген, а –

рецессивный ген. Родословная имеет следующие характерные признаки:

- каждый больной член семьи обычно имеет больного родителя;

- передача болезни по вертикали (заболевание передается из поколения в

поколение);

-больные встречаются в каждом поколении;

-у здоровых родителей (генотип аа), дети будут здоровы;

-заболеть могут и мужчины и женщины, поскольку ген локализуется в

аутосоме;

-вероятность рождения больного ребенка, если болен и является гетерозиготой

один из родителей, а второй здоров, равна 50 %. Р: Аа х аа;

-от двух больных родителей могут рождаться гомозиготы с более тяжелой

формой заболевания, чем у гетерозигот.


ПУ

76

Рис. 29. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования

заболевания (болезнь дизостоз – нарушение развития костной ткани)

Рис. 30. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования

заболевания (нейрофиброматоз 1-го типа)

При некоторых аутосомно-доминантных заболеваниях наблюдается

неполная пенетрантность гена – частота его проявления. Носительство

доминантного гена у родителя возможно без фенотипического проявления.

Когда у здоровых родителей появился больной ребенок и в родословной есть

еще другие случаи этой болезни, то можно предполагать, что у одного из

родителей больного был доминантный патологический ген, который не

пенетрировал, но был передан потомку.

Доминантные гены обладают различной экспрессивностью. При очень

низкой экспрессивности гена заболевание протекает в стертой форме, а при

высокой – развивается тяжелая форма заболевания. Экспрессивность

доминантного гена сильно варьирует при аутосомно-доминантном синдроме

Марфана. Можно встретить, как очень тяжелые формы заболевания, так и

стертые клинические формы.

Аутосомно-рецессивный тип наследования – тип наследования, при котором

мутантный аллель, локализованный в аутосоме, наследуется от обоих

родителей.

Особенностью рецессивного гена является то, что он фенотипически

проявляет свое действие только в гомозиготном состоянии. В гетерозиготном

состоянии он может существовать во многих поколениях, не проявляясь

фенотипически. Поэтому первый больной рецессивной болезнью появляется

через одно или несколько поколений после возникновения мутации (рис. 31).

Аутосомно-рецессивное наследование имеет следующие особенности:


ПУ

77

-в браке больного отца со здоровой гомозиготной женщиной рождаются

здоровые дети. Р: ♂аа х ♀АA, но они являются гетерозиготными носителями

мутантного аллеля;

-чем больше детей в семье, тем число больных детей будет больше;

-отмечается высокая частота заболевания у родственных браков;

-в браке больного с носителем мутантного гена рождается 50 % больных

детей. Р: аа х Аа;

-в браке гетерозиготного носителя со здоровым гомозиготным человеком

рождаются здоровые дети. Р: Аа х АА;

- с одинаковой частотой болеют мужчины и женщины;

-у гетерозиготных носителей вероятность рождения больного ребенка равна 25

% для каждого последующего ребенка. Р: Аа х Аа.

Обычно повышается частота рецессивных наследственных заболеваний в

изолированных популяциях, где существует высокий процент

кровнородственных браков.

Рис. 31. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования болезни

(болезнь Тея-Сакса)

Как видно в таблице , общность генов у родственников 1-ой степени

родства – родителей и детей, братьев и сестер, кроме монозиготных близнецов,

равна 50 %. Поэтому вероятность рождения больного ребенка в семьях с

кровнородственным браком, отягощенных рецессивным геном, значительно

выше, чем в неродственных браках. Концентрация гетерозиготного

носительства в них выше, чем в общей популяции. Чем реже распространен

рецессивный ген, тем чаще соответствующая рецессивная болезнь встречается

среди детей из кровнородственных браков. Об отрицательном влиянии

родственных браков свидетельствует и тот факт, что умственная отсталость

среди детей в них в 4 раза выше, чем в семьях неродственных браков.

Таблица . Схема общности генов у родственников разных степеней родства Степень родства Количество общих генов

в %

Монозиготные близнецы

1-я степень родства (родители-дети, сибсы)

3-я степень родства (двоюродные сибсы)

4-я степень родства (троюродные сибсы)

100

50

12,5

3,1


ПУ

78

Обычно рецессивные болезни в семьях встречаются спорадически.

Появление больного ребенка может быть результатом брака гетерозиготных

носителей.

Х-сцепленный тип наследования

Гены, локализованные в Х-хромосоме, так же как и при аутосомном

наследовании, могут быть доминантными и рецессивными. Особенностью Х-

сцепленного наследования является отсутствие передачи соответствующего

гена от отца к сыну, так как мужчины имеют только одну Х-хромосому и

передают ее только дочерям.

Х-сцепленный доминантный тип наследования

Если в Х-хромосоме локализуется мутантный доминантный ген, то такой

тип наследования называется Х-сцепленным доминантным. Для него

характерны следующие признаки:

-если болен отец, то все дочери будут больны, а все сыновья здоровы.

Р: ♀Xh X

h x ♂X

H Y;

-больные дети появляются только тогда, если болен один из родителей;

-заболевание прослеживается в каждом поколении;

-если мать больна, гетерозиготна, а отец здоров, то вероятность рождения

больных сыновей – 50 % и больных дочерей – 50 %. Р: ♀XH X

h x ♂X

h Y;

-болеют как мужчины, так и женщины.

Примером такого заболевания является особая форма рахита – витамин D-

резистентный рахит (рис. 32)

Рис. 32. Родословная с Х-сцепленным доминантным типом наследования

заболевания (витамин D-резистентный рахит)

Х-сцепленный рецессивный тип наследования

Если в Х-хромосоме локализуется мутантный рецессивный ген, то тип

наследования называется Х-сцепленным рецессивным (рис. 33). Женщины

почти всегда фенотипически здоровы, поскольку являются гетерозиготными

носителями. Для этого типа наследования характерны следующие признаки:


ПУ

79

Рис.33. Родословная с Х-сцепленным рецессивным типом наследования

заболевания (мышечная дистрофия Дюшена)

-заболеванием поражаются преимущественно лица мужского пола;

-заболевание передается по материнской линии, и у дочерей могут быть

больные сыновья;

-в браке между больными мужчинами и здоровыми гомозиготными

женщинами все дети будут здоровые. Р: ♀XH X

H x ♂X

h Y);

-в браке больного мужчины и женщины-носительницы 50 % дочерей будут

больные и 50 % – носителями; 50 % сыновей будут больные и 50 % –

здоровые. Р: ♀XH X

h x ♂X

h Y);

-в браке между здоровым мужчиной и гетерозиготной женщиной вероятность

рождения больного ребенка составит 50 % для мальчиков и 0 % – для девочек.

Р: ♀XH X

h x ♂X

H Y), но 50 % дечерей – носительницы.

Существует несколько важных правил наследования рецессивных

признаков, сцепленных с полом: а) все мужчины с нормальным фенотипом

несут нормальную аллель в своей единственной Х-хромосоме; б) у женщин с

нормальным фенотипом могут быть разные генотипы: одни гомозиготы по

нормальной аллели, другие – гетерозиготы; в) мужчина с нормальным

фенотипом не может передавать потомству рецествный ген, сцепленный с

полом, в отличие от женщины, тоже имеющей нормальный фенотип, но

передающей рецессивный ген.

У-сцепленный тип наследования

Редко наблюдается отцовский, или голандрический тип наследования,

обусловленный присутствием мутаций в генах У-хромосомы. При этом

болеют и передают своим сыновьям заболевание только мужчины (рис. 34).

Рис. 34. Родословная с У-сцепленным (голандрическим) типом наследования

нейтрального признака (оволосение наружного края ушной раковины у

мужчин)


ПУ

80

В отличие от аутосом и Х-хромосомы, У-хромосома несет мало генов

(всего около 40). Небольшая часть таких генов гомологична генам Х-

хромосомы, остальные, присутствующие только у мужчин, участвуют в

контроле определения пола и сперматогенеза. На У-хромосоме находятся гены

SRY и AZF, ответственные за программу половой дифференцировки. Мутации

в этих генах приводят к нарушениям развития яичек и сперматогенеза. Такие

мужчины страдают бесплодием, и поэтому их заболевание не наследуется.

Мужчин с жалобами на бесплодие необходимо обследовать на наличие

мутаций в указанных генах.

Мутациями в одном их генов, локализованных в У-хромосоме,

обусловлены некоторые формы ихтиоза (рыбья кожа), в ней имеются также

гены, отвечающие за оволосение ушной раковины (гипертрихоз),

интенсивность роста тела и конечностей. Эти признаки передаются по

мужской линии.

Вопрос для закрепления темы.

1. Охарактеризуйте типы наследования генных болезней

ЛЕКЦИЯ 10. МОНОГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СИНДРОМЫ

Вопросы:

1. Наследственные генные болезни с аутосомно-доминантным типом

наследования

2. Наследственные генные болезни с аутосомно-рецессивным типом


Наследственные генные болезни с аутосомно-доминантным типом

наследования: синдромы Ваарденбурга, Марфана, Реклинхаузена.

Синдром Ваарденбурга

Синдром Ваарденбурга имеет следующие клинические признаки:

телекант (латеральное смещение внутреннего угла глаза), гетерохромия

радужки, седая прядь надо лбом и врожденная глухота.

Телекант в сочетании с широкой и приподнятой спинкой носа и

сросшимися бровями создает весьма своеобразный облик пораженных –

«греческий профиль». Очень характерны сросшиеся брови. Радужки либо

различно окрашены (один глаз голубой, другой – карий), либо имеется сектор

иного цвета в одной из радужек. У больных очень редко можно выявить весь

набор типичных признаков: каждый симптом имеет свою степень

экспрессивности. С наибольшим постоянством проявляется телекант – у 99%

носителей гена, широкая спинка носа – 75%, сросшиеся брови – у 45%,


ПУ

81

гетерохромия радужки – у 25%, седая прядь или ранняя седина – у 17%

наблюдавшихся носителей гена.

Кроме указанных признаков, у больных иногда есть участки гипер– и

депигментации на коже, пигментные изменения глазного дна. Седая прядь

бывает уже у новорожденного, но затем эти депигментированные волоски

часто исчезают. Нос часто имеет не только приподнятую спинку, но и

гипоплазию крыльев.

Патология конечностей включает такие аномалии, как гипоплазия кистей

и мышц, ограничение подвижности локтевых, лучезапястных и

межфаланговых суставов, слияние отдельных костей запястья и плюсны.

Глухота вызвана нарушениями спирального (кортиева) органа с

атрофическими изменениями в спиральном узле улитки и слуховом нерве.

Синдром Ваарденбурга встречается с частотой 1:4000. Среди детей с

врожденной глухотой составляет 3%. Синдром определяется аутосомно-

доминантным геном с неполной пенетрантностью и варьирующейся

экспрессивностью. Ген локализован на хромосоме 2q37.

При лечении в некоторых случаях показана косметическая хирургия

телеканта. Лечение глухоты неэффективно.

Синдром Марфана

Синдром Марфана обусловлен пороком развития соединительной ткани и

характеризуется поражением, в первую очередь, опорно–двигательного

аппарата. Больные, как правило, имеют высокий рост, характеризуются

диспропорцией в росте туловища и конечностей, кисти и стопы у них длинные

с тонкими «паукообразными пальцами», грудная клетка килевидной или

воронкообразной формы. Для синдрома характерен кифоз, сколиоз, широкие

межреберные промежутки, тонкие и длинные ребра, которые имеют отвесное

направление; «птичье» выражение лица (узкий череп, подбородок срезан или

выступает, близко посаженные глаза, ушные раковины тонкие и

малоэластичные), перерастяженность сухожилий и суставов, слабость связок,

мышечная гипотония, недоразвитие подкожной клетчатки.

Наблюдается патология глаз, а именно, миопия, голубые склеры,

частичный или полный подвывих хрусталика, колобома радужной оболочки.

Часты нарушения внутренних органов: сердечно–сосудистой системы (пороки

сердца, крупных сосудов, расслаивающаяся аневризма аорты, аномалия

расположения сосудов), уменьшение числа долей легких.

Умственное развитие при этом заболевании обычно не страдает.

Синдром Марфана встречается в общей популяции с частотой 1: 10000.

Синдром определяется доминантным геном с различной экспрессивностью.

Ген локализован на хромосоме 15q21. Нормальный рецессивный аллель этого

гена кодирует белок фибриллин, участвующий в формировании волокон

коллагена из проколлагена. Мутации гена приводят к недоразвитию (или к


ПУ

82

разрушению) значительной части волокон коллагена, являющегося

важнейшим компонентом соединительной ткани.

Рентгенологически определяются остеопороз метафизарных отделов

костной ткани, истончение кортикального слоя, шпорообразные пяточные

кости. В сыворотке крови повышен уровень кислых мукосахаридов, снижено

содержание серомукоида. В моче повышено содержание мукополисахаридов

(хондроитинсульфат, кератосульфат), гидроксипропилина. Лечение

симптоматическое.

Синдром Реклингхаузена

Синдром Реклингхаузена (нейрофиброматоз Реклингхаузена) одно из

самых частых моногенных наследственных заболеваний: его популяционная

частота составляет 1:3000 новорожденных. В контингенте умственно отсталых

детей нейрофиброматоз встречается на порядок чаще; среди учащихся

вспомогательных школ–интернатов с частотой 1:260.

В зависимости от распространенности и локализации новообразований

заболевание подразделяется на периферическую и центральную форму –

соответственно, нейрофиброматоз-1 (NF1) нейрофиброматоз-2 (NF2).

Ген NF1 локализован на хромосоме 17q11 и состоит из 60 экзонов. Ген

NF1 кодирует белок нейрофибромин, являющийся супрессором опухолевого

роста. У больных нейрофиброматозом-1 в гене NF1 выявлено свыше 200

мутаций.

Основным клиническим признаком заболевания в детском возрасте

являются множественные «кофейные» пятна на коже, иногда они имеются уже

при рождении, но чаще появляются несколько позднее, как правило в первом

десятилетии жизни. Они постепенно увеличиваются в числе и размерах.

Обычно их форма овальная, они расположены на различных частях тела, но

чаще на груди, спине, животе. Размеры пятен различны – от точечных до

нескольких сантиметров в диаметре. Характерны для заболевания высыпания

мелких кофейных пятен, похожих на веснушки, в подмышечной ямке.

На коже можно отметить и другие изменения: сосудистые пятна, участки

депигментации, гипертрихоз, очаговое поседение волос.

С возрастом на коже у больных появляются весьма характерные мягкие

на ощупь светлые опухоли, имеющие форму папиллом или более плоские. Эти

высыпания при надавливании как бы проваливаются в кожу – симптом

«кнопки звонка». Их число сильно варьирует – от единичных до нескольких

сотен. Данный признак отмечается обычно только у подростков и взрослых,

реже у детей старшего возраста, у маленьких детей – не обнаружен.

Помимо кожных высыпаний, встречаются подкожные опухоли, так

называемые плексиформные невромы. Они обычно округлые («бусинки»),

диаметром 1–2 см, редко крупнее, подвижные, не прикреплены к коже, лежат

по ходу нервных стволов. Иногда подкожных опухолей много, в других

случаях удается обнаружить не более 1–2 узелков. Скорость роста опухолей

очень различна. Обычно они не изменяются несколько лет, а потом вдруг


ПУ

83

могут начать быстро расти. Как правило, опухоли не нарушают функции

периферических нервов, но при сильном сдавлении нервного ствола могут

вызвать боль, парезы и параличи.

Расположенные по ходу черепных нервов невромы могут нарушать их

функцию, что нередко сопровождается снижением слуха или зрения и другими

симптомами, характерными для нейрофиброматоза-2 (NF2). Ген NF2

локализован на хромосоме 22q12. Продукт гена состоит из 587 аминокислот.

Является ингибитором опухолевого роста.

Можно отметить некоторое сходство облика детей, страдающих

нейрофиброматозом: голова, как правило, крупная, черты лица грубоватые,

несколько акромегалоидные, кисти рук и стопы большие, широкие, шея

короткая. Очень часто грудная клетка деформирована – куриная грудь,

вдавленная грудина. В более старшем возрасте у мальчиков отмечается

некоторая евнухоидность: высокий таз, длинные ноги, задержка появления

вторичных половых признаков. Нередко у детей имеются и врожденные

пороки развития: вывих тазобедренного сустава, пороки сердца. При опухолях

в полости черепа развивается самая различная симптоматика в зависимости от

их локализации и темпов роста: деменция, эпилепсия, афазия и т.п.

Специфического лечения нет. В ряде случаев опухоли удаляют

хирургическим путем. Патогенез заболевания связан с опухолевыми

разрастаниями, поэтому стимулирующие препараты детям назначать не

рекомендуется. Проводится лечение гидроцефалии.

Наследственные генные болезни с аутосомно-рецессивным типом

наследования: фенилкетонурия, галактоземия, гомоцистинурия, синдром

Ушера.

1. Генные болезни аутосомно-рецессивного типа наследования и их

причины

Фенилкетонурия (ФКУ)

Фенилкетонурия – наследственное заболевание обмена,

характеризующееся поражением ЦНС и прогрессирующим, особенно в

первые 2–3 года жизни, слабоумием. Фенотипически здоровые родители

больного ребенка являются гетерозиготными носителями мутантного гена.

Частота заболевания в Европе в среднем составляет 1:10 000

новорожденных, распространенность носителей гена в популяции 1:50.

ФКУ наблюдается примерно у 1% умственно отсталых лиц.

Заболевание обусловлено мутацией гена, контролирующего синтез

фермента фенилаланингидроксилазы, который обеспечивает превращение

поступающего в организм с пищей фенилаланина в тирозин (рис. 34).

Нарушение последнего процесса приводит к резкому повышению

содержания фенилаланина в сыворотке крови и спинномозговой жидкости,

при этом отмечают дефицит тирозина, что определяет недостаточный синтез

катехоламинов, гормона щитовидной железы и меланина, при недостаточном


ПУ

84

количестве которого наблюдается слабая пигментация кожи и волос. При ФКУ

нарушается также обмен триптофана и синтез серотонина, что губительно

действует на нормальное функционирование нервной системы. Ген РАН

локализован на хромосоме 12q22.

Дети с ФКУ рождаются с полноценным головным мозгом, так как

биохимические процессы плода осуществляются за счет процессов в

организме матери. Возникающие после рождения биохимические нарушения

оказывают токсическое воздействие на нервную систему, в результате чего

нарушаются процессы миелинизации, развитие и рост мозга.


ПУ

85

Рис.34. Схема обмена фенилаланина и тирозина при фенилкетонурии

Нарастание интеллектуального дефекта сочетается с отставанием в

физическом развитии, часто с признаками умеренной микроцефалии.

Характерен внешний вид больных (блондины со светлой кожей и голубыми

ФЕНИЛАЛАНИН Фенилпировино

градная кислота

NH2

я кислотаNH2 Фенилмоло

чная

кислота

Фенилуксу

сная

кислота

ТИРОЗИН

Фенилаланинг

идроксилаза

Меланин

3,4-диокси

фенилаланин

р–гидроксифенил

пировиноградная к-та

кккислота

р–гидроксифенил

молочная кислота

2,5–гидроксифенил

пировиноградная к-та

кислота

гомогентизино

вая кислота

фумаровые и

малеиновые кислоты

норадреналин

адреналин


ПУ

86

глазами) и отдельные диспластические признаки (высокое небо, эпикант,

деформация ушных раковин).

При этом отмечают следующие неврологические нарушения: мышечную

гипертонию, повышение сухожильных рефлексов, гиперкинезы, тремор

пальцев рук, атаксию, нарушения черепно–мозговой иннервации. В более

редких случаях имеет место мышечная гипотония; судорожный синдром

наблюдается у 20–50% больных.

Уровень интеллектуального развития колеблется от нормы до глубокой

идиотии. Прогредиентность динамики слабоумия наиболее выражена в первые

2–3 года жизни. Больные отличаются инертностью, недостаточной

целенаправленностью с характерными нарушениями внимания, памяти,

недоразвитием гностических функций и пространственных представлений.

Отмечается также выраженное недоразвитие речи и нарушения

звукопроизношения. Нарушения речи обычно сопоставимы с глубиной

интеллектуального дефекта.

Гомоцистинурия

Гомоцистинурия обусловлена отсутствием или снижением активности

фермента цистатионинсинтетазы, необходимого для синтеза цистатионина из

гомоцистеина и серина (рис.35). Ген локализован на хромосоме 21q22.

Дефект генетически гетерогенен. Существуют две формы, различающиеся

по отношению к витамину В6: пиридоксинзависимая и

пиридоксинрезистентная. Описаны случаи заболевания, вызванные дефицитом

других ферментов. Частота заболевания среди новорожденных колеблется от

1:80 000 до 1:180 000. Среди умственно-отсталых частота гомоцистинурии

достигает 0.3%. В контингенте умственно отсталых с дефектами зрения –

2.6%.


ПУ

87

Рис.35. Обмен метионина при гомоцистинурии

Клиническая картина полиморфна, но вместе с тем наиболее типичным

симптомокомплексом считается сочетание умственной отсталости с

дефектами зрения (эктопия хрусталика, катаракта, миопия) и костной системы

(удлинение трубчатых костей при укороченном туловище, деформация

суставов, деформация стоп, крыловидные лопатки). Внешними, наиболее

выраженными признаками являются мягкие светлые волосы, голубые

радужки, диспропорциональность телосложения с укорочением туловища и

удлинением конечностей в сочетании со многими стигмами дисэмбриогенеза

(воронкообразная грудная клетка, остеопороз костей и др.). Поражение

соединительной ткани, механизм которого еще не ясен, определяет сходство

гомоцистинурии с болезнью Марфана. Существует предположение о

патогенетической роли в патогенезе гомоцистинурии дефицита меди.

Нервно–психические нарушения при этом заболевании отмечаются в 75%

случаев. Описаны легкие (пограничные) и глубокие формы умственной

отсталости с инертностью нервных процессов, недостаточной критичностью,

расстройством речи. В ряде случаев отмечены двигательные нарушения в виде

параличей и парезов. Нарушения речи включают общее недоразвитие,

косноязычие, дизартрию.

Биохимическая диагностика направлена на качественное определение

цистина и гомоцистина в моче, а также количественное определение

метионина и гомоцистина в плазме на аминокислотном анализаторе. С целью

ПД определяется активность цистатионинсинтетазы в культуре амниотических

Метионин

цистатионин-

синтетаза

цистеин

цистатионин

гомоцистеин серин аденозин

S–аденозил-

гомоцистеин

S–аденозил-

метионин


ПУ

88

клеток. Лечение заключается в диете, бедной метионином. При

пиридоксинзависимой форме заболевания эффективна терапия большими

дозами витамина В6.

Галактоземия

Галактоземия обусловлена нарушением обмена галактозы. Ген,

контролирующий синтез фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза

локализован на хромосоме 9р13. Генная мутация (дефект в гене) приводит к

дефициту фермента и к биохимическому блоку на этапе галактозо-1-фосфат

(рис. 36). Биохимический катагенез болезни включает накопление галактозы и

галактозо–1–фосфата в разных тканях и в крови. Вторичным эффектом

является нарушение использования глюкозы в печени, почках и головном

мозге.

В выраженных случаях клинические проявления отмечаются уже с

первых дней жизни ребенка в виде расстройств пищеварения и признаков

интоксикации (гипотрофия, рвота, понос, отказ от кормления), желтухи с

увеличением размеров печени, двусторонней врожденной катаракты. Иногда

катаракта возникает несколько позже – на 4–7-й неделе жизни.

При некоторых моносимптомных формах эти проявления выражены

нерезко, отмечаются либо умственная отсталость, либо катаракта в сочетании

с непереносимостью молока. В более тяжелых случаях наблюдается сложный

дефект – сочетание умственной отсталости с нарушением зрения (слепота).

При рано начатом лечении диетой дети могут развиваться нормально.

Диагностируют галактоземию с использованием комплекса

диагностических средств (в настоящее время создана система ее раннего

выявления). Для предупреждения тяжелых нервно–психических отклонений

разработана безлактозная диета.


ПУ

89

Рис.36. Генетические дефекты ферментов, катализирующих

превращение галактозы в глюкозу

Синдром Ушера

Распространенность синдрома Ушера среди детей с глубокой глухотой

составляет от 3 до 10%. По данным европейского семинара по синдрому

Ушера (1997 г.) люди с этим заболевание составляют до 6% всех глухих с

рождения и до 50% всех слепоглухих взрослых.

Потеря зрения выявляется обычно в возрасте около 10 лет. Нарушение

зрения медленно прогрессирует. Полная слепота может наступить в 50–60 лет.

Офтальмологическое обследование обнаруживает типичный медленно

прогрессирующий пигментный ретинит. Пигментный ретинит начинается

скоплением гранул пигмента на глазном дне, распространяющихся по

направлению к периферии. Поля зрения медленно сужаются и параллельно

снижается острота зрения. К другим глазным симптомам относятся катаракта,

глаукома.

лактоза пищевая

галактозо-1-фосфат

галактокиназа

глюкозо-1-фосфат

уридин-дифосфоглюкоза

уридин-дифосфогалактоза

галактозо-1-

фосфат-

уридилтрансфер

аза

гексозо-1-

фосфат-

уридилтрансфе

раза

галактитол галактоза


ПУ

90

Выявляется врожденная нейросенсорная потеря слуха от умеренной до

резко выраженной степени. У больных отмечается атрофия кортиева органа и

эпителия внутреннего и наружного желобка в нижней части базального

завитка улитки. Дегенеративные изменения в верхнем завитке. Имеется резкая

атрофия спирального узла, его периферических и центральных волокон.

Обнаруживаются дефекты вестибулярной системы, которые выражаются

в нарушении равновесия при ходьбе. Нарушение равновесия возможно

обусловлено нарушениями лабиринта, а не мозжечковой патологией. У

больных, кроме основных симптомов, выявляются также психозы,

агрессивность, периодические депрессии, у 25% - умственная отсталость.

Синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован

на хромосоме 14q.

Сочетание глухоты с пигментным ретинитом впервые было описано А.

Графе в 1858 г., а генетическую природу этого синдрома установил С. Ушер в

1914 г. Выявлено, что один из 100 человек является носителем гена синдрома

Ушера. У гетерозигот могут быть выявлены отсутствие реакции на вращение,

повышение порога темновой адаптации или незначительное снижение зрения.

Своевременное выявление у больных пигментного ретинита и создание

адекватных педагогических условий предотвращают стрессовые состояния,

связанные у глухого человека с потерей зрения. Методы лечения отсутствуют.

Наследственные генные болезни, сцепленные с полом: синдром Мартина-

Белла, синдром Дюшена.

Синдром Мартина – Белла

Интенсивные исследования, предпринятые во многих странах, показали

высокую частоту синдрома Мартина – Белла (синдрома ломкой Х–

хромосомы). По данным зарубежных авторов, его частота среди умственно

отсталых мальчиков составляет 1.9–5.9%. Среди мальчиков с выраженной

умственной отсталостью этот показатель достигает 6–8%. По данным М.Г.

Блюминой, удельный вес этой формы олигофрении среди умственно отсталых

мальчиков еще выше – 8–10%.

Интеллектуальный дефект выявляется не только у лиц мужского пола, но

и у 1/3 гетерозиготных носительниц женщин. Гетерозиготность по ломкой Х–

хромосоме может является причиной относительно легкого интеллектуального

недоразвития у 7% умственно отсталых девочек. Ген локализован на

хромосоме Хq27.3.

Масса и длина тела при рождении у пораженных мальчиков обычно

нормальные или превышают норму, окружность головы несколько увеличена.

Для внешнего вида мальчиков характерно удлиненное лицо, большие

оттопыренные уши, высокий лоб, гипоплазия средней части лица и

гиперплазия нижней челюсти. Отмечается повышенная частота подслизистых

расщелин неба или язычка. Кисти несколько увеличены в размерах, повышены

подвижность суставов и растяжимость кожи. Системные изменения,


ПУ

91

затрагивающие связочный аппарат, хрящ, кожу, костную систему, дают

основание предполагать вовлечение в патологический процесс

соединительной ткани.

К неврологической симптоматике относится нерезко выраженная

мышечная гипотония, легкое нарушение координации движений, равномерное

оживление сухожильных рефлексов и экстрапирамидные паракинезы в виде

стереотипных гримас, атетоидных движений, нахмуривания бровей,

зажмуривания глаз. Могут отмечаться эпилептические припадки, у всех

больных наблюдается явная недостаточность тонкой моторики.

Среди нарушений поведения многие авторы отмечают синдром

двигательной расторможенности, нерезко выраженную аффективную

возбудимость, робость, характерные и для других групп умственно отсталых

детей.

К наиболее специфичным симптомам при синдроме ломкой Х–хромосомы

относятся нарушения речи. Практически у всех больных отмечается несколько

ускоренный темп речи, персеверации, характеризующиеся повторением целых

фраз или их обрывков, нарушения артикуляции в форме оппозиционных замен

и пропусков звуков, запинки, заикание, повышение тембра голоса. проблему

также составляет подыскивание нужных слов. У мужчин с синдромом ломкой

Х–хромосомы во время разговора может проявляться нервозная манерность в

форме закатывания глаз, избегания глазного контакта, поворотов головы и

шеи.

Синдром Дюшенна

Синдром Дюшенна (псевдогипертрофическая мышечная дистрофия

Дюшенна) — одна из самых частых и тяжелых форм наследственной

патологии, относящейся к группе нервно-мышечных заболеваний. Болезнь

обусловлена мутацией гена дистрофина, кодирующего структурный белок

сарколеммы. Встречается с частотой 1:3500 новорожденных мальчиков. Тип

наследования — Х-сцепленный рецессивный. Ген миодистрофии Дюшена

картирован в области Хр21.2 и детально изучен, что позволяет проводить

молекулярно-генетическую диагностику.

Основная симптоматика заболевания — прогрессирующее нарастание

дистрофических изменений мышц с постепенным обездвиживанием больного.

У детей до трехлетнего возраста диагностировать заболевание достаточно

сложно. Известно, что эти дети несколько отстают в моторном развитии на

первом году жизни, позже, чем в норме, начинают сидеть, ходить.

Классическая картина заболевания проявляется у детей 3 — 5 лет. Одним из

первых признаков является нарастающая слабость в мышцах бедер и таза с

постепенным переходом процесса на икроножные мышцы, мышцы верхнего

плечевого пояса, спины, живота и др. Наблюдается уплотнение икроножных

мышц и постепенное увеличение их объема за счет замещения мышечной

ткани соединительной и жировой (псевдогипертрофия). Уже в ранней стадии

болезни у детей возникают затруднения при вставании с пола, с корточек.


ПУ

92

Постепенно процесс распространяется на плечевой пояс, мышцы спины, а

затем и на проксимальные отделы рук. В конечной стадии слабость мышц

может распространяться на мышцы лица, шеи, глотки.

В развитой стадии болезни имеются такие характерные симптомы, как

«утиная» походка, во многих случаях развивается сгибательная мышечная

контрактура бедренных и коленных суставов и суставов верхних конечностей

вследствие атрофии мышц. Псевдогипертрофии могут развиваться также и в

ягодичных и дельтовидных мышцах, мышцах языка и живота. Очень часто

страдает сердечная мышца. Выявляются нарушения сердечного ритма,

расширение границ сердца, изменения ЭКГ. Острая сердечная

недостаточность — наиболее частая причина смерти. Примерно у 50 % детей

отмечается снижение интеллекта — от пограничных состояний до

выраженной дебильности. Продолжительность жизни больных — 20—35 лет,

а к 14— 15 годам они обычно обездвижены.


ПУ

93

2. ПРАКТИЧЕСКИЙ РАЗДЕЛ

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ 1.

Тема: Методы исследования генетики человека: генеалогический,

близнецовый, дерматоглифический

Цель занятия:

1. Знать классификацию методов генетики человека, сущность и значение

генеалогического, близнецового, популяционно-статистического,

дерматоглифического методов изучения генетики человека.

2. Уметь составлять родословные и определять по ним тип наследования,

проводить дерматоглифическое исследование, учет и анализ

дерматоглифических данных, решать ситуационные задачи на

дерматоглифический анализ.

К занятию необходимо знать ответы на следующие вопросы :

Методы изучения генетики человека:

- генеалогический метод, его символика, цели и задачи;

- близнецовый метод, его значение для изучения предрасположенности

человека к наследственным заболеваниям;

-популяционно-статистический метод, возможности его исполь-

зования;

-дерматоглифический метод как метод изучения индивидуальной

изменчивости человека, его применение в диагностике наследственных

заболеваний.

Для исследований в генетике человека существует множество методов .

Это свидетельствует о том, что ни один из них не является совершенным и

необходимо комплексное их использование. Основными методами являются

генеалогический, близнецовый, популяционно-статистический,

дерматоглифический, цитогенетический, экспресс-методы определения

полового хроматина, пренатальная диагностика, иммунологический,

биохимический, онтогенетический методы.

Классификация методов генетики человека

Основные методы – это классические методы, благодаря которым

получила развитие генетика человека: клинико-генеалогический,

близнецовый, цитогенетический, биохимические, популяционн-

статичтический, молекулярно-генетические, генетики соматических клеток.

Методы экспресс-диагностики (скрининг-тесты): определение полового

хроматина, дерматоглифический, биохимические.

Методы пренатальной диагностики: ультразвуковое исследование,

амниоцентез, хорионбиопсия, фетоскопия и др.


ПУ

94

Генеалогический метод – это метод построения и изучения родословной

пробанда. Пробанд это человек, относительно которого строится

родословная и с которого начинается исследование семьи. При построении

родословной каждое поколение исследуемых лиц располагается в одну

строчку и его целесообразно обозначать римскими цифрами. По исследованию

фенотипов нескольких поколений родственников можно установить характер

заболевания, тип наследования признака (аутосомно-доминантный,

аутосомно-рецессивный, сцепленный с полом )гетерозиготное носительство

патологического гена и в ряде случаев определить вероятность рождения

ребенка с наследственной патологией

Предложен метод Ф. Гальтоном в 1865 г.

Задачи метода:

– установления наследственного характера болезни, носителя

заболевания;

– определения типа ее наследования;

–определение генотипов родственников

Методика составления родословной:

1. Сбор родословной начинается с пробанда – больного человека. Если

это взрослый, то сразу собирают информацию о его детях, затем братьях и

сестрах (сибсах) с учетом последовательности беременностей у матери и их

исходах.

2. Сбор сведений обо всех кровных родственниках по материнской

линии.

3. Сбор сведений обо всех кровных родственниках по отцовской линии.

Каждое поколение изображается на одной линии и обозначается

римскими цифрами сверху вниз.

Условные обозначения, используемые при составлении родословной,

предложенные Г. Юстом в 1931 г.

Задание.

Составьте свою родословную, выявите наследование признаков (см. таблица 1

).

Таблица 1. Доминантные и рецессивные признаки человека

Признаки Доминантные Рецессивные

Глаза Большие Маленькие

Цвет глаз Карие Голубые

Разрез глаз Прямой Косой

Тип глаз Монголоидный Европеоидный

Острота зрения

Близорукость (сложные

формы)

Дальнозоркость

Нормальное зрение

Нормальное зрение

Верхнее веко Нависающее (эпикант) Нормальное

Ямочки на щеках Есть Нет


ПУ

95

Уши Широкие

Длинные

Узкие

Короткие

Подбородок Прямой

Широкий

Отступающий назад

Узкий и острый

Выступающие зубы и

челюсти

Имеются Отсутствуют

Щель между резцами Есть Нет

Волосы Темные

Жесткие, прямые, «ежик»

Вьющиеся

Светлые

Прямые, мягкие

Волнистые или прямые

Поседение волос В возрасте 25 лет После 40 лет

Облысение У мужчин У женщин

Белая прядь волос надо

лбом

Имеется Отсутствует

Мохнатые брови Есть Нет

Нижняя губа Толстая и отвисающая Нормальная

Способность свертывать

язык трубочкой

Есть Нет

Кожа Толстая Тонкая

Цвет кожи Смуглый Белый

Веснушки Есть Нет

Кисть С 6 или с 7 пальцами С 5 пальцами

Преобладающая рука Правая Левая

Узоры на коже пальцев Эллиптические Циркулярные

Антигены системы АВО А, В 0

Голос (у женщин) Сопрано Альт

Голос (у мужчины) Бас Тенор

Наследственная глухота Отсутствует Имеется

Близнецовый метод

Близнецовый метод базируется на сравнительном изучении признаков

близнецов. Он позволяет уточнить перечень наследственных болезней,

болезней с наследственной предрасположенностью, определить роль

наследственных факторов среды патогенезе болезни, провести своевременную

профилактику болезни одного из близнецов при заболевании второго. Для

определения доли наследственных и средовых факторов в проявлении болезни


ПУ

96

пользуются коэффициентами наследственности (Н) и влияния среды (E),

вычисляемыми по формуле Хольцингера:

Е=100-Н

Предложен метод тоже Ф. Гальтоном в 1876 г.

Задачи метода:

– установить роль наследственности и среды в фенотипическом

разнообразии различных признаков у человека.

Этапы реализации метода:

1. Сбор близнецового материала и диагностика зиготности (метод

«сходства-подобия», по эритроцитарным и лейкоцитарным маркерам, ДНК-

диагностика).

2. Анализ близнецовых данных.

Установление коэффициента парной конкордантности, который

указывает на относительное число пар, в которых оба партнера несут

изучаемый признак. Вычисляется отдельно для МЗ (монозиготных) и ДЗ

(дизиготных) близнецов.

К= С/ С+Д

С – число конкордантных пар (сходных);

Д – число дисконкордантных пар (различающихся).

К – коэфициент парной конкордантности, выражается либо в долях

еденицы, либо в процентах

Далее вычисляют – коэффициент наследуемости (Н), который также

выражается в процентах или долях еденицы.

Н= К МЗ– К ДЗ / 1 (или 100, если в %) – К ДЗ, где

К МЗ и К ДЗ – коэффициенты парной конкордантности МЗ и ДЗ

близнецов.

Если Н составляет от 0,7 до 1,0 – признак (болезнь) детерменируется

генетическими факторами

Если Н составляет от 0,4 до 0,7 – болезнь с наследственной

предрасположенностью, реализующаяся под влиянием средовых факторов.

Если Н составляет от 0 до 0,4 – болезнь, возникшая под влиянием

окружающей среды.

Задание.

Соберите сведения о близнецах, проживающих у родных, знакомых,

выявите черты их сходства. Для систематизации знаний о близнецах и

близнецовом методе составьте таблицу, содержащую следующие графы: тип

близнецов; пол; морфофизиологические признаки (цвет глаз, волос, группа

крови, умственное и психическое развитие и др.), роль условий среды в

развитии их организма.

Дерматоглифический метод используется для изучения индивидуальной

изменчивости и диагностики наследственных заболеваний человека.

Дерматоглифика - раздел генетики, изучающий наследственную

обусловленность рисунком на коже кончиков,пальцев, ладоней . Рисунки

кожных узоров строго индивидуальны и наследственно обусловлены. Процесс


ПУ

97

образования папиллярного рельефа пальцев, ладоней и стоп происходит в

течение 3-6 месяцев внутриутробного развития. В основе формирования

папиллярного рельефа лежит совокупность эпидермально-дермальной

дифференцировки, движения и роста клеточных комплексов. Поэтому, при

нарушениях в любой из них возможны отклопения в процессах

дерматоглифики. Механизм гребнеобразования связан с морфогенетическими

взаимоотношениями между эпидермисом и подлежащей тканью. В процессе

формирования гребней на коже выделяют 3 этапа.

Первый этап –в подготовительном этапе на 8-10 неделе беременности

происходит накопление индукторов и репрессоров для "запуска" генов,

детерминирующих гребнеобразование и формирование папиллярных

рисунков.

Второй этап – на 10-24 неделе беременности наблюдается генетически

обусловленное формирование гребней и папиллярных узоров.

Третий-с 24 недели до момента рождения происходит формирование

кожи как тактильного органа.

Гены, детерминирующие формирование типов узоров на подушечках

пальцев, участвуют в регуляции насыщения жидкостью эпидермиса и дермы.

Ген А обусловливает появление дуги на пальцевой подушечке с набухшим

утолщенным эпидермисом; ген W-завиток на подушечке со значительным

вздутием ; ген L- петлю на подушечках с направленным размещением

жидкости.

Метод дерматоглифики применяется в криминалистике, в определении

зиготности близнецов, как вспомогательный в диагностике ряда

наследственных заболеваний, в отдельных случаях спорного отцовства. При

его постановке изучают ладонный рельеф, типы узоров на подушечках

пальцев. Ладонный рельеф очень сложный. На ладони выделяют: радиальную

сторону (со стороны большого пальца), ульнарную сторону (со стороны

мизинца) и главные флексорные борозды:

а) пястно-фаланговая (ПФ)— на границе пястья и фалангов пальцев;

6) косая (К) (дистальная) -поперечная борозда, расположенная ниже

пястно-фаланговой;

в) борозда большого пальца (Б)-четко видна при приведении большого

пальца; ) поперечная (П) (проксимальная)-между косой и бороздой большого

пальца;

д) сгибательная складка запястья (С3)—складка на границе предплечья и

запястья.

Различают следующие ладонные подушечки: тенор (T) — ограничена

бороздой большого пальца; гипотенор (Г) — расположена по ульнарному

краю ладони; межпальцевые (МП) положены у основания пальцев кисти;

апикальные подушечки (Ah) - на последних фалангах пальцев.

На подушечках пальцев могут быть следующие типы узоров:

- а) дуга (А) - -рас- папиллярные линии пересекают подушечку поперек;


ПУ

98

б) петля (L)- папиллярные линии идут от одного края к другому, образуя

полузамкнутый узор. Различают ульнарные (Lu) и радиальные (L

г) петли;

в) завиток (W) — папиллярные линии располагаются концентрически

вокруг середины узора, образуя замкнутый рисунок.

Для проведения дерматоглифического анализа производятся следующие

исследования:

1. Ход главных ладонных борозд.

2. Величина главного ладонного угла.

3. Длинник ладони

4. Ладонные узоры на теноре и гипотеноре.

5. Пальцевые узоры (их типы, интенсивность узора, гребневый счет,

дельтовый индекс).

Установлено, что частота встречаемости ульнарных петель наиболее

высока на 4-м и 5-м пальцах, радиальных петель-на 3-м пальце. На 4-м и 5-м

пальцах радиальные петли у людей, не имеющих врожденной отягощенности,

не имеются. Завитки (W) чаще встречаются на 1-м и 4-м пальцах, дуги (А) - на

2-м и 3-м. Дуги встречаются редко. На левой руке чаще бывают дуги и петли

ульнарные, на правой-завитки и петли радиальные. Известно, что у женщин

частота петлевых и дуговых узоров выше, чем у мужчин, а завитковых,

наоборот, ниже. Частота радиальных петель в популяции 0,2-10%, ульнарных-

25-70%. Отмечено, что у европиоидов и большинства негроидов чаще

встречаются петли, у монголоидов- завитки.

Нарушения в наследственном аппарате (генные, хромосомные и геномные

мутации, изменяющие звенья ферментативной и гормональной регуляции),

неблагоприятные факторы среды, в частности, инфекционные и инвазионные

болезни влияют на реализацию генов гребешковой кожи путем изменения

морфогенных полей, определяющих конфигурацию папиллярных узоров и

сдвиги в системе управления ростовыми процессами, что приводит к

изменению гребневых ширины, плотности, счета, Наиболее выраженные

изменения возникают при гетероплоидиях. Установлено, что онтогенез у

человека при трисомиях замедлен и идет с нарушениями метаболизма в

результате снижения экспрессивности структурных генов и избытка генов-

регуляторов. Вследствие этого развиваются множественные пороки в морфо-

функциональной и интеллектуальной сферах. При хромосомных аберрациях

изменения в дерматоглифике больного тем полимофнее, чем тяжелее

хромосомный дефект.

Различают следующие взаимоотношения между аномалиями и

дерматоглификой:

1. Нарушения морфогенеза, возникающие вследствие предшествующих

гребнеобразованию изменений морфогенных полей, на которых формируется

гребешковая кожа. Этими нарушениями могут быть брахифалангия,

синдактилия, отсутствие фаланг. Данный механизм нарушения

дерматоглифики наблюдается в случаях кольцевой 18 хромосомы, делеции

короткого плеча 18р- , делеции длинного плеча 4q-, частичной трисомии 9р+,


ПУ

99

трисомии 13+, 18+, 21+, пороках развития опорно-двигательного аппарата.

При этом наступает дисбаланс во взаимоотношениях генов, детерминирующих

формирование пальцевых узоров.

2. Графические и обменные нарушения при развитии гребешковой кожи,

при которых нарушается структура эпидермиса и дермы за счет смещения в

них градиентов распределения веществ. Это приводит к нарушению

кератинизации, дисплазии и гипоплазии ногтей и встречается при синдромах

21+, 18+, ХО, ХXX, XXҮ, XXҮҮ.

3. Нарушения в системе управления ростовыми процессами,

обусловливающие изменения ширины гребней и борозд, гребневые плотность

и счет. Это связано с нарушением гормональной и метаболической регуляции

и изменением уровня гетерохроматина в клетке. У больных с кариотипом

XXҮҮ и ХҮҮ с повышенной продукцией гормонов часто наблюдается низкий

гребневый счет, большая гребневая ширина, преобладание дуг на пальцевых

подушечках. У больных с аутосомными трисомиями (13+, 18+, 21+) замедлен

процесс онтогенеза, нарушен метаболизм. Это определяет пониженный

гребневый счет, преобладание рисунка дуг.

4. Дисбаланс генов, который обусловливает ассиметрию рисунков. При

аутосомных трисомиях наблюдается перераспределение зон петель

радиальных 4-го и 5-го пальцев (в норме их нет). Аналогичная картина

характерна для синдрома Шерешевского- Тернера, сахарного диабета,

альбинизма.

Задание.

Каковы особенности дерматоглифики при болезни Дауна? Схематически

покажите: а) ладонь нормального человека, б) ладонь при болезни Дауна.


Тема: Методы генетики: цитогенетический, биохимический,

молекулярно-генетический (2-е занятие)


1. Знать сущность и значение цитогенетического, онтогенетического,

иммунологического, биохимического, молекулярно-генетического методов,

метода гибридизации соматических клеток.

2. Уметь использовать цитогенетический метод для диагностики

хромосомных болезней человека, определять половой хроматин.

3. Ознакомиться с возможностями молекулярно-генетического метода,

метода гибридизации соматических клеток, со значением антропогенетики для

медицины.

К занятию необходимо знать ответы на следующие вопросы:

1. Цитогенетический метод изучения наследственности, использование

его в диагностике хромосомных болезней человека.


ПУ

100

2. Половой хроматин, методы определения "X" и"Y"-полового хроматина,

его диагностическое значение.

3. Методы пренатальной диагностики наследственных заболеваний

человека: физиологические, химические, биологические (амниоцентез,

хорионпексия), их цели и задачи. Биоэтические аспекты пренатальной

генетической диагностики.

4. Онтогенетический метод как метод изучения проявления признаков в

процессе индивидуального развития.

5. Иммунологический метод, его использование для определения

гистосовместимости при трансплантации органов и тканей.

6. Биохимический метод как метод диагностики наследственных

болезней обмена веществ.

7. Возможности молекулярно-генетического метода и метода генетики

соматических клеток для изучения наследственности человека.

Практические задания по цитогенетическому методу

1. Изучить микрофотографию

- "Половой хроматин в лейкоцитах" (630 х).

- Зарисовать, обозначить тельце Барра.

2. Изучить микрофотографию.

- "Кариотип человека, метафазная пластинка" (630 х).

3. Провести анализ кариотипа человека по

индивидуальному заданию.

Оборудование: фотография кариотипа человека, ножницы, планшет для

кариотипирования. Ход работы: Ножницами вырезать хромосомы из

фотографии кариотипа. Согласно классификации произвести на планшете

группировку хромосом (по размерам, длине плеч и месту расположения

центромеры). Дать характеристику кариотипа и поставить диагноз

заболевания. Результаты работы записать.

Цитогенетический метод

Цитогенетический метод основан на микроскопическом исследовании

хромосом. Изучение хромосомного набора проводят на метафазных

пластинках лимфоцитов и фибробластов, культивируемых в искусственных

условиях. Анализ хромосом проводится в световом микроскопе при

увеличении в 1500 раз или в люминисцентном микроскопе, в случае

окрашивания хромосом флюорохромами. Для идентификации хромосом

проводят морфометрический анализ длины хромосом и центромерный индекс,

после чего проводят кариотипирование по Денверской классификации. Этот

метод позволяет установить наследственные болезни человека, связанные с

изменением числа и структуры хромосом, межхромосомные трапслокации;

используется для составления генетических карт хромосом. Цитогенетический

метод позволяет исследовать кариотип (хромосомный комплекс) данного


ПУ

101

организма и влияние генотипа на организм человека. Кариотип можно изучать

непосредственнно под микроскопом. Сопоставление хромосомного комплекса

здорового и больного человека позволяет установить связь между изменением

хромосом и возможными аномалиями. Поэтому этот метод применяется при

подозрении не хромосомную болезнь. Он позволяет определить генетический

пол организма, диагностировать геномные и хромосомные мутации. Основные

задачи метода:

– идентифицировать перестроенную хромосому;

– установить тип хромосомной перестройки.

Препараты хромосом человека можно приготовить из фибробластов

кожи, костного мозга, но наиболее доступной при таких исследованиях

является культура лимфоцитов периферической крови (кровь помещают в

специальную среду с веществами стимулирующими рост и клеточное деление,

затем добавляют колхицин, что дает возможность фиксировать митоз на

стадии метафазы, в которой хромосомы максимально спирализированы). С

помощью этого метода можно выяснить особенности строения всех 46

хромосом человека, сравнить кариотип здорового и больного человека,

установить связь между изученными мутациями и изменением хромосом.

Хромосомы объединены в 7 групп, обозначенных буквами английского

алфавита. Кроме того, все хромосомы индивидуальны. У наиболее крупных

хромосом (1–3) центромера расположена в середине, у другой группы (4–5)

тоже крупных хромосом центромера смещена к концу, а 13–15-я хромосомы

имеют спутники на конце и т.д.. Знание морфологии хромосом позволяет

найти отклонения в кариотипе больного человека.

Задание.

Выявите трисомию и моносомию на снимках кариотипа людей,

страдающих синдромом Кляйн-Фельтера, Шерешевского –Тернера, Дауна.

Докажите, что цитогенетический метод позволяет обнаружить причины ряда

серьезных заболеваний и поэтому широко используется в медицинской

генетике.

Биохимические методы

Биохимические методы применяются для диагностики наследственных

заболеваний обмена веществ, обусловленных генными мутациями.

Наследственные дефекты обмена веществ диагностируются на трех уровнях

проявления действия гена: 1) молекулярном (определение структуры белка

или его количества); 2) клеточном (определение дефектных ферментов);3)

организменном (обнаружение промежуточных метаболитов во внекле- точных

жидкостях). Биохимическими методами диагностируются гемоглобинопатии,

болезни нарушения обмена аминокислот (фе- нилкетонурия, алкаптонурия),

углеводов (сахарный диабет, галактоземия, фруктозурия), липидов

(амавратическая идиотия, гиперхолистеринемия), меди (болезнь Коновалова-

Вильсона), железа (гемохроматозы) и т. д. Учитывая полиморфизм


ПУ

102

наследственных заболеваний обмена веществ, биохимический метод может

стать решающим в диагностике.

Применяют при подозрении на врожденные дефекты обмена веществ

(генные мутации), связанные с ферментопатиями, то есть нарушениями

структуры ферментов, участвующих в реакциях обмена). В организме

накапливаются промежуточные продукты обмена, поэтому определяя их и

активность ферментов с помощью биохимических методов, можно

диагностировать наследственные болезни обмена веществ, обусловленные

мутацией генов. Для анализа используется моча, кровь, плазма крови,

культуры клеток (лимфоциты, фибробласты). Различают:

– скринирующие экспресс-методы, позволяющие обследовать большие

группы населения. Например, микробиологический тест Гатри (как вариант

тест Фелинга) для обследования всех новорожденных на фенилкетонурию;

– более сложные биохимические методы – фракционирования и

количественного анализа, жидкостной и газовой хромотографии.

Задание.

Почему тест Гатри имеет особую диагностическую значимость в тех

регионах, где нет медико-генетических центров и генетических

биохимических лабораторий?

Популяционно-статистический метод

Популяционный метод – способ исследования частоты распространения

отдельных генов, генотипов, хромосомных аномалий. Данный метод позволяет

изучить частоту распространенности генов среди населения разных районов,

изолированных популяций людей. Например, учитывают число альбиносов,

дальтоников, людей страдающих алькаптонурией, шизофренией, альбинзмом,

амавротической идиотией, тем или иным синдромом и на основании этих

данных делают вывод о частоте генотипов, генов. Например, дальтонизм

проявляется у рецессивных гомозигот, следовательно определение числа

дальтников в даном районе позволяет выявить частоту распространености гена

дальтонизма. Знание частот генов позволяет предсказать вероятность

появления людей, страдающих заболеванием. Следует отметить возрастание

числа рецессивных гомозигот в изолированых популяциях, где наблюдаются

близкородственные браки.

Поскольку популяционно- статистический метод основан и данных

демографической статистика, то он базируется на математической обработке

данных о частоте встречаемости тех или иных признаков, распространении

генных и хромосомных аномалий в человеческих популяциях . Используя

закон Харди-Вайнберга, можно рассчитать частоту гетерозиготного

носительства патологического гена в человеческих популяциях.

Например, заболевание муковисцидоз обусловлено аутосомным

рецессивным геном с распространенным поражением экзокринных желез

(слюнных, кишечника, поджелудочной железы, печени). В одной из

популяций в Европе частота рождения больных детей составляет 1:5000.


ПУ

103

Можно рассчитать частоту гетерозиготного носительства патологического

гена.

Признак Ген Генотип

Муковисцидоз

Норма

а

А

аа

А-

Согласно закону Харди-Вайнберга p2+2pq+q

2=1, p+q=1.

p – частота встречаемости гена А;

q – частота встречаемости гена а;

p2 – частота встречаемости доминантных гомозигот (AA);

2pq – частота встречаемости гетерозигот (Аа);

q2– частота встречаемости рецессивных гомозигот (аа).

Известна частота встречаемости больных детей (аа): q2= 1/5000=0,0002;

q=√0, 0002=0,014;

р = 1– q = 1–0,014= 0,986;

2pq = 2 0,986 х 0,014 = 0,028. Число гетерозигот равно 0,028. Ген, вызывающий

муковисцидоз, перейдет к следующему поколению только от гетерозиготных

родителей.

Популяционно – статистическим методом широко пользуют для решения

вопроса медицинского и диагностического обеспечения населения.

Задания к популяционно-статистическому методу.

1. Объясните, почему на острове Гуам смертность среди детского

населения от наследственного заболевания (поражение передних рогов

спинного мозга) в 100 раз выше, чем в других странах?

2. Популяционный метод позволяет выявить частоту генотипов и генов,

обусловливающих распространение среди населения заболевания:

1) Альбинизм наследуется как аутосомно-рецессивный признак. В

обследованном племени проживает 84 000 человек. Среди них обнаружено 210

альбиносов. Определите частоту гена альбинизма.

2) При обследовании населения города, в котором проживает 100000 человек,

обнаружено 5 альбиносов. Определите частоту носителей гена этого

заболевания.

Иммунологические методы основаны на изучении антигенного состава

клеток и жидкостей организма (кровь, лимфа, спиномозговая жидкость, слюна,

желудочный сок и др.). Этими методами определяются группы крови по

системам АВО, Luis, Luteran, Daffi, MN, Rh, антигены по системе HLA и др.

Молекулярно-генетические методы

Молекулярно-генетические методы — это методы генетического

моделирования, которые позволяют описатъ изменения в структуре и функции


ПУ

104

нуклеиновых кислот, получить гены и ввести их в геном клетки. Полагают, что

в перспективе эти методы будут использованы для коррекции генных мутаций.

Задания.

1. Перед генетикой человека стоит задача разработки методов

обезвреживания мутаций, устранения условий, способствующих

формированию мутаций. Каковы современные пути ее решения?

2. В решении проблемы максимального проявления генетических

возможностей человека пересекаются пути генетических и социальных

иследований. С помощью каких специальных методов можно установить, в

какой области следует работать тому или иному человеку, чтобы реализовать

свои генетические возможности?

3. Подготовьте презентацию на тему «Современные молекулярно-

генетические методы и перспективы их использования для дальнейшего

развития генетики человека

Метод генетики соматических клеток основан на изучении

наследственного материала в клонах клеток определенных тканей,

выращенных на питательной среде вне организма. Преимущество этого метода

заключается в том, что в моноклонах можно получить гены в чистом виде.

Кроме того, на находящихся в культуре клетках можно провести

цитогенетический, биохимический и иммунологический анализы. Этим

методом можно получить клетки-гибриды, в которых совмещаются геномы

разных соматических клеток одного вида, клеток разных особей одного вида

или организмов разных видов. В этом случае можно провести анализ

сцепления и локализации генов; изучить генные мутации.

Использование рассмотренных методов позволяет своевременно и точно

установить диагноз наследственного заболевания :

Вопросы для проверки самоподготовки по теме «Методы

исследовния генетики человека»

1. Указать трудности, связанные с изучением генетики человека.

2. Указать возможности генеалогического метода антропогенетики.

3. Указать возможности близнецового метода.

4. Указать возможности популяционно-статистического метода.

5. Указать возможности дерматоглифического метода антропогенетики.

6. Перечислить главные ладонные борозды на пальмограмме.

7. Назвать этапы (недели беременности) формирования папиллярного

рисунка на стопах, ладонях и кончиках пальцев.

8. Дать характеристику основных дерматоглифических показателей при

синдромах Эдварса, Патау, болезни Дауна.

9. Дать характеристику основных дерматоглифических показателей при

синдромах Шершевского-Тернера, трисомии-Х, Клейнфельтера.

10. Указать возможности цитогенетического метода антропогенетики.


ПУ

105

11. Указать возможности экспресс-метода определения полового

хроматина.

Описать методики определения Х-и Y-хроматина в ядрах эпителия.

12. Перечислить возможности биохимического метода.

13. Указать возможности иммунологического метода.

14. Назвать методы определение гетерозиготного носительства

патологического гена

15. Указать возможности молекулярно-генетического метода и метода

гибридизации соматических клеток.

Практические задания на дом

Построить родословную своей семьи по одному-двум признакам

Работа выполняется дома

Провести дерматоглифический анализ пальцевых узоров.

Оборудование: типографическая краска, поролон, ванночки, спирт, вата,

бумага. Ход работы. Сделать отпечатки пальцев. Изучить выраженность

узоров на пальцах левой и правой рук, количество петель и завитков , дуг.

Решить задачи на построение и анализ родословных

1. Составить родословную семьи, в которой отражено наследование

врожденной катаракты. Здоровые муж и жена имеют больного ребенка. Мать

мужа и отец здоровы. Брат мужа, две сестры жены, общий дядя супругов и

бабка здоровы. Дед страдал врожденной катарактой. Все родственники со

стороны отца мужа (два дяди, двоюродная сестра, дед и бабка) и матери жены

(тетка, двоюродный брат, дед и бабка) здоровы. Определите тип наследования

болезни и отметьте носителей заболевания.

2. Составить родословнуо семьи, в которой отражено наследование

диабета. Пробанд-больная диабетом женщина, Ее брат, сестра и отец здоровы.

Со стороны отца имеются следующие родственники: дядя, больной, и две

тетки-здоровые. Одна из теток имеет трех здоровых детей, вторая здорового

сына. Дед и бабка со стороны отца здоровы; сестра бабки болела диабетом.

Мать пробанда, дядя, дед и бабка с материнской стороны здоровы; у дяди два

здоровых ребенка. Определите характер наследования болезни и укажите

генотипы членов семьи.

3. Пробанд – женщина с короткими пальцами имеет трех здоровых детей

братьев и одну здоровую сестру. Отец пробанда короткопалый. Со стороны

отца дядя и одна тетка короткопалые, а вторая имеет нормальную кисть.

Составьте родословную семьи по брахидактилии и определите характер

наследования этого признака и генотипы указанных в родословной лиц.

4. Составить родословную семьи по сахарному диабету. Здоровые муж и

жена (двоюродные сибсы) имеют больного ребенка. Мать мужа и отец жены

(родные сибсы) здоровы. Брат мужа, две сестры жены, общий дядя супругов и

бабка здоровы, Дед страдал диабетом. Все родственники со стороны отца мужа

(два дяди, двоюродная сестра, дед и бабка) и матери жены (тетка, двоюродный


ПУ

106

брат, дед и бабка) здоровы. Определите тип наследования болезни и отметьте

тех членов семьи, которые больны сахарным диабетом.

Решите задачи на определение коэффициентов наследуемости (Н) и

влияния среды (Е), используя данные таблицы 2

Таблица 2. Частота заболевания обоих близнецов при некоторых видах

патологии (в процентах).

Болезнь

% конкордантности близнецов

МЗБ

ДЗБ

Корь 98 94

Паротит 82 74

Туберкулез 67 23

Сахарный диабет 65 18

Эпилепсия 67 3

Шизофрения 69 10

Врожденный вывих

бедра

41 3

Заячья губа 33 3

Рассчитать коэффициенты наследуемости и влияния среды по формуле

Хольцингера.

Решите задачи на дерматоглифический анализ.

1. Если у человека на всех десяти пальцах рук имеются дуговые

узоры, можно ли утверждать, что у него синдром Эдвардса?

2. На четырех пальцах рук ребенка найдены дуговые узоры, на шести-

завитковые. Можно ли заключить о возможной врожденной патологии у

данного ребенка?

СЕМИНАРСКОЕ ЗАНЯТИЕ.

ОРГАНИЗАЦИЯ ГЕНОВ (организация наследственного материала).


1. Изучить особенности организации генетического материала,

тонкое строение гена, его свойства и функции. Освоить решение задач на

репликацию ДНК, транскрипцию и правила Чаргаффа. Ознакомится с

задачами генной инженерии, возникающими при проведении исследований

на ДНК, вопросами клонирования гена.


1.Организация генетического материала у эукариот и прокариот.

2.Строение ДНК. Правила Чаргаффа. Видовая специфичность ДНК.

Авторепродукция ДНК, ее виды.

3.РНК, ее типы и строение. Синтез РНК, его этапы (первичный

транскрипт, процессинг, сплайсинг ).


ПУ

107

4.Тонкое строение гена

5.Генетичсский код. Его свойства.

6.Химическое строение хромосом эукариот.

Значение гистоновых и кислых белков, ионов металлов в составе

хромосом.

8.Компактность ДНК в хромосоме. Строение нуклеосомы. Уровни упаковки

ДНК:

нуклеосомная нить, хроматиновая фибрилла, интерфазная хромонема,

метафазная хромосома.

9. Эухроматин. Гетерохроматин.


1. Генный уровень организации наследственного материала у

эукариот:

-строение и функции гена, свойства гена;

- классификация генов (структурные ), регуляторные, модификаторы

- экспрессия генов;

- экспрессия генов в процессе биосинтеза белка ( гипотеза Ф. Жакоба и

Ж.Моно)

2. Генный уровень организации наследственного материала у

эукариот:

- мозаичное строение гена, феномены прессинга и слайсинга;

- особенности регуляции экспрессии генов, роль стероидных гормонов.

3. Теория гена, онкогены.

4. Генная инженерия, ее цели и задачи. Получение генетического

материала . Введение и включение генов в генетический аппарат клеток.

Проведение исследований по рекомбинации ДНК, клонировании

соматических клеток человека и по выращиванию химер.

Вопросы для проверки уровня самоподготовки

1. Дать понятия наследственности, изменчивости, гена, аллельных

генов, гомо-, гетеро-, и гомозиготности , генотипа, фенотипа, гаплотипа,

генофонда.

2. Объяснить особенности строения гена у эукариот и прокариот.

3. Указать особенности экспрессии и репрессии генов у эукариот

4. Описать функцию структурных, регуляторных генов, генов

синтеза РНК, генов-модификаторов.

5. Назвать положения теории гена.

6. Назвать этапы трансгенеза, применяемые в генной инженерии.

7. Описать методы клонирования генов, введения и включения генов

в геном клети.


ПУ

108

Единицей наследственной информации является ген.Термин «ген» введен

В. Иогансеном в 1909 г. Ген – участок молекулы ДНК, несущий генетическую

информацию о синтезе одной полипептидной цепи. Ген представляет собой

специфическую последовательность нуклеотидов в ДНК (у некоторых вирусов

– в РНК), детерминирующих последовательность нуклеотидов в РНК и

последовательность аминокислот в белках. Гены эукариот состоят из

кодирующих (экзоны) и некодирующих (интроны) последовательностей

нуклеотидов.

Свойства генов. Ген занимает определенное место в хромосоме.

Специфичность гена состоит в том, что каждый структурный ген обладает

определенным порядком расположения нуклеотидов. В гене

запрограммирован синтез полипептида, т-РНК, и-РНК. Поэтому он является

целостной единицей, которая называется цистрон. Изменение цистрона

обусловливает изменение структуры полипептида. Дискретность

(раздельность) гена заключается в наличии в нем субъединиц (мутон, рекон).

Гены способны редко изменяться (мутировать в различные аллельные

состояния), а также рекомбинировать с гомологичными генами. Частота

мутации одного гена составляет 10-5

на одно поколение. Гены обладают

свойством плейотропности, или множественного действия (один ген отвечает

за проявление нескольких признаков). Гены также обладают

экспрессивностью и пенетрантностью. Действие гена проявляется

фенотипически.

Классификация генов. Гены подразделяются на структурные и

функциональные (рис. 8).

Структурные гены несут информацию о последовательности

нуклетидов в различных видах РНК, структуре белка. Они транскрибируются

на ДНК или РНК, а затем транслируются на рибосомах в полипептидные

цепочки, отвечают за развитие признаков.

Функциональные гены регулируют работу структурных генов.

Функциональные гены подразделяются на:

- гены-регуляторы (регуляторные),

-гены-операторы.

Гены-операторы включают в работу структурные гены.

Гены-регуляторы не транскрибируются, они служат сайтами узнавания

для ферментов при транскрипции.

Гены-регуляторы делятся на:

- модуляторы, усиливающие действие структурного гена;

-ингибиторы, или супрессоры (ингибируют или подавляют действие

структурного гена;

- модификаторы – неаллельные гены, усиливающие, или ослабляющие

действие главного гена.

Главные – гены, определяющие образование альтернативных

менделирующих признаков;


ПУ

109

гены, ограниченные полом – гены, влияющие на фенотипические

проявления обусловливаемых ими признаков в условиях одного пола и не

функционирующие у другого пола. Еще различают гены, сцепленные с полом.

Гены имеют свой период функционирования, поэтому есть время

действия генов. Например, в пожилом возрасте перестают работать гены,

отвечающие за синтнз пигмента меланина, в связи с чем, у человека

появляется седина. Гены, детерминирующие половое созревание, включаются

в работу только в подростковом возрасте и перестают функционировать в

зрелом периоде. Гены

Функциональные гены Структурные гены

Гены-регуляторы Гены-операторы

модуляторы ингибиторы

Рис. 8. Классификация генов

Гены структурные цистроны (дополнительная информация) Структурный цистрон (ген) служит матрицей для синтеза на нем соответствующей и-РНК. Последняя передает эту структурную информацию непосредственно рибосомам, т. е. в свою очередь

становится матрицей для синтеза соответствующего белка. Синтез информационной

матричной РНК на матрицах структурного цистрона находится под контролем

определенных участков в цистронах генов-операторов, которые выполняют функции как бы пускового механизма. Оператор обычно расположен на крайнем отрезке цистронов.

Формирование и-РНК начинается с оператора и распространяется последовательно вдоль цистрона

или групп цистронов. Структурные цистроны, расположенные рядом в цепи ДНК, имеют общий координирующий оператор. Скорость формирования и-РНК на структурных цистронах

контролируется другой функциональной единицей — цистроном-регулятором, или ген-

регулятором. Они образуют специфические белковые продукты, называемые репрессорами. Теория, разработанная Жакобом и Моно, дает понятие о механизме индукции ферментов. Синтез

ферментов, как уже было сказано выще, определяют участки молекулы ДНК — цистроны,

или структурные гены. Помимо них в молекуле ДНК имеются также регуляторные гены,

контролирующие деятельность структурных генов. Гены-регуляторы вызывают или прекращают синтез особых веществ белковой природы — репрессоров. Они специфически

блокируют соответствующий структурный ген, прекращая таким образом синтез и-РНК и вместе

с этим синтез определенного ферментного белка.

Основная функция структурного гена – программирование синтеза белка.

При выполнении этой функции ген выступает как целостная единица

наследственности и изменчивости, имеющая определенную структурно-

функциональную организацию. Единицу функции гена С. Бензер назвал

цистрон. Цистрон примерно равен гену и кодирует синтез определенного

полипептида.

В конце 50-х годов ХХ в. С. Бензер показал, что ген состоит из

субъединиц. Единицей изменчивости (мутации) гена является мутон –

минимальная его величина, представляющая собой одну пару


ПУ

https://chem21.info/info/1435355

























110

комплементарных нуклеотидов. Единицей рекомбинации (обмена участками

гомологичных хромосом при кроссинговере) служит рекон.

Функции гена

Аутосинтетическая функция гена – передача генетической информации от

ДНК к ДНК при ее репликации, которую он выполняет при размножении

клеток. Гетеросинтетическая функция гена – передача генетической

информации от ДНК к и-РНК и белку, выполняемая им при биосинтнзе белка.

Путь передачи генетической информации от ДНК через и-РНК к белку был

открыт в 1958 г. Ф. Крик назвал его «центральной догмой молекулярной

биологии». Считалось, что передача генетической информации в обратном

направлении невозможна. Однако в 1975 г. Г. Темин и Д. Балтимор

установили возможность передачи генетической информации от и-РНК к ДНК

с помощью фермента обратной транскриптазы (ревертазы). При участии

ревертазы на и-РНК сначала синтезируется цепочка молекулы ДНК, а затем

она удваивается с помощью фермента ДНК-полимеразы. Передача

информации от белка к ДНК и от белка к РНК не установлена.

Регуляция работы генов в процессе транскрипции у эукариот. Экзон-

интронная структура гена эукариот

Механизмы регуляции работы генов у эукариот разработаны российским

биохимиком и молекулярным биологом, академиком Г.П. Георгиевым в 1972

г. Единицей транскрипции – считывания генетической информации у эукариот

является транскриптон (рис. 1). В его состав входят неинформативная и

информативная зоны. В неинформативной зоне расположены промотор и

гены-операторы. Далее расположена информативная зона, которая

представлена структурным геном. В конце этой зоны находится терминатор

транскрипции. В начале транскриптона находятся гены-регуляторы. Таким

образом, в транскриптон входят: промотор – группа нуклеотидов ДНК, к

которой присоединяется фермент РНК-полимераза и с которой начинается

синтез молекулы и-РНК; гены-операторы, которые включают в работу

транскриптон; структурный ген– генетическая информация о первичной

структуре полипептида; терминатор – конец транскрипции.

Индукторами в клетках эукариот являются чаще гормоны (индуктор –

вещество, связывающее белок-репрессор и включающее в работу

транскриптон). Функция индукторов заключается в освобождении генов-

операторов от белков-репрессоров. Когда индукторы освобождают гены-

операторы от белков-репрессоров, РНК-полимераза разрывает водородные

связи между цепочками ДНК транскриптона. Комплементарно на кодирующей

цепочке синтезируется молекула про-информационной РНК (про-и-РНК), или

первичный транскрипт РНК.


ПУ

111

Рис. 1. Схема регуляции транскрипции у эукариот

Генный уровень организации наследственного материала

Основные теоретические сведения

Наследственный материал изучается на трех уровнях – генном,

хромосомном и геномном. Согласно современным представлениям, ген –

структурная и функциональная единица наследственности, представляющая

собой участок геномной нуклеиновой кислоты. Ген может контролировать

синтез макромолекул (полипептида, РНК), прохождение в организме

определенной биохимической реакции . У эукариот структурный ген имеет

мозаичное строение (экзон-интронное) , а у прокариот ген не имеет

мозаичного строния; в состав его оперона входит один структурный ген.

Совокупность генов в гапоидном наборе хромосом называется геномом.

Основой молекулярно-генетического уровня изучения живого организма

являются:

коды наследственной информации- код ДНК,

воспроизведение кодов (репликация),


ПУ

112

воспроизведение кодонов (транскрипция).

Генетический код – это система записи генетической информации в виде

определенной последовательности нуклеотидов и представляет собой триплет

нуклеотидов молекулы ДНК. Генетический код характеризуется

следующими свойствами:

-Генетический код триплетен. Триплет и-РНК — кодон, триплет т-РНК —

антикодон.

-Генетический код является вырожденным, т. е. одной аминокислоте

соответствует, как правило, больше, чем один кодон. В кодонах, кодирующих

одну аминокислоту, первых два нуклеотида обычно одинаковые, а третий

варьирует.

-Генетический код не перекрывается, т. е. триплет идет за триплетом.

-Нуклеотидная последовательность считывается только в одном

направлении

-Кодон АУГ является стартовым, т. е. с него всегда начинается

трансляция.

- Кодоны УАГ, УАА , УГА являются кодонами-терминаторами,

заканчивающими транскрипцию.

- Генетический код универсален, т е. одни и те же триплеты кодируют

одну и ту же аминокислоту у всех живых организмов.

Наследственная информация организма заключена в нуклеиновых

кислотах: у прокариот в виде голой кольцевой молекулы ДНК, у эукариот

ДНК образует вместе с белками дезоксирибонуклеопротеид.

Ген представляет собой фрагмент геномной нуклеиновой кислоты,

который отвечает за синтез макромолекул (полипептидов, р-РНК, т-РНК),

за проявление признака или за прохождение в организме определенной

биохимической реакции.

Ген у неклеточных форм жизни представляет собой фрагмент молекулы

РНК или ДНК, у прокариот и эукариот - фрагмент молекулы ДНК.

Различают ДНК ядерную и цитоплазматическую (митохондриальную и

пластидную),

Различают РНК — информационную, транспортную и рибосомальную

(таблица 3).

Таблица

Таблица 3. Отличия ДНК и РНК

Признаки ДНК РНК

и-РНК т-РНК р-РНК

Количество

цепей в

молекуле

2 1 1 1

Количество

мононуклеатид

ов в молекуле

2·103-2·10

8 300-3000 76-85 р-РНК – 3000-

5000


ПУ

113

Азотистые

основания в

нуклеотидах

А, Т, Ц, Г А, У, Ц, Г А, У, Ц, Г А, У, Ц, Г

Сахар (пентоза)

в нуклеотидах

Дезоксирибоза Рибоза Рибоза Рибоза

Локализация в

клетке

Ядро,

митохондрии,

пластиды

Ядрышко,

цитоплазма

Цитоплаз

ма

Ядрышко,

рибосомы

Роль в

жизнедеятельн

ости человека

1.Хранитель

ядерной и

цитопазматичес

кой

наследствен-

ности

2. Участие в

реакциях

матричного

синтеза

(репликация,

транскрипция)

Участие в

транскрипц

ии и

трансляции

в процессе

биосинтеза

белка

1.

Транспорт

аминокис

лот к

рибосома

м

2.

УЧАСТИЕ В

трансляци

и в

процессе

биосинтез

а

1. Участие в

сборке рибосом и

построении

ядрышка

2 Обеспечивает

связывание

рибосом с

определенной

последовательнос

тью кодонов и-

PHК

Открытое тестовое задание

Расшифруйте основные термины и понятия:

1. Ген – экзон– интрон–

2. Инициация –

3. Ревертаза –

4. Рекон – и мутон –

5. Терминация –

6. Траскрипция –

7. Цистрон –

8. Элонгация –

Вопросы для проверки уровня знаний

1. Указать особенности строения ДНК, ее локализацию и роль в

жизнедеятельности клетки.

2. Указать особенности строения РНК, локализацию в клетке и-РНК,

т-РНК, р-РНК и их роль в жизнедеятельности клетки.

3. Охарактеризовать виды репликации ДНК.

4. Дать понятие генетического кода, кодона, антикодона.

5. Дать характеристику генетического кода.

6. Описать строение нуклеосомы у эукариот.


ПУ

114

7. Указать значение гистоновых и кислых белков, ионов металлов

хромосомы эукариот.

8. Перечислить уровни упаковки ДПК в хромосоме эукариот.

9. Назвать виды гетерохроматина и дать им характеристику.

Решите задачи по теме «Основы молекулярной генетики»

1. Участок одной цепи ДНК состоит из последовательности кодов: АГГ-

ГАА-ТАТ-АЦЦ-АТА-ЦГА-ГТА-АТТ-ТТТ. Определить, какие кодоны войдут

в состав и-РНК.

2. Участок молекулы ДНК, кодирующий часть полипептида имеет

следующее строение: АЦЦАТАГТЦЦААГГА. Определить

последовательности аминокислот в полипептиде.

3. У человека, болеющего цистинурией ( содержание в моче большего,

чем в норме, числа аминокислот), с мочой выделяются аминокислоты,

которым соответсвуют следующие триплеты и-РНК: ААА,

ЦГУ,ГЦУ,ГГУ,ЦАГ, ЦГУ,ААА. У здорового человека в моче обнаруживается

аланин, серин, глутаминовая кислота и глицин. Выделение каких аминокислот

с мочой характерно для больных цистинурией? Написать триплеты,

соответствующие аминокислотам, имеющимся в моче здорового человека.

4. Полипептид состоит из следующих аминокислот: валин-аланин-

глицин-лизин-триптофан-валин-серин-глутаминовая кислота. Определить

структуру участка ДНК, кодирующего указанный полипептид.

5. Полипептид состоит из следующих аминокислот: аланин-цистеин-

гистидин-лейцин-митионин-тирозин. Определить структуру участка ДНК,

кодирующего эту полипептидную цепь.

Тесты

1. Роль структурных генов: а) содержат информацию о структуре белка-

репрессора; б) содержат информацию о структуре белков-ферментов; в)

содержат информацию о структуре белков-гистонов; г) содержат информацию

о структуре и-РНК; в) все верно.

2. Роль функциональных генов: а) содержат информацию о структуре

белков; б) регулируют (усиливают или ослабляют) работу структурных генов;

в) содержат информацию о структуре р-РНК.

3. Роль гена-оператора: а) содержит информацию о структуре белков; б)

"включает" и "выключает" структурные гены; в) содержит информацию о

структуре и-РНК.

4. Классификация генов: а) структурные, модификаторы и репрессоры; б)

интроны, экзоны и ингибиторы; в) функциональные и структурные.


ПУ

115

5. В состав транскриптона входят: а) экзоны и гены-операторы; б) гены-

операторы и гены-регуляторы; в) структурный ген и инициатор; г) промотор,

терминатор, гены –операторы, гены-регуляторы, структурный ген.

6. Генетическую информацию о структуре полипептидов в транскриптоне

содержат: а) гены-регуляторы; б) гены-операторы; в) интроны; г) экзоны.

7. Повторяющиеся последовательности нуклеотидов выполняют функции:

а) регулирования репликации молекулы ДНК; б) генов-операторов и экзонов;

в) интронов; г) экзонов и терминаторов; д) промоторов и инициаторов.

8. Функции интронов: а) регулируют процесс трансляции и репликацию

молекул ДНК; б) регулируют процесс транскрипции; в) участвуют в

кроссинговере и регулируют процесс трансляции; г) регулируют процесс

трансляции.

Практические задания

1. Решите задачи на репликацию ДНК.

1. Участок одной из цепей ДНК имеет следующую последовательность

нуклеотидов: ТГАТТЦАГААГЦАТАЦЦА. Определить последовательность

нуклеотидов во второй цепи.

2. Один из участков молекулы ДНК имеет следующую пос-

ледовательность нуклеотидов: АГГЦАТЦАТАГЦЦГА. Какое строение будет

иметь вторая пень молекулы ДНК?

II. Решите задачи на транскрипцию и трансляцию.

3. Одна из цепей ДНК с последовательностью нуклеотидов АТТГЦТЦАА

используется в качестве матрицы доя синтеза и-РНК. Какую

последовательность нуклеотидов будет иметь и-РНК?

4. Полипептидная цепочка имеет последовательность аминокислот: мет-

сер-цис-фен-сер. Установите последовательность нуклеотидов в

соответствующей ей и-РНК.

5. Определить последовательность нуклеотидов участка молекулы и-РНК

, которая образовалась на участке гена с последовательностью нуклеотидов:

АТТЦАЦГАТЦЦТТЦТАГГАГГ.

III. Решите задачи на правила Чаргаффа.

6. В молекуле ДНК на долю цитозиновых нуклеотидов приходится 18%.

Определить процентное содержание других нуклеотидов, входящих в

молекулу ДНК.

7. Сколько содержится адениновых, тиминовых, гуаниновых и

цитозиновых нуклеотидов во фрагменте молекулы ДНК, если в нем


ПУ

116

обнаружено 50 цитозиновых нуклеотидов, составляющих 10%, от общего

количества нуклеотидов в этом фрагменте ДНК?

8. В молекуле ДНК на долю цитозиновых нуклеотидов приходится 20%.

Определите процентное содержание тиминовых нуклеотидов, входящих в

молекулу ДНК.

Практические задания по теме «Организация генов»

Свойства гена, его строение и функции

1. Свойства гена: а) лабильность; б) плейотропность; в) целостность,

специфичность; г) дискретность; д) все верно.

2. Специфичность – это свойство гена: а) мутировать; б)

детерминировать синтез определенного полипептида; в) отвечать за

проявление нескольких признаков; г) изменять степень своего

фенотипического проявления; д) иметь разную частоту фенотипического

проявления.

3. Плейотропия – это свойство гена: а) мутировать; б) детерминировать

синтез определенного полипептида; в) отвечать за проявление нескольких

признаков; г) изменять степень своего фенотипического проявления; д) иметь

разную частоту фенотипического проявления.

4. Лабильность – это свойство гена: а) мутировать; б) детерминировать

синтез определенного полипептида; в) отвечать за проявление нескольких

признаков; г) изменять степень своего фенотипического проявления; д) иметь

разную частоту фенотипического проявления.

5. Экспрессивность – это свойство гена: а) мутировать; б) реализации

генетической информации, закодированной в ДНК путем ее транскрипции и

трансляции; в) отвечать за проявление нескольких признаков; г) изменять

степень своего фенотипического проявления; д) иметь разную частоту

фенотипического проявления.

6. Пенетрантность – это свойство гена: а) мутировать; б)

детерминировать синтез определенного полипептида; в) отвечать за

проявление нескольких признаков; г) изменять степень своего

фенотипического проявления; д) иметь разную частоту фенотипического

проявления.

7. Дискретность (раздельность) гена – это: а) наличие в нем

субъединиц; б) способность иметь разную частоту фенотипического

проявления; в) способность отвечать за проявление нескольких признаков.

8. Наименьшей функциональной единицей гена является: а) один

нуклеотид; б) пара комплементарных нуклеотидов; в) кодон – три рядом

расположенных нуклеотида, кодирующих присоединение одной

аминокислоты.


ПУ

117

9. Гетеросинтетическая функция гена – это: а) транскрипция и

репликация; б) транскрипция и трансляция и; в) репликация ДНК и репарация;

г) трансформация и трансляция.

РАЗДЕЛ 3. ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ


Цель занятия: изучить основы цитогенетики человека, усвоить поведение

хромосом в ходе митоза и мейоза.

Вопросы, на которые необходимо ответить:

1. Структурные компоненты клетки. Строение ядра и цитоплазмы

эукариотической клетки

2. Морфофункциональная характеристика хромосом. Типы и правила

хромосом.

3. Кариотип, идиограмма. Характеристика кариотипа человека по

Денверской и Парижской классификациям.

4. Кодирование генетической информации в клетке.

5. Поток вещества в клетке. Биосинтез белка.

6. Жизненный цикл клетки, его периоды и характеристика.

7. Строение хромосомы. Морфологические типы хромосом.

8. Деление клетки, его типы и виды:

- митоз, мейоз, их фазы, цитологическая и цитогенетическая

характеристики, биологическое значение).

3.1. Цитогенетика человека.

Раздел генетики, который занимается изучением хромосом на всех

уровнях их организации (микроскопическом, субмикроскопическом,

молекулярном) называется цитогенетикой.

История развития цитогенетики человека: в 1880 г. В. Флеминг, изучая

клетки роговицы глаза человека, обнаружил от 22 до 28 хроматиновых нитей.

Термин «хромосома» впервые был введен В. Вальдейером в 1888 г. для

обозначения окрашенных нитевидных по форме структур, видимых в

микроскоп. Митотические хромосомы впервые были описаны в работах Дж.

Арнольда (1879) и В Флеминга (1882). Трудности изучения хромосом были

преодолены к 50-м годам 20-го века. На клетки начали воздействовать

колхицином – веществом, которое разрушая нити веретена деления,

останавливает митоз на стадии метафазы, когда хромосомы можно

идентифицитовать. В 1956 г. А. Леван и Дж. Тио, изучив множество

метафазных пластинок, заключили, что количество хромосом в мужских и

женских клетках человека равно 46. Были выявлены случаи нарушения числа


ПУ

118

аутосом и половых хромосом. Современные цитогенетические исследования

позволили установить цитогенетические эффекты воздействия ионизирующих

излучений на человека: хромосомные нарушения – метафазы с

транслокациями при помощи FISH-метода.

Хромосомы человека

Хромосомы – структуры ядра клетки, являющиеся носителями генов и

определяющие наследственные свойства организма. Функция хромосом –

хранение, воспроизведение и передача генетической информации при делении

клеток. Хроматин – дезоксирибонуклеопротеид (ДНП), комплекс ДНК, РНК и

гистоновых белков, составляющий основу хромосом. Внешне представляет

собой интенсивно окрашенные глыбки, гранулы и сетевидные структуры ядра.

Различают два вида хроматина: эухроматин и гетерохроматин. Эухроматин

слабо окрашивается красителями, деспирализован, активен. На участках

эухроматина происходит транскрипция и-РНК. Гетерохроматин хорошо

окрашивается красителями, сильно спирализован. Спирализованные

гетерохроматиновые участки ДНК не активны, на них не происходит синтез и-

РНК (транскрипция). Гетерохроматин делает нити ДНК во время деления

клетки недоступными для транскрипции и-РНК.

Для изучения кариотипа генетики используют метод цитогенетического

анализа.

В профазе митоза нити хроматина превращаются в хромосомы –

материальные носители наследственной информации. При этом ДНК

уплотняется и упаковывается с помощью белков-гистонов (структурных

белков), в результате чего формируются хромосомы. В хромосомах участки

эухроматина и гетерохроматина чередуются в виде светлых и темных полос.

Кариотип – совокупность хромосом в клетке, характеризующаяся их числом,

формой, размером.

Исследование кариотипа проводят методом световой микроскопии с целью

выявления патологии хромосом. Его исследование проводят у детей для

выявления заболеваний, обусловленых нарушенями в хромосомах и у

супругов при бесплодии и невынашивании беременности.

Для кариотипа характерны следующие свойства:

Постоянство числа. Соматические клетки организма каждого вида имеют

строго определенное число хромосом (у человека 46, у кошки 38, у собаки 78,

у курицы 78, у дрозофилы –8).

Парность. Каждая хромосома в соматических клетках с диплоидным

набором имеет такую же гомологичную хромосому (идентичную по размерам

и форме), но неодинаковую по происхождению: одну от отца, другую – от

матери.

Индивидуальность. Каждая пара хромосом отличается от другой пары

размерами, формой, чередованием светлых и темных полос.

Непрерывность. Перед делением клетки ДНК удваивается, и в результате

образуются две сестринские хроматиды. После деления в дочерние клетки


ПУ

119

попадает по одной хроматиде, и, таким образом, проявляется непрерывность

хромосом.

Кариотипом иногда также называют и наглядное (графическое)

изображение полного хромосомного набора (кариограммы).

Нормальные кариотипы человека — 46,XX (женский) и 46,XY (мужской). Как

правило, нарушения кариотипа у человека сопровождаются пороками

развития. Большинство таких аномалий – изменений структуры хромосом

приводят к самопроизвольным выкидышам на ранних стадиях

беременности.Изменения структуры хромосом подразделяют на: делеции

(удаление участка хромосомы), инверсии (изменение порядка генов участка

хромосомы на обратный), дупликации (повторение участка хромосомы),

транслокации (перенос участка хромосомы на другую).

Хромосомы подразделяются на аутосомы и половые хромосомы.

Аутосомы – все хромосомы клетки за исключением половых хромосом, их 22

пары. Половые – это 23-я пара хромосом – X и Y (рис. 2).

Для того, чтобы изучить сложный набор хромосом, их располагают

Систематизированный кариотип (расположение хромосом по мере убывания

их величины) называется идиограммой.

Впервые международная классификация хромосом была предложена на

научном конгрессе генетиков в г. Денвере (США, 1960 г.). Денверская

классификация хромосом человека учитывает их форму, размеры, положение

центромеры, наличие вторичных перетяжек и спутников (морфологическую

характеристику хромосом).

Рис. 2. Нормальный кариотип человека (полный состав хромосом

соматической клетки): 22 пары аутосом и половые хромосомы.

Согласно этой классификации хромосомы расположены в порядке

уменьшения их длины и увеличения номера хромосом (номера увеличиваются

по мере уменьшения размеров хромосом). На основании различий в длине

выделены 23 пары хромосом, составляющие кариотип человека, в котором

имеются метацентрические, субметацентрические и акроценрические

хромосомы. Важным признаком, облегчающим отнесение хромосом к той или


ПУ

120

иной группе, является центромерный индекс (ЦИ) – отношение (в %) длины

короткого плеча к длине всей хромосомы. На основании размеров и

центромерного индекса хромосомы разделены на 7 групп, обозначенных

латинскими буквами A, B, C, D, E, F, G и половые хромосомы (рис. 3). В

группу A входят три пары самых крупных хромосом (1–3); группа B

объединяет 2 пары крупных субметацентрических хромосом (4 и 5); группа C

– самая многочисленная группа, в которую входят среднего размера

субметацентрические хромосомы (6–12 и X); в группу D входят средние

акроцентрические хромосомы (13–15); группа E – группа, включающая

маленькие субметацентрические хромосомы (16–18); в группе F – маленькие

метацентрические хромосомы (19 и 20); в группе G – маленькие

акроцентрические хромосомы (21, 22 и Y).

Рис. 3. Денверская классификация хромосом человека.

Половые хромосомы в отличие от аутосом (не половых хромосом)

обозначены не порядковыми номерами, а буквами Х и У, отсутствие половой

хромосомы обозначается цифрой 0 (ноль).

В 1971–1972 гг. в Париже разработан метод дифференциальной G-

окраски хромосом (краситель Гимза, в состав которого входят: азур -3,7 г,

эозин –2 г, метиленовый синий – 1,5 г, метанол – 750 мл, глицерин – 256 мл)

хромосом. Классификация хромосом человека, основанная на

дифференциальном окрашивании хромосом, получила название Парижская.

Согласно этой классификации хромосомы человека дифференцировали по

окраске и чередованию темных и светлых полос гетеро и эухроматина (рис. 4).


ПУ

121

При окраске основными красителями разные участки хромосом дают разную

реакцию. Одни участки интенсивно окрашиваются. Их назвали

гетерохроматиновыми. Другие участки слабо окрашиваются. Они названы

эухроматиновыми. Под микроскопом каждая окрашенная хромосома имеет

характерную для нее последовательность окрашенных и слабо окрашенных

полос (сегментов). Это позволяет идентифицировать хромосомы и определять

структурную разнородность хромосом по длине, выявлять сегменты, в

которых произошли генетические нарушения, поскольку протяженность и

рисунок полос специфичны для каждой хромосомы.

Рис. 4. Парижская классификация хромосом человека.

Схематическое расположение локусов в хромосомах человека при

дифференциальной окраске (G-метод)

Химический состав хромосом

Химическая структура хромосом аналогична хроматину. Хроматин

представляет собой комплекс ДНК и белков-гистонов (белки основные). В

составе хроматина также имеются негистоновые белки (белки кислые), РНК,

липиды, ионы кальция и магния. Таким образом, химическую основу

хромосомы составляет ДНК (40 %), связанная с основными белками –


ПУ

122

гистонами (40 %) в нуклеопротеид, а также негистоновые белки (15 %). В

хромосомах сконцентрировано 99 % ДНК клетки.

Строение хромосомы

Нуклеопротеидные нити хроматина укорачиваются, уплотняются,

превращаясь в компактные структуры – хромосомы. Хромосомы состоят из

двух сестринских хроматид (двух молекул ДНК), соединенных друг с другом

в области первичной перетяжки – центромеры. Хроматида – одна из двух

функционирующих единиц хромосомы (полухромосома). Внешне хромосомы

представляют собой удлиненные палочковидные структуры, имеющие два

плеча, разделенные первичной перетяжкой (центромерой). Центромера –

область хромосомы, к которой прикрепляются нити веретена деления. В

некоторых хромосомах имеется вторичная перетяжка, отделяющая от плеча

хромосомы участок, называемый спутником (Спутник – сегмент плеча

хромосомы, отделяемый вторичной перетяжкой).

В геноме человека более 40000 генов, расположенных во всех хромосомах,

по несколько тысяч в каждой.

Структурной основой хромосомы являются спирально закрученные нити

ДНК – хроматиды (рис. 5).

Рис. 5. Схема строения хромосомы: 1 – центромера (первичная перетяжка);

2 – перетяжка хромосомы; 3 – плечо хромосомы; 4 – хроматида; 5– хромомера;

6 – матрикс; 7– спутник; 8 – вторичная перетяжка (участок хромосомы,

отвечающий за синтез ядрышек); 9 – эухроматиновый участок; 10 –

гетерохроматиновый участок

Основное вещество хромосомы, в которое погружены хроматиды –

матрикс. Гетерохроматиновые участки – участки хроматина, котрые

находятся в сильно спирализованном состоянии (состоянии

конденсированного хроматина). Они представляют собой уплотненные


ПУ

123

участки хромосом, напоминающие бусины и называются хромомерами.

Имеются также эухроматиновые участки – участки деспирализующегося

хроматина. Гетеро- и эухроматиновые участки обладают разными

генетическими свойствами. Гетерохроматиновые участки не содержат генов,

соответствуют интронным областям ДНК и генетически инертны, а вторые –

эхроматиновые участки, содержат гены, соответствуют экзонным областям

ДНК и генетически активны. Гетерхроматиновые участки чаще располагаются

вблизи центромеры. Разрывы хромосом происходят как правило в этих

участках, или на границе эухроматинового участка с гетерохроматиновым.

Известно, что У-хромосома содержит гетерохроматин.

Некоторые хромосомы имеют спутник – округлое или палочковидное тело,

который с хромосомой соединяется тонкой хроматиновой нитью.

Морфологические типы хромосом (рис. 6):

В зависимости от расположения центромеры различают следующие

типы хромосом:

1) равноплечие (метацентрические – центромера расположена по середине

хромосомы и поэтому по длине плечи одинаковые);

2) неравноплечие (субметацентрические – центромера

смещена к одному из краев и поэтому по длине плечи разные);

3) одноплечие (акроцентрические – центромера расположена в

теломерном участке хромосомы и поэтому она имеет одно плечо).

Рис. 6. Морфологические типы хромосом: I– метацентрические; II–

субметацентрические; III– акроцентрические; А– хроматида; В – центромера;

1– спутник; 2– вторичная перетяжка; p – короткое плечо; q– длинное плечо.

Открытые тестовые задания

1. Кариотип – это…

2. Идиограмма – это….

3. Гетерохроматиновые участки хромосом –….

4. Эухроматиновые участки хромосом – …

5. Центромера – это… Центромерный индекс – это…

6. Хроматида – это…

7. Метод цитогенетического анализа – …

8. Метацентрическая хромосома – это …

1


ПУ

124

9. Субметацентрическая хромосома – это …

10. Акроцентрическая хромосома – это…

11. Вторичная перетяжка – это…

12. Метод дифференциальной G-окраски хромосом – …

3.2. Передача генетического материала

Клеточный (митотический) цикл

Клеточный (митотический цикл) – период жизни клетки от деления до

деления, включает процессы, происходящие в клетке при подготовке ее к

делению и в период ее деления.

Он подразделяется на интерфазу и митоз (рис. 7).

Интерфаза

Интерфаза – промежуток времени между делениями клетки. В ней различают

три периода – G1, S, G2.

В пресинтетическом (постмитотическом) периоде – G1 идет подготовка

клетки к удвоению ДНК: интенсивный рост клетки; активный биосинтез РНК,

белков, липидов, углеводов, АТФ и ферментов. Содержание генетического

материала – 2n1chr2c.

В синтетическом периоде – S, длительность которого составляет 6–8

часов, осуществляется главный процесс – репликация ДНК (удвоение

хромосом). В ходе репликации происходит передача наследственной

информации от материнской ДНК к дочерней ДНК путем точного ее

воспроизведения. В результате репликации ДНК каждая хромосома

удваивается и состоит из двух хроматид. Хроматиды соединены в

центромерной области. Содержание генетического материала–2n2chr4c.

В постсинтетическом (премитотическом) периоде – G2, длящемся от 2

до 6 часов, происходит удвоение органелл, синтез белков, липидов, углеводов,

синтез АТФ; синтезируются белки, необходимые для образования

микротрубочек веретена деления. Содержание генетического материала

2n2chr4c.

Рис. 7. Схема клеточного (митотического) цикла

I – интерфаза; M – митоз; G1– пресинтетический период; G2 –

постсинтетический период; S – синтетический период.


ПУ

125

Митоз

Митоз – это непрямое деление соматических клеток эукариотических

организмов, при котором из одной диплоидной материнской клетки

образуются две диплоидные дочерние клетки, содержащие такое же число

хромосом, что и материнская клетка. Если у материнской клетки было 46

хромосом, то и у дочерних двух будет по 46 хромосом.

Митоз обеспечивает увеличение числа клеток в организме, рост, процессы

регенерации. Детально исследовал митоз немецкий цитолог В. Флемминг

(1882 г.) в клетках животных.

В делении животных клеток принимает участие органелла – клеточный

центр (центросома). Это немембранная органелла, расположенная в

цитоплазме клетки около ядра. Клеточный центр участвует в формировании

микротрубочек веретена деления при воспроизводстве клеток. Хромосомы в

интерфазе удвоены, и, вступая в митоз, состоят из двух сестринских хроматид.

Митоз (М) подразделяется на 4 фазы: профазу, метафазу, анафазу и телофазу

(рис. 8).

Профаза – первая фаза митоза, начинающаяся с появления видимых

хромосом и заканчивающаяся началом метафазы. В профазе начинается

спирализация хроматид, которые из тонких невидимых становятся короткими,

толстыми, хорошо видимыми в световой микроскоп. Ядрышко и ядерная

оболочка распадаются на фрагменты, хромосомы выходят в цитоплазму.

Формируется митотическое веретено (веретено деления), которое состоит из

микротрубочек. В профазе каждая хромосома состоит из двух хроматид,

соединенных между собой в области центромеры. Содержание генетического

материала в профазе митоза – 2n 2 chr 4c. В конце профазы к кинетохорам

хромосом присоединяются нити веретена деления. Кинетохор располагается

вблизи центрометы и регулирует направление движения хромосом к центру

(экватору) клетки. Кроме того каждая хромосома своим центральным

участком (центромерой) соединена с одной из микротрубочек.

Метафаза – стадия митоза, во время которой хромосомы располагаются в

плоскости экватора клетки, образуя метафазную пластинку. Каждая

хромосома состоит из 2-х хорошо различимых хроматид. Отмечается

максимальная спирализация хромосом, что облегчает проведение

цитогенетического анализа. Содержание генетического материала остается

таким же, как в профазе – 2n 2 chr 4c.

Анафаза – стадия митоза, характеризующаяся разъединением сестринских

хроматид и их расхождением к противоположным полюсам клетки. Это самая

короткая стадия митоза. После деления центромеры хроматиды расходятся в

дочерние ядра и становятся самостоятельными хромосомами. Движение

хромосом осуществляется благодаря кинетохору и нитям веретена, которые

сокращаются и растягивают хроматиды от экватора к полюсам клетки.

Содержание генетического материала – 2n 1 chr 2c на каждом полюсе клетки.


ПУ

126

Телофаза – последняя стадия митоза, характеризующаяся

деспирализацией хромосом и формированием дочерних ядер. В телофазе у

полюсов клетки хромосомы деспирализуются и приобретают форму длинных

тонких, не видимых в световой микроскоп нитей, что характерно для

неделящегося ядра (в профазе они были короткими, толстыми, видимыми).

Формируются дочерние ядра, а в них – ядрышки и нуклеоплазма.

В конце телофазы происходит цитокинез – деление цитоплазмы

материнской клетки и образование двух идентичных дочерних клеток,

которые являются генетической копией материнской клетки. Содержание

генетического материала – 2n 1chr 2с, поскольку дочерние клетки содержат

диплоидный набор хромосом – 2n, каждая хромосома содержит одну

хроматиду (1 chr) и двойной набор ДНК (2с).

Значение митоза

Во всех соматических клетках поддерживается постоянное число

хромосом.

Митоз обеспечивает генетическую преемственность поколений клеток,

генетическую стабильность, т. е. поддерживает видовое постоянство числа

хромосом в клетках;

Митоз является основой размножения соматических клеток. Он

обеспечивает рост организмов в пренатальном и постнатальном периодах,

регенерацию тканей. Все отжившие клетки организма (клетки кожи, крови,

слизистых оболочек) заменяются новыми.

Рис. 8. Фазы митоза: А–В профаза; Г – прометафаза; Д – метафаза; Е –

анафаза; Ж – телофаза; З – цитокинез

Под влиянием неблагоприятных факторов (ионизирующее излучение)

веретено деления может неравномерно растянуть хромосомы к полюсам.

Тогда вследствие нерасхождения хромосом формируются новые клетки с

неодинаковым набором хромосом. Возникает мутация – гетероплоидия

(моносомия и трисомия), приводящая к тяжелому заболеванию организма.


ПУ

127

Особенно опасны такие нарушения нормального течения митоза в

эмбриональном периоде развития. Нарушения митоза также сопровождаются

структурными аномалиями хромосом: делеции, транслокации и др.,

приводящими к развитию наследственных заболеваний.

Мейоз

Мейоз – способ деления соматических клеток половых желез, в результате

которого из диплоидной материнской клетки образуются четыре гаплоидные

дочерние клетки. Процесс открыт В. Флеммингом в 1882 г. в клетках

животных. Мейоз включает интерфазу и два деления – мейоз I и мейоз II.

В начале интерфазы (премитотический период) содержание генетического

материала в клетке 2n 1 chr 2c, затем в синтетическом периоде – 2n 2 chr 4c.

Мейоз 1 включает следующие фазы – профазу-1, метафазу-1, анафазу-1,

телофазу-1.

Профаза 1. В профазу 1 вступают хромосомы, удвоенные в интерфазе.

Поэтому в начале профазы хромосомы удвоены (диплоидный набор) и в

каждой из них содержится по 2 хроматиды, содержание генетического

маткриала – 2n 2 chr 4c.

Стадии профазы-1 мейоза. В профазе-1 различают стадии: лептотена,

зиготена, пахитена, диплотена, диакинез. Лептотена – стадия, на которой

хроматиновые нити становятся различимыми под микроскопом. Это стадия

тонких нитей с утолщениями – хромомерами.

Затем в профазе-1 осуществляются (рис. 9) конъюгация и кроссинговер.

Конъюгация хромосом – процесс попарного временного сближения

гомологичных хромосом. На стадии зиготены гомологичные хромосомы

начинают сближаться попарно (конъюгировать) и к концу стадии образуют

биваленты (тетрады) – структуры, состоящие из четырех хроматид.

Удержание бивалентов происходит по всей длине Вследствие конъюгации

каждый бивалент состоит из 4 сестринских хроматид. Содержание

генетического материала имеет вид 1n4chr4c (гаплоидный набор бивалентов,

при этом каждый бивалент состоит из 4 хроматид и 4-х наборов ДНК).

На стадии пахитены происходит образование хиазм и кроссинговер.

Кроссинговер – перекрест и обмен участками хроматид. По количеству хиазм

можно судить об интенсивности процесса кроссинговера. В хромосомном

наборе человека число хиазм колеблется от 35 до 66. Возможен обмен

участками между несестринскими хроматидами соседних хромосом –

(несестринский обмен) или между сестринскими хроматидами – в пределах

одной хромосомы (сестринский обмен).

Генетическим следствием кроссинговера является рекомбинация генов,

образуется генетически неоднородный материал, возникают генетические

различия между хроматидами, что обеспечивает широкую генетическую

изменчивость гамет.

В стадии диплотены между конъюгирующими гомологичным

хромосомами действуют силы отталкивания, хроматиды расходятся, оставаясь


ПУ

128

соединенными лишь в хиазмах. Содержание генетического материала, по-

прежнему – 1n4chr4c. Диакинез – стадия завершающая профазу мейоза-1,

переходная к метафазе-1. Биваленты укорачиваются, так как оканчивается

спирализация хромосом, разрушается ядро, начинает формироваться веретено

деления.

Метафаза 1. Биваленты генетически неоднородные, располагаются в 2

слоя по экватору клетки. Содержание генетического материала – 1n4chr4с.

Анафаза 1. В анафазе к полюсам расходятся хромосомы, состоящие из 2

хроматид, т. е. расходятся половинки бивалентов. Этот процесс называется

редукционное деление, в результате которого образуются две клетки, в которых

содержится по одной хромосоме, но каждая хромосома состоит из

двух хроматид. Поэтому формула генетического материала в анафазе-1 имеет

вид – 1n2 chr2c).

Телофаза 1. Образуются 2 клетки с гаплоидным набором хромосом и

удвоенным количеством ДНК. Веретено деления разрушается. Появляется

ядерная оболочка. В конце телофазы 1 происходит цитокинез (деление

цитоплазмы с помощью перетяжки), кроме того, формируются диады, т.е. в

каждую клетку попадают 2 сестринские хроматиды, соединенные

центромерой. Содержание генетического материала – 1n2 chr2c.

Итак, уже после первого мейотического деления в клетке содержится

гаплоидный набор хромосом, и каждая хромосома состоит из двух хроматид.

Мейоз II

Второе деление мейоза – уравнительное деление (митоз мейоза).

Между первым и вторым делениями мейоза наступает короткий период –

интеркинез, во время которого не происходит удвоения генетического

материала, то есть в отличие от интерфазы в интеркинезе не реплицируется

ДНК, и удвоение хромосом не происходит.

Второе деление мейоза включает такие же фазы, что и первое деление –

профазу-2, метафазу-2, анафазу-2, телофазу-2.


ПУ

129

Рис. 9. Схематическое изображение стадий мейоза в половых клетках:

А – профаза I (1 – лептотена; 2 – зиготена; 3 – пахитена; 4 – диплотена);

Б – метафаза I; В – анафаза I; Г – телофаза I;


ПУ

130

Д – профаза II; Е – метафаза II; Ж – анафаза II; З – телофаза II.

В профазе-2 и метафазе-2 мейоза еще сохраняются по две хроматиды в

каждой хромосоме. В профазе мейоза II содержание генетического материала

клетки можно записать в виде формулы 1 n 2chr2 c (n – число хромосом, c –

число наборов ДНК).

В анафазе-2 сестринские хроматиды расходятся к полюсам клетки, и

каждая из них становится самостоятельной хромосомой. В результате

расхождения хроматид к полюсам клетки в анафазе-2 происходит

уравнительное деление. Формула генетического материала следующая – 1n1

chr 1c. В телофазе -2 формула генетического материала имеет такой же вид

1n1 chr 1c.

В результате двух последовательных делений мейоза из одной

диплоидной клетки образуются 4 гаплоидные. Мейоз состоит из двух

последовательных делений (первого – редукционного и второго –

уравнительного). Удвоение хромосом (однократная репликация ДНК)

происходит в интерфазе только перед первым делением, при этом количество

хроматид в хромосомах удваивается. Далее в профазе 1 мейоза происходят

конъюгация и кроссинговер. Конъюгация пар гомологичных хромосом

приводит к образованию бивалентов. Кроссинговер – обмен идентичными

участками между хроматидами гомологичных хромосом.

Редукционное деление заканчивается образованием двух клеток,

содержащих гаплоидный набор хромосом, состоящих их двух хроматид

(формула генетического материала –1n2c). При первом делении набор

хромосом уменьшается в два раза. После первого деления быстро наступает

второе деление, без репликации ДНК, поскольку перед вторым делением

отсутствует интерфаза. Оно протекает по типу митоза: хроматиды расходятся

к противоположным полюсам, в результате образуются клетки с гаплоидным

набором хромосом. Из одной исходной диплоидной клетки половой железы

образуются 4 гаплоидные генетически разнородные клетки. После митоза

мейоза формула генетического материала имеет вид – 1n1c.

Биологическое значение мейоза. Мейоз приводит к уменьшению числа

хромосом вдвое, что обусловливает постоянство числа хромосом видов. Если

бы число хромосом не уменьшалось, то в каждом последующем поколении

происходило бы увеличение числа хромосом вдвое (у родителей 46, у детей –

92, у внуков – 184 и т. д.). Мейоз обеспечивает разнородность гамет по

генному составу. В профазе- 1 генетически разнородный материал появляется

за счет кроссинговера, а в анафазе -1 – за счет свободного распределения

хромосом.

При нарушении течения мейоза (неправильном распределении хромосом)

возникают половые клетки с набором хромосом 22 и 24 или с нарушением их

строения. При оплодотворении появляется организм с врожденными пороками

развития или с наследственным заболеванием.

Отличия митоза и мейоза


ПУ

131

1) митоз включает одно деление клетки, мейоз – два деления

(редукционное и уравнительное)

2) в результате митоза образуются соматические клетки, а в

результате мейоза формируются гаметы и споры

3) в митозе ДНК удваивается перед каждым делением клетки в

интерфазе, в мейозе ДНК удваивается один раз: перед первым делением

в интерфазе

4) в митозе отсутствуют конъюгация и кроссинговер, а в мейозе

осуществляются процессы конъюгации и кроссинговера

5) в метафазе митоза хромосомы выстраиваются в один слой по

экватору клетки и содержат по 2 хроматиды каждая. В мейозе в метафазе

1 хромосомы выстраиваются по экватору клетки в 2 слоя и состоят из 4

хроматид каждая

6) в анафазе митоза расходятся к полюсам хроматиды, а в

анафазе 1 мейоза расходятся к полюсам хромосомы

7) в митозе из одной материнской образуются 2 дочерние

клетки (2n с), а в мейозе из одной материнской образуются 4 дочерние

клетки (n c)

Задания по теме «Мейоз»

Практическое задание

Составить схемы поведения в митозе и мейозе 2-х пар

гомологичных хромосом

Составить схему гаметогенеза женщины гомозиготной по генам А и В и

дигетерозиготной (АаВв)

Открытые тесты

1. В области первичной перетяжки метафазной хромосомы располагается

…, к которой прикрепляются нити веретена деления.

2. Участок молекулы ДНК в области вторичной перетяжки хромосом

называется ...

3. Содержание генетического материала в клетке на стадии телофазы

мейоза I …

4. В метафазе мейоза II в экваториальной плоскости располагаются …

5. Содержание генетического материала в клетке в метафазу мейоза II …

Закрытые тесты

1. В синтетическом (S) периоде клеточного цикла происходит: а)

репликация ДНК; б) синтез белка; в) синтез РНК.

2. Определите период сперматогенеза по перечисленным признакам:

из сперматоцитов первого порядка образуются сперматоциты второго


ПУ

132

порядка, клетки делятся мейозом; из сперматоцитов второго порядка

образуются сперматиды а) период роста; б) период созревания; в) период

размножения; г) период формирования.

3. Какой процесс изображен на схеме? Назовите фазы этого процесса,

обозначенные цифрами 1, 2, 3, 4. Определите количество генетического

материала в клетке в фазе мейоза под цифрой 1: а) n, б) 2n, в) 4n.

1 2 3 4

4. В процессе сперматогенеза первое деление мейоза происходит на

стадии:

а) сперматид; б) сперматоцитов 1-го порядка; в) сперматогониев; г)

спрматоцитов 2-го порядка.

5. В процессе мейоза овуляция происходит на стадии: 1) ооцитов 1-го

порядка; 2) оогониев; 3) ооцитов 2-го порядка.

6. Выберите правильный ответ. Во время мейоза: а) тетрады

формируются в метафазе II; б) кроссинговер происходит в профазе 1; в)

гомологичные хромосомы образуют пары в профазе II; г) сестринские

хроматиды расходятся в анафазе I.

7. Определите, какую стадию мейоза характеризует следующее

описание: «Гомологичные хромосомы, составляющие бивалент, соединены

между собой в хиазмах, происходит обмен участками хромосом, что приводит

к возникновению новых комбинаций генов».

8. Диплоидный набор клетки составляет 64 хромосомы. Сколько

хроматид направляется к каждому полюсу в анафазе второго мейотического

деления? а) 8; б) 16; в) 32; г) 64.

9. Конъюгация гомологичных хромосом при мейозе происходит; а) в

профазе первого деления; б) в метафазе первого деления; в) в профазе второго

деления.

10. Составьте схемы гаметогенеза гетерозиготного мужчины (Аа),

дигетерозиготного мужчины (АаВв), начиная со стадии сперматогония,

который имеет, соответственно, одну и две пары хромосом. Негомологичные

хромосомы нарисуйте разными по форме и размерам.


ПУ

133

11. Назовите причины генетической рекомбинации в мейозе. Каково

биологическое значение мейоза?

12. С помощью схемы (рис. 28 в пособии) проведите сравнительный

анализ овогенеза и сперматогенеза. Определите на схеме и назовите фазы

сперматогенеза и овогенеза. Дайте им краткую сравнительную

характеристику.

Тесты для итоговой проверки уровня знаний по теме «Мейоз»

1. Митозом делятся клетки: а) соматические; б) половые; в) гаметогонии;

г) клетки опухолей; д) клетки регенерирующих тканей.

2. Мейозом делятся клетки: а) соматические и стареющие; б) половые и

клетки эмбриона; в) гаметоциты; г) клетки опухолей; д) клетки

регенерирующих тканей.

3. В пресинтетический период интерфазы происходит: а) синтез РНК,

белков и ферментов; б) синтез ДНК, РНК, белков и АТФ; в) синтез АТФ и рост

клетки; г) накопление нуклеотидов ДНК, синтез белков ахроматинового

веретена; д) синтез белков ахроматинового веретена, ДНК и РНК.

4. В синтетический период интерфазы происходит: а) удвоение

митохондрий; б) синтез ДНК; в) синтез АТФ и белков; г) синтез и-РНК и

белков; д) синтез белков ахроматинового веретена и ДНК.

5. Укажите особенности митоза: а) конъюгация хромосом; б) состоит из

двух делений; в) формируются биваленты; г) сохраняется число хромосом.

6. Содержание генетического материала в клетке в пресинтетический

период интерфазы: а) 1n1chr1с; б) 1n2chr2с; в) 2n1chr2с; г) 2n2chr4с; д)

1nbiv4chr4с.

7. Содержание генетического материала в клетке в конце синтетического

периода интерфазы: а) 1n1chr1с; б) 1n2chr2с; в) 2n1chr2с; г) 2n2chr4с; д)

1n4chr4с.

8. Содержание генетического материала в клетке в телофазу митоза: а)

1n1chr1с; б) 1n2chr2с; в) 2n1chr2с; г) 2n2chr4с; д) 1n4chr4с.

9. Последовательность стадий профазы мейоза I: а) диакинез, диплотена,

пахитена, зиготена, лептотена; б) лептотена, диакинез, диплотена, пахитена,

зиготена; в) лептотена, зиготена, диакинез, диплотена, пахитена; г) лептотена,

зиготена, пахитена, диплотена, диакинез; д) диплотена, пахитена, зиготена,

лептотена, диакинез.

10. В профазу мейоза I происходит: а) расхождение центриолей к

полюсам клетки; б) деспирализация хромосом; в) биваленты располагаются на

экваторе клетки; г) конъюгация хромосом; д) кроссинговер.

11. В метафазу мейоза I происходит: а) расхождение центриолей к

полюсам клетки; б) деспирализация хромосом; в) биваленты располагаются на

экваторе клетки; г) конъюгация хромосом; д) кроссинговер.


ПУ

134

12. В анафазу мейоза I происходит: а) расхождение центриолей к

полюсам клетки; б) расхождение хромосом к полюсам клетки; в) биваленты

располагаются на экваторе клетки; г) конъюгация хромосом; д) кроссинговер.

13. Содержание генетического материала в клетке в профазу мейоза I: а)

1n1chr1с; б) 1n2chr2с; в) 2n1chr2с; г) 2n2chr4с; д) 1n2chr2с.

14. Диплоидный набор клетки составляет 46 хромосом. Сколько

хроматид направляется к каждому полюсу в анафазе второго мейотического

деления?


ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАСЛЕДОВАНИЯ ПРИЗНАКОВ: МОНО- И

ДИГИБРИДНОЕ СКРЕЩИВАНИЕ


1. Усвоить сновные понятия генетики (наследственность, наследование,

ген, аллельные гены, гомозигота, гетерозигота, гемизигота, доминантные и

рецессивные гены, генотип, гаплотип, фенотип, генофонд).

2. Изучить типы наследования; сущность законов Менделя при моно-и

дибридном скрещивании; причинно- следственные связи в закономерностях

наследования признаков; виды взаимодействия генов из одной и разных

аллелей; особенности количественной и качественной специфики проявления

генов в признаках; мультифакториальный принцип формирования фенотипа.

3. Уметь решать задачи на взаимодействие аллельных и неаллельных

генов, множественные аллели, пенетрантность гена.

4. Ознакомитъся со статистическим характером закономерностей

наследования, с механизмом возникновения множественных аллелей.


1. Наследование. Типы и виды признаков при моногенном

наследовании.

2. Гибридологический анализ, его сущность.

3. Моногенное наследование признаков, его закономерности :

закономерности наследования при моногибридном скрещивании (закон

единообразия гибридов первого поколения, закон расщепления, закон

"чистоты гамет" У. Бэтсона и его цитологические основы; анализирующее

скрещивание прямое и возвратное);

4. Закономерности наследования при дигибридном скрещивании ( закон

независимого комбинирования неаллельных генов и его цитологические

основы) ; решетка Пеннета;

- условия проявления законов Г. Менделя, их статистический характер;

-менделирующие признаки, условия их проявления; менделирующие

признаки человека.

5. Фенотип. Значение генетических факторов в формировании фенотипа:


ПУ

135

- взаимодействие генов из одной аллели (доминирование, рецессивность,

неполное доминирование, сверхдоминирование, кодоминирование);

- взаимодействие генов из разных аллелей (эпистаз доминантный и

рецессивный, гипостаз, комплементарность, полимерия);

-множественные аллели; наследование групп крови человека по система

АВ0;

- плейотропное действие гена.

6. Влияние факторов среды на реализацию генотипа в фенотип:

-роль среды и индивидуального развития в реализации генотипа в

фенотип;

-фенокопии и генокопии. — подавление проявления гена (его называют гипостатическим) неаллельным ему

геном. Гены, подавляющие активность гипостатических генов, называются эпистатическими. При

скрещивании генетически различающихся организмов гипостаз может вызвать изменение

соотношения признаков во втором поколении; при этом характер изменения зависит от того, доминантен или рецессивен эпистатичный ген по отношению к гипостатичному гену. Если оба гена

доминантны, то во втором поколении вместо обычного расщепления признаков в фенотипе 9:3:3:1

произойдет расщепление в соотношении 12:3:1.


Наследование - это механизм передачи наследственных признаков в ряду

поколений. Оно обусловливает закономерности наследования. Выделяют два

типа наследования признаков (моногенное и полигенное), каждый из которых

имеет варианты. При моногенном наследовании один ген отвечает за

проявление одного признака, при полигенном - несколько генов контролируют

один признак.

В процессе индивидуального развития организма складывается его

фенотип. Оп соответствует типу структурно-функциональной организации,

который свойственен данному биологическому виду. Фенотип-это

совокупность всех признаков организма, развивающихся в результате

экспрессии взаимодействующих генов ядра и плазмогенов цитоплазмы в

конкретных условиях среды. Он развивается в соответствии с наследственной

информацией, которая содержится в генотипе. При этом, отдельные гены

обусловливают лишь возможность развития признаков. Проявление их зависит

от генетических факторов, влияния внешней среды и индивидуального

развития, т. с. формирование фенотипа имеет мультифакториальный принцип

и представляет собой единство генетических и средовых факторов.

К генетическим факторам, влияющим на формирование фенотипа,

относятся взаимодействие генов из одной (доминирование, рецессивность,

неполное доминирование, сверхдоминирование, кодоминирование) и разных

(эпистаз доминантный и рецессивный, гипостаз, комплементарность) аллелей,

множественные аллели, плейотропное действие гена; доза, поле действия,

пенетрантность и экспрессивность гена.

Определенные трудности при определении типа и варианта наследования

и при изучении влияния генетических и средовых факторов на

фенотипическое проявление признака возникают при наличии генокопий и

фенокопий.


ПУ

136

Генокопии – это сходное фенотипическое проявление разных генов.

Фенилкетонурия может развиться как вследствие дефицита фермента

фенилаланиндегидроксилазы, так и при недостатке ферментов

дегидроптеридинредуктазы и дегидрофолатредуктазы. Фенокопии – это

ненаследственные изменения фенотипа организма, вызванные факторами

окружающей среды и копирующие проявления сходного известного

наследственного изменения. Так, рахит у ребенка, связанный с гипо- или

авитаминозом Д, сходен с наследственным заболеванием витамин-Д-

резистентным рахитом. Катаракта глаза у ребенка, развившаяся вследствие

того, что его мать во время беременности перенесла коревую краснуху,

фенотипически сходна с катарактой глаза как наследственным заболеванием.

Кроме генетических факторов, на формирование фенотипа оказывают

влияние внешняя среда и индивидуальное развитие. Так, дальнозоркость

(гемеролопия) имеет наследственную предрасположенность. Изменение

аккомодации может быть обусловлено и внешними факторами, в частности,

особенностями трудовой деятельности, связанной с перенапряжением зрения.

Таким образом, на формирование фенотипа оказывают влияние

генетические, средовые факторы, индивидуальное развитие, т. е. множество

факторов. Из этого и слагается мультифакториальный принцип формирования

фенотипа.

Вопросы для проверки самоподготовки

1. Дать характеристику типам наследования.

2. Объяснить сущность гибридологического анализа.

3. Перечислить условия, необходимые для проявления законов Г.

Mенделя.

4. Дать понятия менделирующих признаков.

5. Привести примеры менделирующих признаков у человека.

6. Назвать генетические факторы, влияющие на формирование фенотипа.

7. Объяснить сущность доминирования, рецессивности, неполного

доминирования, сверхдоминирования, кодоминирования.

8. Объяснить сущность эпистаза доминантного и рецессивного,

комплиментарности.

9. Записать агглютинины и агглютинины 1, II, III и IV групп крови,

указать характер взаимодействия генов. 1

10. Привести примеры множественного аллелизма у человека.

11. Объяснить сущность плейотропии, привести примеры.

12. Объяснить сущность генокопий, привести примеры.

13. Дать понятие экспрессивности и пенетрантности гена, привести

примеры.

14. Объяснить сущность фенокопий, генокопий и привести примеры.

Решите задачи на моногибридное скрещивание.

1. У человека доминантный ген А детерминирует карликовость

(ахондроплазию) за счет резкого укорочения скелета конечностей.


ПУ

137

Рецессивный ген а— обусловливает нормальное строение скелета. Женщина,

имеющая нормальное строение скелета, вышла замуж за мужчину,

гетерозиготного по ахондроплазии. Какова вероятность рождения ребенка с

генотипом Аа?

2. У человека ген а детерминирует врожденную слепоту. Нормальное

зрение наследуются как доминантный признак. 3доровая женщина вступила в

брак со здоровым мужчиной. Известно, что у каждого из них один из

родителей был слепой. Какова вероятность рождения у них слепого ребенка?

3. Пигментный ретинит наследственно обусловлен и определяется

доминантным геном А. Женщина, страдающая пигментным ретинитом, вышла

замуж за здорового мужчину. Ее все дети унаследовали заболевание. Родная

сестра женщины, также страдающая слепотой, вышла замуж за здорового

мужчину и от этого брака родилось трое здоровых детей и один с пигментным

ретинитом. Каков генотип сестер и их родителей, если известно, что оба их

родителя страдали пигментным ретинитом?

Решите задачи на дигибридное скрещивание.

1. У человека карий цвет глаз доминирует над голубым, а способность

лучше владеть правой рукой доминирует над леворукостью, причем гены

обоих признаков находятся в разных парах хромосом. Кареглазый правша

женится на голубоглазой левше. Какие признаки можно ожидать у детей в

случае, если мужчина гомозиготен по обоим признакам и в случае, если он

гетерозиготен?

2. Голубоглазый правша (отец его был левшой) женился на кареглазой

левше, все члены ее семьи в течение нескольких поколений имели карие глаза.

Какое потомство в отношении этих двух признаков следует ожидать от такого

брака?

3. У человека близорукость доминирует над нормальным зрением, а карие

глаза над голубыми. Единственный ребенок близоруких кареглазых родителей

имеет голубые глаза и нормальное зрение. Установить генотипы всех трех

членов этой семьи.

4. У голубоглазой близорукой женщины от брака с кареглазым мужчиной

с нормальным зрением родился кареглазый близорукий ребенок. Можно ли

установить генотип родителей?

5. Голубоглазый близорукий мужчина, мать которого имела нормальное

зрение, женился на кареглазой женщине с нормальным зрением. Первый

ребенок от этого брака кареглазый и близорукий, второй- голубоглазый,

близорукий. Установить генотипы родителей и детей.

6. У белокурого и близорукого мужчины и черноволосой женщины с

нормальным зрением родилось четыре ребенка: черноволосый с нормальным


ПУ

138

зрением, белокурый близорукий, черноволосый близорукий и белокурый с

нормальным зрением. Определить генотипы родителей и детей.

7. У глухонемого (предполагается, что глухонемота наследственно

обусловлена) голубоглазого мужчины все дети кареглазые и имеют

нормальные слух и речь. Какой может быть генотип у матери, если в семье

родился глухонемой голубоглазый ребенок?

Решите задачи на доминирование и рецессивность.

1. Миоплегия передается по наследству как доминантный признак.

Определить вероятность рождения детей с аномалиями в семье, где отец

гетерозиготен, а мать не страдает миоплегией.

2. Дегенерация сетчатки (развивается после 50 лет) и может

наследоваться как доминантный аутосомный признак. Определить

вероятность возникновения заболевания в семье, о которой известно, что

бабушка и дедушка по линии матери страдали указанной аномалией, а по

линии отца все родственники были здоровы.

3. Отсутствие малых коренных зубов наследуется как доминантный

аутосомный признак. Какова вероятность рождения детей с аномалией в

семье, где оба родителя гетерозиготны по анализируемому признаку?

Решите задачи на неполное доминирование.

1. Редкий в популяции ген вызывает у человека наследственную

анофтальмию (безглазие), аллельный ген А обусловливает нормальное

развитие глаз, у гетерозигот глазные яблоки уменьшены. Супруги

гетерозиготны по гену А. Определить расщепление по фенотипу и генотипу в

потомстве.

2. Доминантный ген А определяет развитие у человека окостеневшего и

согнутого мизинца на обеих руках. Ген в гетерозиготном состоянии вызывает

развитие такого мизинца только на одной руке. Кокой может родиться ребенок

у супругов, имеющих дефект мизинца только на одной руке?


ПУ

139


ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАСЛЕДОВАНИЯ ПРИЗНАКОВ:

МНОЖЕСТВЕННЫЙ АЛЛЕЛИЗМ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

НЕАЛЛЕЛЬНЫХ ГЕНОВ, СЦЕПЛЕННОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ И

СЦЕПЛЕННОЕ С ПОЛОМ НАСЛЕДОВАНИЕ

Цель занятия. Закрепить теоретические знания по теме «Закономерности

наследования признаков» с помощью практических заданий и упражнений.

Решите задачи на множественные аллели

1. Родители имеют I и IV группы крови. Какие группы крови можно

ожидать у их детей?

Мать с III группой крови имеет ребенка с I группой крови. Установить

возможные группы крови отца.

У матери II группа крови, у отца IV. Moгут ли дети унаследовать группу

крови одного из своих родителей?

Решите задачу на эпистаз.

1. Так называемый бомбейский феномен состоит в том, что в семье, где

отец имел I группу крови, а мать- III, родилась девочка с I группой. Она вышла

замуж за мужчину со II группой крови, и у них родились две девочки: первая-с

IV, вторая -с I группой крови. Появление в третьем поколении девочки с IV

группой крови от матери с I группой крови вызвало недоумение. Это явление

объясняется редким рецессивным эпистатическим геном, способным

подавлять действие генов, определяющих группу крови А и В. Установить

вероятные генотипы всех трех поколений, описанных в бомбейском феномене.

Решите задачу на комплементарность.

1. Глухота может быть обусловлена разными рецессивными генами d и е,

лежащими в разных парах хромосом. Нормальные аллели этих генов D и Е.

Глухой мужчина ddEE вступил брак с глухой женщиной DDee. Какой слух

будут иметь их дети? Чем может быть обусловлено рождение нормального

ребенка у глухих родителей? Какова вероятность рождения глухого ребенка у

супругов, страдающих одной и той же формой наследственной глухоты.

Решите задачи на наследование признаков, сцепленных, с полом.

1. Мужчина, больной гемофилией, вступает в брак с нормальной

женщиной, отец которой страдал гемофилией. Определить вероятность

рождения в этой семье здоровых детей.

2. Девушка, имеющая нормальное зрение, отец которой страдал цветовой

слепотой, выходит замуж за нормального мужчину, у отца которого также

была цветовая слепота. Какое зрение можно ожидать у детей от этого брака?


ПУ

140

3. Мужчина, страдающий дальтонизмом и глухотой, женился на

женщине, нормальной по зрению и хорошо слышащей. У них родились сын

глухой и дальтоник и дочь-дальтоник, но с хорошим слухом. Определить

вероятность рождения в этом семье ребенка с обеими аномалиями, если

известно, что дальтонизм и глухота передаются как рецессивные признаки,

дальтонизм сцеплен с Х-хромосомой, а глухота является аутосомным

признаком?

4. Гипертрихоз передается через Y- хромосому, а полидактилия – как

доминантный аутосомный признак. В семье, где отец имел гипертрихоз, а

мать полидактилию, родилась нормальная в отношении обоих признаков

дочь. Какова вероятность того, что следующий ребенок в этой семье не будет

иметь полидактилию и гипертрихоз?

Решите задачи на выявление типов гамет при сцепленном

наследовании генов.

1. Рецессивные гены а и в у человека обуславливают наличие диабета и

склонности к гипертонической болезни. По некоторым радословным сделано

предложение о том, что эти гены сцеплены. Какие типы гамет даст женщина с

генотипом АаВb и мужчина АаВb?

2. У человека рецессивный ген гемофилии h и рецессивный ген

мышечной дистрофии Дюшена d локализованы в Х-хромосоме. Определить,

сколько и какие типы гамет может производить здоровая женщина, которая

унаследовала ген мышечной дистрофии от матери, а ген гемофилии от отца.

Определите фенотип этой женщины, ее родителей и возможные фенотипы ее

детей.

Решите задачи на сцепленное наследование генов.

1. У человека локус резус-фактора сцеплен с локусом, определяющим

форму эритроцитов, и находится от него на расстоянии 3 морганид. Резус-

положительность и эллиптоцитоз определяются доминантными аутосомными

генами. Один из супругов гетерозиготен по обоим признакам. При этом резус-

положительность он унаследовал от одного родителя, элллиптоцитоз от

другого. Второй супруг резус-отрицателен и имеет нормальные эритроциты.

Определите генотипы и фенотипы детей в этой семье.

2. Гемофилия h и дальтонизм c наследуются как рецессивные признаки,

сцепленные с Х-хромосомой. Расстояние между генами h и с определено в 9,8

морганиды. Девушка, отец, которой страдает одновременно гемофилией и

дальтонизмом, а мать здорова и происходит из семьи, где нет этих

заболеваний, выходит замуж за здорового мужчину. Определите вероятные

фенотипы детей от этого брака.


ПУ

141


НАСЛЕДСТВЕННАЯ И НЕНАСЛЕДСТВЕННАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ


1. Сформировать представление о типах и видах изменчивости,

характеристики онтогенетической и модификационной изменчивости.

Уметь проводить анализ материалов при изучении модификационной


2. Знать положения мутационной теории, классификацию и

характеристику мутаций, влияние мутагенов на организм человека,

генетическую опасность загрязнения окружающей среды.

3. Уметь решать задачи на комбинативную и мутационную изменчивость,

определять мутации по рисункам.

4. Ознакомиться с видами репарации генетического материала и се роли в

развитии наследственных заболеваний.

К занятию необходимо знать ответы на следующие вопросы по

ненаследственной изменчивости:

1. Изменчивость, ее типы и виды.

2. Онтогенетическая изменчивость. Механизмы ее проявления в процессе

индивидуального развития человека. Роль онтогснетической изменчивости в

проявлешии наследствеиных болезней человека.

3. Модификационная изменчивость. Норма реакции.

4. Статистические методы изучения модификационной изменчивости

(средняя арифметическая, ошибка средней арифметической, квадратическое

отклонение, вариационная кривая). Использование статистических

показателей в определении нормы признака и ее пределов.

5. Взаимодействие среды и генотипа в проявлении признаков у человека


1.Нарисовать схему «Классификация изменчивости»: указать типы и виды


2. Каковы основные механизмы возникновения онтогенетической

изменчивости?

3. Привести примеры модификаций.

4. О че свидетельствуют значения средней арифметической и размах

вариационной кривой?

5. Привести примеры узкой и широкой нормы реакции у человека.

К занятию также необходимо знать ответы на следующие вопросы по

генотипической изменчивости:

1. Комбинативная изменчивость, ее значение в обеспечении

генетического разнообразия людей. Типы браков.


ПУ

142

2. Мутационная изменчивость Теория Г. де Фриза. Классификация

мутаций

3. Характеристика генеративных и соматических мутаций

4. Характеристика генных, хромосомных, межхромосомных,

геномных и цитоплазматических мутаций.

5. Характеристика мутаций по адаптивному значению

6. Спонтанные мутации, механизмы их возникновения. Закон

гомологичных рядов наследственной изменчивости Н И. Вавилова

7. Индуцированные мутации, Физические, химические биологические

мутагены, механизмы их действия Мутагенез и канцерогенез. Генетическая

опасность загрязнения окружающей среды мутагенами.

8. Pепарация генетического материала. Фотореактивация. Темповая

репарация. Пострепликативная репарация. Генетические различия в

активности репарирующих ферментов как одна из причин устойчивости

человека к действию мутагенов. Мутации, связанные с нарушением репарации

, их роль в патологии человека.

Фенотипическая изменчивость: онтогенетическая и мофикационная


Изменчивость – это свойство живых организмов изменяться под

действием факторов внешней и внутренней среды, которое выражается в

приобретении новых и утрате старых признаков. Изменчивость обеспечивает

разнообразие признаков свойств у особей и груш особей любой степени

родства. Различают два типа изменчивости: генотипическую и

фенотипическую. Генотипическая (наследственная) изменчивость бывает

комбинативной и мутационной. Фенотипическая (ненаследственная)

изменчивость обеспечивает изменения в фенотипе и бывает онтогенетической

и модификационной. Онтогенетическая изменчивость проявляется в

процессе индивидуального развития особи. Механизмов возникновения

онтогенетической изменчивости множество. , основными из низ являются:

разная активность генов , различная активность внутренней секреции и

различное соотношение процессов роста и дифференцировки возрастные

периоды. Онтогенетическая изменчивость играет определенную роль в

проявлении наследственных болезней человека. Ряд болезней и пороков

развития возникают в эмбриональном периоде (полидактилия, синдактиллия,

ахондродисплазия, амавротическая идиотия и др.). Другие болезни

проявляются постнатальном периоде, чаще в детском, но нередко эрелом и

даже пожилом возрасте, Так, семейная атаксия Фридрейха про- является у

детей 6-12 лет; мозжечковая атаксия обнаруживается у молодых людей 20-30

дет3B алкаптонурия-возрасте 30 дет; поздно развивающийся сахарный диабет-

после 40 лет; подагра- только у мужчин и после 40 лет. Для проведения

своевременного и эффективного лечения и профилактики наследственных


ПУ

143

заболеваний, необходимо знать механизмы про- развитии и се роль в

проявлении наследственных признаков у человека. Так, фенилкетонурия -

тяжелейшее заболевание, связанное с нарушением аминокислотного обмена,

проявляется сразу после рождения, если не провести необходимое лечение в

течение первых двух лет жизни, у ребенка развиваются необратимые

изменения в центральной нервной системе. После наступления полового

созревания организм самостоятельно справляется с заболеванием.

Модификационная изменчивость возникает по действием факторов внешней

среды. Примерами модификаций у человека являются: появление загара под

действием ультрафиолетовых лучей, изменение массы тела вследствие

нарушения пищевого рациона и режима питания, фенотипические проявления

гипо-и авитаминозов и т. д. Модификации носят определенный характер; в

основном зависит от силы и продолжительности действия внешнего фактора,

после прекращения действия внешнего фактора они обычно исчезают.

Модификации не наследуются, но их диапазон, т. е. норма реакции,

генетически обусловлен и наследуется. Норма реакции может быть широкой и

узкой. Примеры широкой нормы реакции у человека: рост, вес, пигментация

кожных покровов. Узкая норма реакции: группы крови по системам АВО, MN,

резус-фактору и др.

Практическое задание: Дать статистическую и графическую

характеристику модификационой изменчивости мышечной силы левой и

правой рук у студентов в зависимости от пола. Оборудование: динамометр,

микрокалькулятор, линейка, карандаши. Ход работы. Динамометром измерить

величину мышечной силы правой и левой рук. Составить вариационные ряды

силы рук студентов мужского пола и студенток, желательно трех групп.

Рассчитать по формуле среднюю арифметическую (х) правой и левой рук для

мужчин и женщин отдельно. Построить вариационные кривые изменчивости

мышечной силы обеих рук в зависимости от пола . Определить долю

студентов в процентах с преобладанием мышечной силы девой и правой руки

на основании анализа данных каждого студента.

Генотипическая изменчивость : комбинативная и мутационная.

Мутагены, мутагенез.


Генотипическая (наследственная изменчивость) связана с изменениями

генотипа. Различают комбинативную и мутационную изменчивость.

Комбинативный вид генотипической изменчивости обусловливается новой

комбинацией генов у конкретной особи. Основными механизмы ее

возникновения являются такие процессы при гаметогенезе, как кроссинговер

и независимое расхождение хромосом в мейозе I , а также случайное

сочетание при оплодотворении . Биологическое значение комбинативной

изменчивости заключается в следующем: происходит обновление

генетического материала , увеличиваются генетические возможности

организма , обеспечивая многообразие форм одного вида .


ПУ

144

Мутационная изменчивость связана с внезапным изменением

наследственного материала ( таблица 4)

Т а б л и ц а 4 . Отличие мутаций от модификаций

Критерии Модификации Мутации

1.Характер изменения

на внешний фактор

Определенный. Каждый

внешний фактор

вызывает изменение

определенных

признаков в

определенных

направлениях

Неопределенный. Один

и тот же фактов может

вызвать изменение

различных признаков в

разных направлениях.

Разные внешние

факторы могут вызвать

одинаковые изменения.

2.Зависимость

изменения от силы

длительности действия

внешнего фактора

Степень изменения

признака прямо

пропорциональна силе

или длительности

действия внешнего

фактора , вызвавшего

изменение

Степень изменения

признака не зависит от

силы или длительности

внешнего фактора ,

вызвавшего изменения

3.Значение изменения ,

вызванного внешним

фактором для организма

Большей частью имеют

адаптивное значение

Не имеют адаптивного

значения, за редким

исключением

4.Сохранность

изменения после

прекращения действия

внешнего фактора,

вызвавшего изменение

Нередко обратимы в

течении жизни особи .

Обычно исчезают после

прекращения действия

внешнего фактора,

вызвавшего изменения

Постоянны, не исчезают

в течении жизни особи .

Возможность

исследования изменения

, возникшего под

влиянием внешнего

фактора

Не наследуется Наследуется

По причине, вызвавшей мутацию , мутации бывают спонтанные и

индуцированные. В группе спонтанных относятся мутации, возникающие в

обычных естественных условиях и мутации, причина которых не известна.

Индуцированные мутации вызываются действием физических, химических и

биологических мутагенов ( таблица 5 ).

Т а б л и ц а 5

Мутагены Механизмы действия Вид мутаций

I.Физические мутагены

1 Ионизирующее Нарушение синтеза ДНК и ее Геномные мутации


ПУ

145

2

излучение(

рентгеновское,

радиоактивное, - ,β-

,ʏ -лучи

Ультрафиолетовые

лучи

репликации . Радиолиз воды с

образование радикалов ОН

или –НО2 расщепляющие

органически в-ва. Ионизация

молекул орг. в-в, приводящая

к нарушения обменных

процессов в клетке.

Нарушение миотического

аппарата клетки.

Нарушение процесса

кроссинговера

Геномные мутации

Хромосомные

межхромосомные

мутации

II.Химические мутагены

1

2

3

4

5

Ингибиторы

предшественников

нукл.кислот(азо-

гуанин ,кофеин)

6-меркаптупорин,

5-аминоурацил)

Аналоги азотистых

оснований

(5-бромурацил,

2-азогуанин

2-аминопурин

Алкилирующие

соединения (иприт,

формальдегид, фенол,

диметилсульфат

Акридиновые

красители:

(акридиновые желтый,

оранжевый,красный)

Азотистая кислота,

йод, марганец,

перекиси

Подавление синтеза

азотистых оснований

Включаются ДНК вместо

азотистых оснований

Вступают в реакцию

алкилирования за счет

присоединения алкильных

групп к нуклеофильному к

центру ДНК, РНК,белков

Образуют комплексы с ДНК и

РНК

Образуют комплексы с ДНК и

РНК

Дезаминирование азотистых

оснований, что приводит к

нарушению

комплементарности в ДНК

Нарушение

синтеза и

структуры ДНК;

генные мутации.

Нарушение

структуры ДНК;

генные мутации

Разрыв молекул

ДНК,РНК,белка.


мута-

ции(делекции,

инверсии и

транслокации)

Нарушение

репликации ДНК,

генные мутации

сдвига рамки

чтения


ПУ

146

Генные мутации

III.Биологические мутагены:

1

2

3

Вирусы

Бактерии

Гельминты

Нарушение синтеза ДНК и белков

хромосом. Трансдукция фрагмента

вирусной нуклеиновой кислоты в ДНК

человека.

Нарушение процессов кроссинговера и

расхождение хромосом в анафазе митоза

и мейоза

Нарушение процесса кроссинговера

Нарушения целостности хроматид в S-

периоде интерфазы

Продукты метаболизма разрушают

теломеры, нарушают процесс

кроссинговера, расхождение хромосом в

анафазе митоза и мейоза

Генные мутации

Хромосовные

перестройки

,гетероплоидия.


разрывы,

транслокации


разрывы в

комплиментарной

цепи

Межхромосомные

транслокации ,

хро-

мосомные

разрывы ,

гетероплоидии


1. Назвать механизмы возникновения комбинативной изменчивости , ее

биологическое значение.

2. Дать определение инбридинга и указать его последствия.

3. Дать определение аутбридинга и указать его последствия .

4. Дать характеристику мутаций.

5. Сформулировать положения мутационной теории Г. де Фриза.

6. Дать характеристику соматических и генеративных мутаций, привести

примеры .

7. Дать характеристику генных , хромосомных, межхромосомных ,

геномных , цитоплазматических мутаций, объяснить механизмы их

возникновения, привести примеры.

8. Указать виды мутаций по адаптивному значению для организма.

9. Привести примеры нейтральных, полулетательных и летательных

мутаций у человека.

10. Указать мутации , относящиеся к группе спонтанных .


ПУ

147

11. Указать физические мутагены, механизмы их действия на

наследственный материал , виды мутаций, которые они вызывают.

12. Указать химические мутагены, механизмы их действия на


13. Указать биологические мутагены, механизмы их действия на


14. Указать виды репарации генетического материала.

15. Перечислить ферменты , участвующие в фотореактивации и темновой

репарации.

16. Назвать болезни, связанные с нарушением репарации у человека .

Решите задачи на комбинативную изменчивость .

1. У глухонемого (глухонемота наследственно обусловлена)

голубоглазого мужчины все дети кареглазые и имеют нормальные слух и речь.

Какие признаки должна была нести мать этих детей и какой она могла бы быть

по генотипу, если бы у них родился глухонемой голубоглазый ребенок?

2. У человека синдактилия (сращение пальцев) и глаукома (нарушение

оттока внутриглазной жидкости, приводящее в конечном итоге к потере

зрения) определяются аутосомными доминантными генами, локализованными

в разных парах хромосом.

3. Женщина , страдающая глаукомой , вышла замуж за мужчину с

синдактилией. Мать женщины, также как и многие ее родственники, страдала

глаукомой , а отец был свободен от этого заболевания. У матери мужчины

была синдактилия , а все родственники по линии отца не имели этой

аномалии. Определить вероятность рождения ребенка с двумя заболеваниями

сразу и ребенка с одним из этих наследственных нарушений.

4. У человека глухонемота наследуется как аутосомный рецессевный

признак , а подагра, как доминантный признак . Оба ген а лежат в разных

парах хромосом. Определить вероятность рождения глухонемого ребенка с

предрасположенностью к подагре у глухонемой матери, по не страдающей

подагрой, и мужчины с нормальным слухом и речью , болеющего подагрой.

Решите задачи на генные мутации.

1. Как изменится структура белка, если из кодирующего его участка

ДНК – ААТАЦАТТТАААГТЦ удалить пятый и тринадцатый слева

нуклеотиды?

2. Kакие изменения произойдут строении белка, если в кодирующем его

участке ДНК - ТААЦАЛАГАЛЦАААА между 10-м и 11-м нуклеотидами

включить цитозин , между 13-м и 14-м –тимин, а на конце прибавить еще один

нуклеотид – аденин?

3. Участок молекулы ДНК, кодирующий полипептид, имеет следующий

порядок азотистых оснований :AAАЦЦААААТАЦТТАТАЦАА. Во время

репликации третий слева аденин выпакл из цепи. Определить структуру


ПУ

148

полипептидной цепи , кодируемой данный участок ДНК, в норме и после

выпадения аденина.

4. Четвертый пептид в нормальном гемоглобине состоит из следующих

аминокислот : валин- гистидин-лейцин-треонин-пролин-глутаминовая

кислота- глутаминовая кислота-лизин. У больного с симптомами анемии

обнаружили следующий состав четвертого пептида : валин-гистидин-лейцин-

треонин-пролин-лизин-глутаминовая кислота –лизин. Определить изменения ,

произошедшие в ДНК, кодирующий четвертый пептид гемоглобина, после

мутации.

5. Четвертый пептид в нормальном гемоглобине состоит из следующих

аминокислот : валин- гистидин-лейцин-треонин-пролин-глутаминовая

кислота- глутаминовая кислота-лизин. У больного серповидноклеточной

анемией состав аминокислот четвертого пептида гемоглобина следующий:

валин-гистидин-лейцин-треонин-пролин-валин-глутаминовая кислота-лизин

Определить изменения в участке ДНК, кодирующем четвертый пептид

гемоглобина, приведшие к заболеванию.


КЛИНИКА И ГЕНЕТИКА ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Наследственные болезни человека


1. Знать механизмы возникновения у человека наследственных

хромосомных заболеваний.

2. Уметь решать ситуационные задачи на наследование у человека

хрмосомных заболеваний.


1.Классификация наследственных болезней человека.

2. Хромосомные болезни человека:

-болезни, обусловленные изменением числа и структуры аутосом;

- болезни, обусловленные изменением числа и структуры половых

хромосом.

3. Наследственные болезни человека, связанные с изменением

плазмогенов.


В настоящее время зарегистрировано свыше девяти тысяч нозологических

названий наследственных болезней. Согласно современной классификации,

различают следующие группы наследственных болезней:

1.Генные болезни нарушения обмена веществ (аминокислот, липидов,

углеводов, стероидов, пуринов и пиримидинов, металлов, свертывания крови,

гемоглобинопатии).


ПУ

149

2. Хромосомные болезни человека (болезни, обусловленные изменением

структуры и числа аутосом; болезни, обусловленные изменением числа

половых хромосом.

3. Цитоплазматические болезни (некоторые виды миопатий, атрофия

зрительного нерва, анэнцефалия и др.).

Генные болезни

Генные заболевания – заболевания, вызванные изменением структуры гена

(его дефектом). По количеству подверженных мутации генов генные

заболевания подразделяются на моногенные и полигенные

(мультифакториальные).

Моногенные заболевания обусловлены дефектом одного гена. Для

наследственных моногенных болезней характерны три типа наследования:

аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный и Х-сцепленный.

Полигенные (мультифакториальные) заболевания обусловлены сложным

взаимодействием группы генов с факторами среды. К ним относятся: язвенная

болезнь, бронхиальная астма, атеросклероз, артериальная гипертензия,

ревматизм и др.

Хромосомные болезни

Причиной возникновения хромосомных болезней, обусловленных

изменением структуры хромосом, чаще всего является нарушения процесса

кроссинговера. Механизм развития болезней, связанных с изменением числа

хромосом (гетероплоидных геномных мутаций) связан с нарушением

расхождения хромосом при мейозе в процессе гаметогенеза. Основной

причиной хромосомных заболеваний, возникающих вследствие

межхромосомных транслокаций, является нарушение целостности теломер на

концах хромосом.

Цитоплазматические наследственные болезни развиваются в результате

мутаций, возникающих в цитоплазматической ДНК (в плазмогенах).

Boпросы для проверки самоподготовки

1. Привести примеры аутосомных заболеваний, связаных с изменением

числа аутосом

2. Привести примеры наследственных заболеваний человека, связанных с

изменением структуры аутосом.

3. Привести примеры наследственных заболеваний человека, связанных с

транслокациями.

4. Привести примеры наследственных болезней человека, связанных с

изменением числа и структуры половых хромосом.

5. Перечислить наследственные цитоплазматические болезни человека.

Вопросы для самоконтроля:

1. Каковы подходы к классификации генных болезней?

2. Почему генные болезни обмена веществ называют

энзимопатиями?


ПУ

150

3. Назовите признаки фенилкетонурии и альбинизма? Возможно ли в

настоящее время вылечить больных фенилкетонурией или глазо-кожным

альбинизмом?

4. Опишите наследственные болезни соединительной ткани.

5. Покажите схематично классификацию хромосомных болезней.

6. Какие синдромы связаны с изменением числа половых хромосом?

7. Каковы проявления синдрома Орбели?

8. Каковы проявления синдрома «кошачьего крика»?

9. Опишите наследственные болезни обмена липидов

(сфинголипидозы).

10. Каковы проявления синдрома Марфана?

11. Каковы проявления синдрома Гурлера?

12. Укажите типы наследования для пигментного ретинита,

врожденной катаракты, ретинобластомы.

13. Какие генетические закономерности характерны для

мультифакториальных болезней?

14. Чем отличаются менделевские наследственные болезни от

мультифакториальных?

15. Охарактеризуйте наследственные, экзогенно обусловленные и

мультифакториальные врожденные пороки развития.

16. Что такое уродства, приведите примеры. Что вы знаете о

тератогенных факторах? Почему они наиболее опасны в критические периоды

развития эмбриона?

17. Назовите причины, симптомы, тип мутаций

микроцитогенетических синдромов (Вольфа-Хиршхорна, Прадера-Вилли,

Ангельмана, Видемана-Бэквита).

18. Назовите причины и симптомы, тип мутаций наследственных

заболеваний аминокислотного обмена (альбинизм, фенилкетонурия,

гомоцистинурия).

19. Назовите причины, симптомы, тип мутаций наследственных

заболеваний с нарушением углеводного обмена (галактеземия).

20. Назовите причины, симптомы, тип мутаций сфинголипидозов

(болезнь Тея-Сакса).

21. Назовите причины и симптомы мукополисахаридозов (синдром

Гурлера).

22. Назовите причины, симптомы, тип мутаций заболеваний с

нарушением обмена гормонов (врожденный гипотиреоз).


синдромов с нарушением всасывания питательных веществ (муковисцидоз).

24. Назовите причины, симптомы, тип мутаций аутосомно-

доминантных (болезнь Реклинхаузена) и аутосомно-рецессивных (синдром

Ушера) заболеваний.


ПУ

151

25. Назовите причины, симптомы, тип мутаций заболеваний,

сцепленных с Х-хромосомой (Миодистрофия Дюшена, Синдром Мартина-

Белла, Витамин Д-резистентный рахит).


заболеваний с нарушением свертывающей системы крови (гемофилия А,

гемофилия В).

27. На какие группы делятся врожденные пороки развития и под

влиянием каких факторов возможно их возникновение?


1. Определите название синдрома и тип мутации, если известен

хромосомный набор – 46, XX (XY) del 5 p.

2. Определите название синдрома, тип мутации, хромосомный набор,

если известны признаки: микроцефалия, череп с вдавленными височными

областями; расщелина губы и неба; аномалии кисти.

3. Определите название синдрома, тип мутации, хромосомный набор,

если известны признаки: наличие в кариотипе мужчины дополнительной

половой Х-хромосомы, гипогонадизм, евнухоидные пропорции тела,

астеническое телосложение.

4. Определите название синдрома и тип мутации, если известен

хромосомный набор – 46, XX (XY) t (21/13).

5. Определите названия четырех наследственных генных заболеваний,

соответствующих обозначениям а, б, в, г, место локализации гена в

хромосоме, тип наследования и тип мутации по описанию признаков: а)

интеллектуальная недостаточность, невромы, нарушения пигментации кожи;

б) пигментная дегенерация сетчатки, глухота, нарушения вестибулярного

аппарата; в) нарушение миелинизации нервных волокон, отставание в

физическом и интеллектуальная недостаточность с нарушением внимания,

памяти, недоразвитием гностических функций и пространственных

представлений, мышечная гипотония и судорожный синдром, нарушения

речи; г) диспропорциональность туловища и конечностей, порок развития

соединительной ткани – кисти и стопы длинные с изогнутыми пальцами,

подвывих хрусталика глаза; атрофия кортиева органа, врожденная глухота.

6. Определите названия генных заболеваний аутосомно-доминантного

типа наследования, если известны локализация мутантного гена и признаки

заболевания: а) 2q37, врожденная глухота вследствие атрофии кортиева

органа; б)15q21, нарушение развития соедингительной ткани; в) 22q12,

нейрофиброматоз.

7. Определите названия генных заболеваний аутосомно-рецесивного

типа наследования, если известны локализация мутантного гена и признаки

заболевания: а) 12q22, нет синтеза фенилаланин-гидроксилазы; б) 21q22, нет

синтеза цистатионин-синтетазы; в) 9р13, нет синтеза галактозо-1-фосфат-

уридинилтрансферазы;14 q, пигментный ретинит, врожденая нейросенсорная

потеря слуха, нарушения вестибулярного аппарата.


ПУ

152

8. Определите названия генных заболеваний рецессивного сцепленного с

Х-хромосомой типа наследования, если известны локализация мутантного

гена и признаки заболевания: а) Хq27, выраженная умственая отсталость,

нарушения речи, двигательная расторможенность, недостаточность тонкой

моторики, увеличение кистей и нижней челюсти; б) Хр16, мышечная

дистрофия.

9. Какие из следующих заболеваний не связаны с нарушением

мейотического расхождения хромосом?: синдром Тернера, синдром Дауна,

синдром Эдварса, синдром «кошачьего крика».


ГЕННЫЕ БОЛЕНЗНИ: ПРИЧИНЫ, КЛАССИФИКАЦИЯ, ПРИЗНАКИ

Механизмами развития генных болезней обмена веществ являются

мутации гена, которые приводят к нарушению синтеза или изменению

активности фермента, участвующего в биохимической реакции. В роли

нарушителей обмена веществ также выступают накапливающиеся

промежуточные продукты метаболизма.


1. Знать механизмы возникновения у человека генных болезней обмена

веществ

2. Уметь решать ситуационные задачи на наследование у человека генных

болезней обмена веществ.


1. Генные болезни нарушения обмена веществ у человека

-аминокислотного состава,

-липидного, углеводного, состава,

-нарушения свертывания крови,

-гемоглобинопатии)

Boпросы для проверки самоподготовки

1. Назвать основные механизмы развития генных болезней обмена

веществ у человека.

2. Привести примеры и объяснить механизм развития наследственных

болезней аминокислотного обмена у человека.

3. Привести примеры наследственных болезней углеводного, липидного,

стероидного обменов веществ; обмена металлов, пуринов и пиримидинов у

человека.

4. Объяснить механизмы развития инсулин зависимого и инсулин

независимого сахарного диабета, галактоземии.

5. Объяснить механизмы развития гемофилий А и В

6. Привести примеры наследственных гемоглобинопатий у человека.


ПУ

153


I. Решите задачи на нарушения аминокислотного обмена.

1. Фенилкетонурия наследуются как аутосомно- рецессивный признак.

Успехи современной медицины позволяют избежать тяжелых последствий

нарушения обмена фенилаланина. Какова вероятность рождения здоровых

детей в семье, где оба родителя гетерозиготны по обеим парам патологических

генов? Определить вероятность рождения больных фенилкетонурией и

надежды на спасение новорожденных в семье, где оба родителя гетерозиготны

по обоим парам признаков.

2. Одна из форм цистинурии наследуется как аутосомный рецессивный

признак. У гетерозигот наблюдается лишь повышенное содержание цистеина в

моче, а у гомозигот- образование камней в почках.Определить возможные

формы проявления цистинурии у детей в семье, где один супруг страдал этим

заболеванием, а другой имел лишь повышенное содержание цистеина в моче.

3. Одна из форм гаммаглобулинемии наследуется как aутосомно-

рецессивный признак, другая-как рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой.

Определите вероятность рождения больных детей в семье, где известно, что

мать гетерозиготна по обеим парам генов, а отец здоров и имеет лишь

доминантиые гены анализируемых аллелей.

Решите задачи на нарушение обмена липидов

1. Семейная гиперхолестеринемия наследуется доминантно через

аутосомы. У гетерозигот это заболевание выражается в высоком содержании

холестерина в крови. Определить возможную степень развития

гиперхолестеринемии у детей в семье, где оба родителя имеют высокое

содержание холестерина в крови.

2. Определить вероятность рождения детей с аномалией и степень ее

развития в семье, где один из родителей кроме высокого содержания

холестерина крови имеет и атеросклероз, а другой нормален в отношении

анализируемого признака.

III. Решите задачу на нарушения углеводного обмена.

1. Галактоземия наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание.

Один из супругов имеет повышенное содержание галактозы в моче,

следовательно, гомозиготен по гену галактоземии. Второй супруг

гетерозиготен. Какова вероятность рождения в этой семье детей, страдающих

выраженной формой этого заболевания?


ПУ

154


ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Цель занятия: изучить методы диагностики наследственных болезней,

вопросы их лечения и профилактики.


1. Методы антенатальной (дородовой) диагностики.

2. Химические методы.

3. Биологические методы.

4. Онтогенетический метод

Методы антенатальной (дородовой) диагностики можно разделить на

три группы: физические, химические, биологические. К физическим методам

относятся рентгено- и фетография, ультразвуковое сканирование и

фетоскопия. С помощью рентгено- логического исследования надежный

диагноз наследственных пороков развития у плода может быть установлен

только в третьем триместре беременности. Этим методом хорошо диагнос-

тируются анэнцефалия, спинномозговые грыжи, гидроцефалия. Вариантом

рентгенографии является фетография, когда в полость амниона вводят

рентгеноконтрастное вещество. Этот метод позволяет диагностировать

атрезии желудочно-кишечного тракта, пороки развития мочевой системы. При

фетоскопии можно осмотреть плод визуально, но такое исследование чревато

ослож нениями, поэтому применяется крайне редко. С помощью

ультразвукового исследования удается диагностировать, в основном, пороки

развития нервной системы: анэнцефалию, гидроцефалию, спинномозговые

грыжи, а также поликистоз почек.

Химические методы. Химические методы пренатальной диагностики

предусматривают определение ɑ -фетопротеина (хорионального

гонадотропина) в сыворотке крови, который представляет собой свободный

эстрадиол, продуцируемый клетками плода или плаценты и поступающий в

кровь матери. Концентрация его в сыворотке крови беременной женщины

зависит от срока беременности (наиболее высокая на 13-15 неделе) и

состояния плода. Увеличение содержания а-фетопротеина наблюдается при

угрожающем выкидыше, внутриутробной гибели плода, резус-конфликте,

многоплодной беременности, грыже пупочного канатика, дефектах нервной

трубки. Пониженная концентрация а-фетопротеина характерна для болезни

Дауна.

Биологические методы. Биологические методы диагностики

предусматривают проведение амниоцентеза и хорионбиопсии. Амниоцентез

проводят на 14-16 неделе беременности, когда количество амниотической

жидкости уже достаточно велико, чтобы уменьшение ее объема на 15-20 мл

оказалось несущественным для плода и когда еще не поздно прервать


ПУ

155

беременность. Полученные околоплодные воды центрифугируют и, в

зависимости от цели исследования, используют либо надосадочную жидкость

для биохимических, иммунологических методов, либо клеточную суспензию

для цитогенетического исследования. В настоящее время с помощью

амниоцентеза можно определить пол плода, что важно при Х-сцепленных

заболеваниях, диагностировать все хромосомные болезни, более 60

наследственных болезней обмена веществ, несовместимость матери и плода по

эритроцитарным антигенам, гемоглобинопатии, эритроцитарные энзимопатии,

иммунодефицитные состояния. Аналогичные исследования проводят и при

хорионбиопсии. Этот метод более предпочтителен, т. к. проводится в более

ранние сроки беременности (на 6-7 неделе) и исключает вмешательство в

околоплодное пространство. Материалом для исследования служат кусочки

хориона, взятые через цервикальный канал шейки матки беременной

женщины.

Онтогенетический метод используется для изучения проявления

признаков в процессе индивидуального развития. Его цель: ранняя

диагностика и своевременная профилактика наследственных болезней. Метод

базируется на биохимических, иммунологических и цитогенетических

методах. В частности, своевременно можно диагностировать на ранних

стадиях постнатального онтогенеза фенилкетонурию, галактоземию, витамин-

Д-резистентный рахит и др. наследственные заболевания; на более поздних -

алкаптонурию, сахарный диабет, подагру и др. Особое значение

онтогенетический метод имеет при изучении изменения активности генов,

находящихся в гетерозиготном состоянии. Диагностика гетерозиготного

состояния у родителей больных детей, а также у их братьев и сестер является

необходимой при определении прогноза потомства для рецессивных и Х-

сцепленных заболеваний. Выявление гетерозиготного носительства может

осуществляться несколькими путями. Во-первых, в некоторых случаях

помогает подробное изучение микросимптомов заболевания. Например,

носительство гена анофтальмии проявляется уменьшенным размером глазных

яблок; гетерозиготы при мышечной дистрофии Дюшена имеют повышенное

содержание в крови креатинфосфокиназы. Во-вторых, в ряде случаев

гетерозиготое носительство мутантного гена может быть установлено с

помощью нагрузочных тестов. Так, у гетерозигот по фенилкетонурии, после

нагрузки фенилаланином обнаруживается повышенное его содержание в

крови. Нагрузка жиром позволяет выявить гетерозиготность по эссенциальной

гиперлипемии, сахарами-по ди- сахаридазной недостаточности. В-третьих,

гетерозиготное носительство некоторых генов можно выявить с помощью

микроскопического исследования клеток крови и тканей. Так, при

гетерозиготном состоянии при липидозах обнаруживаются липидосодержащие

клетки, при гликогенозах скоплепия гликогена, при мукополисахаридозах –

метахроматические зерна, содержащие мукополисахариды. В-четвертых,

гетерозиготное носительство мутантного гена может быть распознано с

помощью прямого определения активности фермента, пострадавшего в


ПУ

156

результате мутации. Это возможно при гемофилии, галактоземии,

недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и др.

РАЗДЕЛ 9. ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Тема: «Медико- генетическое консультирование, его принципы»

Цель занятия.

1. Знать цели, задачи, этапы медико-генетического консультирования,

установление генетического прогноза при менделевском наследовании

аномалий, близкородственных браках, хромосомной патологии.


1. Медико-генетическое консультирование, его цели и задачи.

2. Этапы медико-генетического консультирования:

-уточнение диагноза с использованием методов антропогенстики;

-определение прогноза потомства;

-составление заключения, рекомендации лечащему врачу и пробанду

3. Генетическое консультирование и обоснование прогноза при

менделевском наследовании сидрома.

4. Генетическое консультирование и обоснование прогноза при

близкородственных браках.

5. Генетическое консультирование и обоснование прогноза при хро-

мосомной патологии.

Наиболее распространенным и эффективным в профилактике

наследственных заболеваний является медико-генетическое

консультирование. Это один из видов специализированной медицинской

помощи. Цели консультирования следующие:

1) определение прогноза рождения ребенка с наследственной.

2) объяснение вероятности рождения больного ребенка;

3) помощь семье в принятии решения в отношении рождения ребенка.

Главная задача генетического консультирования-предупреждение рождения

больного ребенка. Это касается, в первую очередь, жестко детерминированных

наследственностью и плохо поддающихся лечению тяжелых пороков развития

и болезней, приводящих к физической и психической неполноценности. В

медико-генетическую консультацию обычно обращаются семьи, в которых

уже имеется ребенок с наследственным или врожденным заболеванием

(ретросективное консультирование); семьи, где среди родственников имеются

наследственная патология (проспективное консультирование); семьи от

близкородственных браков; семьи, где возраст родителей старше 35-40 дет или

имеют место профессиональные вредности. Кроме того, врач- генетик

помогает лечащему врачу поставить диагноз заболевания, используя

специальные генетические методы .


ПУ

157

Эффективность консультирования зависит от трех факторов: точности

диагноза, точности расчета генетического риска, уровня понимания

генетического заключения консультирующимися. Эти факторы и являются

этапами консультирования


1. Указать цели медико-генетического консультирования.

2. Назвать этапы медико-генетического консультирования.

3. Указать необходимые данные для проведения генеалогического

обследования пробанда в медико-генетической консультации.

4. Указать, в каких случаях назначаются цитогенетическое,

биохимическое и иммунологическое обследования пробанда.

5. Объяснить, как определяется прогноз потомства при известных

генотипах родителей, при аутосомно-рецессивном типе наследования и

известном генотипе одного из родителей, при не установленных генотипах

родителей.

6. Указать, что может повлиять на правильность расчета риска при

моногенном наследовании .

7. Объяснить, как определятся прогноз потомства при семейных формах

структурных аномалий у родителей и при мозаицизме у одного из родителей.

8. Написать формулу, по которой определяется прогноз потомства при

близкородственном браке для аутосомно-рецессивных заболеваний.

9. Назвать цели заключительного этапа медико-генетического кон-

сультирования.


ПУ

158

2. СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ЗАДАНИЙ ДЛЯ УСРС

Тема. Основы молекулярной генетики

Вопросы:

1. Строение и функции белка.

2. Модель структуры молекулы ДНК Д. Уотсона, Ф. Крика.

3. Нуклеиновые кислоты (сравнительная характеристика ДНК и РНК).

4. Генетический код и его свойства.

5. Репликация ДНК.

6. Транскрипция.

7. Трансляция.

8. Упаковка генетического материала.

9. Кариотип человека.

Строение и функции белка

Белки играют важнейшую роль в жизнедеятельности любых организмов.

Некоторые белки являются ферментами, т.е. катализаторами биохимических

реакций в живых организмах. Каждая химическая реакция катализируется

определенным ферментом. Без участия ферментов подобные реакции не

происходят вовсе, или протекают крайне медленно, что бы обеспечить саму

возможность существования живых организмов. Другие белки – структурные,

выполняющие роль строительных белков, или сами по себе, например

коллаген, или в комплексе с нуклеиновыми кислотами (нуклеопротеины),

углеводами (гликопротеины) или липидами (липопротеины). Некоторые

белки, вовлеченные в систему запаса и транспорта кислорода, связываются с

функционально важными металлосодержащими органическими молекулами.

Так, например, миоглобин и гемоглобин специфически связывают

железосодержащую группировку, называемую гемом.

Белки – это полимерные молекулы, построенные из мономерных

аминокислотных звеньев. В состав белков входят двадцать различных видов

аминокислот. Все белковые аминокислоты (за исключением пролина)

характеризуются общей структурой (рис. 1), обязательными элементами

которой являются: аминогруппа, карбоксильная группа, водород и какой-либо

радикал.

R

C H COOH

NH2


ПУ

159

Рис. 1. Структурная формула аминокислот.

NH2 – аминогруппа; COOH – карбоксильная группа; (H – атом водорода);

радикал R – боковая группа.

Аминокислоты в белках связаны между собой прочными ковалентными

пептидными связями, возникающими между карбоксильной группой одной

аминокислоты и аминогруппой следующей кислоты. Образующийся в

результате такого взаимодействия олигомер называют пептидом. Названия

аминокислот и их сокращения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Аминокислоты

Название

аминокислоты Сокращение

глицин гли

триптофан три

фенилаланин фен

тирозин тир

метионин мет

цистеин цис

аланин ала

лейцин лей

валин вал

изолейцин иле

пролин про

серин сер

треонин тре

аспарагин асн

глутамин глн

аспарагиновая кислота асп

глутаминовая кислота глу

гистидин гис

лизин лиз

аргинин арг

Структурная модель ДНК Дж. Уотсона и Ф. Крика

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота – биологическая

макромолекула, носитель генетической информации во всех эукариотических

клетках. Трехмерная модель пространственного строения двухцепочечной

ДНК была описана в 1953 г. Дж. Уотсоном и Френсисом Криком. Согласно

этой модели молекула ДНК состоит из двух полинуклеотидных цепей,

которые образуют правую спираль (винтовую линию) относительно одной и

той же оси. Направление цепей взаимно противоположное. Структура ДНК –

полимер, структурной единицей которого является нуклеотид (рис. 1).


ПУ

160

Нуклеотид состоит из: азотистого основания: пуринового – аденин (А)

или гуанин (Г) или пиримидинового – цитозин (Ц) или тимин (Т); углевода

дезоксирибозы (пятиуглеродное сахарное кольцо); остатка фосфорной

кислоты (НРО3*).

Сахарофосфатный остов располагается по периферии двойной спирали, а

азотистые основания находятся внутри и их плоскости перпендикулярны оси

спирали (рис. 2). Между основаниями образуются специфические водородные

связи, в результате чего осуществляетсяся так называемое уотсон–криковское

спаривание. Аденин всегда образует водородные связи с тимином, а гуанин с

цитозином. Такая закономерность называется комплементарностью.

Рис. 1. Схема строения участка молекулы ДНК

Почти вся ДНК находится в хромосомах, расположенных в ядре, в то

время как почти все клеточные белки синтезируются в цитоплазме. Таким

образом, генетическая информация, заключенная в ДНК, должна

передаваться какой-то промежуточной молекуле, которая выходит в

цитоплазму и участвует в синтезе полипептида. Такой промежуточной

молекулой служит и-РНК.

Сравнительная характеристика ДНК и РНК.

РНК – рибонуклеиновая кислота, имеет много общего со структурой

ДНК, но отличается рядом признаков:

углеводом РНК, к которому присоединяются пуриновые или

пиримидиновые основания и фосфатные группы, является рибоза (рис.5);

в состав РНК, как и в состав ДНК, входят азотистые основания

аденин, гуанин и цитозин. Но вместо тимина РНК содержит урацил;

в отличие от двухцепочечной ДНК, РНК – одноцепочечная молекула.


ПУ

161

РНК бывают разных типов: информационная или матричная (мРНК),

транспортная (тРНК), рибосомальная (рРНК), в ядре клеток эукариот

содержится гетерогенная ядерная (гяРНК). Матричная РНК является копией

(транскриптом) соответствующей ДНК. Эта копия служит матрицей для

синтеза белка.

Молекулы транспортной РНК узнают в цитоплазме соответствующий

триплет (кодон в мРНК) и переносят нужную аминокислоту к растущей

полипептидной цепи. Узнавание кодона в мРНК осуществляется с помощью

трех последовательных оснований в тРНК, называемых антикодонами.

Аминокислотный остаток может присоединяться к 3’-концу молекулы тРНК.

Считают, что для каждой аминокислоты имеется, по крайней мере, одна тРНК.

Молекула тРНК содержит около 75 нуклеотидов, ковалентно связанных друг с

другом в линейную цепочку. Эту структуру называют «клеверным листом»

(см. рис. 4. Пособия).

Тестовые задания

1. Первая закономерность правила Чаргаффа: а) А=Г; б) А=Т; в) А=Ц.

2. Вторая закономерность правила Чаргаффа: а) А+Г=Т+Ц; б) А+Т=Г+Ц;

в) А+У=Г+Ц.

3. Отметьте признаки, характерные для и-РНК: а) одна

полинуклеотидная цепь; б) две полинуклеотидные цепи; в) содержит урацил;

г) содержит тимин; д) содержит рибозу; е) содержит дезоксиоибозу.

4. Сколько адениновых нуклеотидов содержится во фрагменте

молекулы ДНК, если в нем обнаружено 50 цитозиновых нуклеотидов, что

составляет 20 % от общего количества нуклеотидов в данном фрагменте ДНК?

а) 50; б) 75; в) 100.

Генетический код. Свойства генетического кода

Генетический код – единая система записи наследственной информации

в молекулах нуклеиновых кислот в виде последовательности нуклеотидов.

Генетический код основан на использовании алфавита, состоящего всего из

четырех букв А, Т, Ц, Г, соответствующих нуклеотидам ДНК (см. таблицу 2

пособия).

Свойства генетического кода:

Генетический код триплетен. Триплет (кодон) – последовательность

трех нуклеотидов, кодирующая одну аминокислоту.

● Вырожденность генетического кода обусловлена тем, что одна

аминокислота может кодироваться несколькими триплетами (аминокислот 20,

а триплетов –64), исключение составляют метионин и триптофан, которые

кодируются только одним триплетом. В белках насчитывают 20 различных

аминокислот. Число возможных триплетов равно 43=64. Из 64 кодонов три –

УАА, УАГ, УГА – не кодируют аминокислот, они были названы нонсенс-


ПУ

162

кодонами. Позднее было показано, что они являются терминирующими

кодонами (ТК).

Три триплета УАГ, УГА, УАА– это стоп-сигналы, прекращающие

синтез полипептидной цепи. Триплет, соответствующий метионину (АУГ),

выполняет функцию инициирования (возбуждения) считывания и не кодирует

аминокислоту, если стоит в начале цепи ДНК.

Однозначность – каждому данному кодону соответствует одна и

только одна определенная аминокислота.

Код не перекрывается, т.е. в последовательности оснований

АБВГДЕЖЗИК первые три основания, АБВ, кодируют аминокислоту 1, ГДЕ –

аминокислоту 2 и так далее. Если бы код был перекрывающимся, то

аминокислоту 2 могла бы кодировать последовательность ВГД. В коде

отсутствуют запятые, т.е. нет знаков, отделяющих один кодон от другого.

Генетический код универсален, т.е. вся информация в ядерных генах

для всех организмов, обладающих разным уровнем организации (например,

бабочка, ромашка, рак, лягушка, удав, орел, человек), кодируется одинаково.

Матричные процессы в клетке. Репликация ДНК

Репликацией или редупликацией (удвоением) ДНК называют ее синтез.

Основное функциональное значение процесса репликации ДНК заключается в

снабжении потомства генетической информацией, которая должна

передаваться полностью и с высокой точностью. Репликация ДНК

происходящее в синтетическую (S) стадию интерфазы перед каждым делением

клетки. Информация, необходимая для репликации ДНК, заложена в ее

структуре. Поскольку нити ДНК комплементарны друг другу, т.е. основания в

парах дополняют друг друга, каждая цепь автоматически поставляет

информацию для образования дочерней цепи.

Такой тип репликации называется полуконсервативным. При этом две

нити ДНК расплетаются (как застежка-молния) и каждая цепь служит

матрицей для образования новой. При репликации молекула ДНК постепенно

разделяется специальным ферментом на две половины в продольном

направлении. По мере того, как открываются нуклеотиды разделяемой

молекулы, к ним достраиваются свободные нуклеотиды, ранее

синтезированные в цитоплазме. В итоге каждая половинная спираль снова

становиться целой. Таким образом, дочерние клетки первого поколения

получают одну цепь ДНК от родителей, а вторая является вновь

синтезированной. Такой же процесс повторяется при образовании дочерних

клеток 2-го поколения из клеток первого поколения. И только две из четырех

дочерних клеток второго поколения содержат по одной родительской цепи

ДНК. Остальные две дочерние клетки имеют вновь синтезированные

молекулы.

Структура, которая образуется во время репликации, называется

репликативной вилкой (рис.2). Репликацию ДНК осуществляет фермент ДНК-


ПУ

163

полимераза. Этот фермент присоединяет комплементарный нуклеотид к

матричной цепи. Например, к нуклеотиду А матричной цепи полимераза

присоединяет нуклеотид Т, и соответственно, к нуклеотиду Г – нуклеотид Ц.

Фермент способен наращивать ДНК только на 3΄– конце. Поскольку молекула

ДНК антипараллельна, разные ее концы называются 3΄-конец и 5΄- конец. При

синтезе новых копий на каждой нити одна новая нить удлиняется в

направлении от 5΄ к 3΄ , а другая – в направлении от 3΄ к 5-концу. Однако 5΄

конец ДНК-полимераза наращивать не может. Поэтому синтез одной нити

ДНК, той, которая растет в "удобном" для фермента направлении, идет

непрерывно. Она называется лидирующая, или ведущая нить, а синтез другой

нити осуществляется короткими фрагментами. Они называются фрагментами

Оказаки в честь ученого, который их описал. У эукариот фрагменты Оказаки

имеют последовательность 100–200 нуклеотидов. Потом эти фрагменты

сшиваются, и такая нить называется запаздывающей, так как репликация этой

нити идет медленней.

Рис.2. Схема строения репликационной вилки

Биосинтез белка. Транскрипция

Транскрипция (переписывание) – синтез на ДНК–матрице мРНК

(первичного продукта гена), осуществляющийся в ядре на смысловой нити

ДНК, находящейся в деспирализованном состоянии. Это первый этап

белкового синтеза.

Матричная РНК (мРНК) содержит генетическую инструкцию по синтезу

определенного полипептида и переносит ее к белоксинтезирующим

органеллам клетки – рибосомам. Синтез комплементарной нити РНК на

молекуле ДНК осуществляется ферментом РНК-полимеразой. Каждый вид

эукариотической РНК-полимеразы обладает своими специальными

функциями, то есть транскрибирует определенный набор генов. Синтез мРНК

имеет стадии инициации, элонгации и терминации.


ПУ

164

Для инициации транскрипции необходимо наличие специального участка

в ДНК, называемого промотором. Когда РНК-полимераза связывается с

промотором, происходит локальное расплетание двойной спирали ДНК и

образуется открытый промоторный участок.

Элонгация (удлинение) цепи РНК – это стадия транскрипции, которая

наступает после присоединения первых 8 рибонуклеотидов. При этом

движущаяся вдоль цепи ДНК РНК-полимераза действует подобно застежке-

молнии, раскрывая двойную спираль, которая замыкается позади фермента по

мере его продвижения.

Терминация (прекращение роста) цепи и-РНК происходит на

специфических участках ДНК, называемых терминаторами.

Первичный продукт гена, формируемый в ядре – точная копия

транскрибированного участка ДНК. Эта молекула называется незрелой

ядерной РНК (про-и-РНК). Процесс формирования зрелых молекул РНК из

предшественников называется процессингом (Рис. 3).

Рис. 3. Процессинг и сплайсинг

Сплайсинг РНК – это удаление последовательностей и-РНК,

соответствующих интронным (не несущим информацию о структуре белка)

областям ДНК, и соединение участков с транскрибируемыми

последовательностями экзонов (участков, которые непосредственно кодируют

аминокислотную последовательность в белке).

Трансляция


ПУ

165

Трансляция (перевод) – процесс воплощения генетической информации

мРНК в структуру полипептида. Это второй этап белкового синтеза.

Зрелая матричная РНК (мРНК) выходит в цитоплазму, где осуществляется

процесс трансляции – декодирование мРНК в аминокислотную

последовательность белка. Процесс декодирования осуществляется в

направлении от 5’→3’ и происходит в рибосомах (рис.4). Комплекс мРНК и

рибосом называется полисомой.

Рис. 4. Схематическое строение рибосомы

Подобно транскрипции, механизм трансляции состоит из трех этапов:

инициации, элонгации и терминации.

Инициация. Трансляция начинается со стартового кодона АУГ, который

при локализации в смысловой части структурного гена кодирует

аминокислоту метионин. Каждую аминокислоту доставляет к полисоме

транспортная РНК, специфичная к данной аминокислоте. Таким образом,

тРНК выполняет роль посредника между кодоном мРНК и аминокислотой.

Молекулы тРНК узнают в цитоплазме соответствующий триплет (кодон

мРНК) по принципу спаривания комплементарных азотистых оснований.

Молекула тРНК, которая подходит к малой субъединице, образует связь

[кодон – антикодон], при этом одновременно передает свою аминокислоту в

аминоацильный участок (А-участок) большой субъединицы рибосомы. К

кодону АУГ «подходит» антикодон только той т-РНК, которая переносит

метионин. Поэтому, прежде всего к рибосоме доставляется метионин. Затем

кодон АУГ переходит на пептидильный участок большой субъединицы (Р-

участок). В результате этих процессов образуется транслирующая рибосома –

инициирующий комплекс (рис.5)


ПУ

166

Рис.5. Этапы трансляции

Элонгация – это последовательное включение аминокислотных остатков в

состав растущей полипептидной цепи.

Этапы элонгации:

Узнавание кодона, которое заключается в связывании антикодона с

очередной молекулой тРНК, несущей аминокислоту, с кодоном свободного

А-участка на рибосоме;

Образование пептидной связи, которое происходит лишь тогда, когда оба

участка А и Р заняты молекулами тРНК. Часть большой субъединицы

рибосомы – фермент пептидилтрансфераза, катализирующая образование

пептидной связи

Терминация (окончание синтеза) происходит по команде кодонов УАА,

УАГ, УГА. В природе не существует таких молекул тРНК, антикодоны

которых соответствовали бы этим кодонам.

Задание. Какие процессы обозначены цифрами 1–9 на рисунке 5 «Этапы

трансляции»?

ТЕМА. ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

Упаковка генетического материала. Строение хромосомы

Если бы всю ДНК одной клетки в форме простой двойной спирали

вытянуть в одну линию, то ее длина была бы 1,74 м. Представленной в виде

линии суммарной ДНК одного человека можно три раза обернуть земной шар

по экватору. Сильно конденсированные структуры ДНК, содержащиеся в

ядрах клеток, называются хромосомы. При конденсации происходит

уменьшение продольных размеров молекулы ДНК в десятки тысяч раз за счет

образования сверхспиралей ДНК.


ПУ

167

У эукариотических организмов значительная часть ДНК окружена

множеством различных белков. Эти белки вместе с ДНК образуют

комплексную структуру – хроматин. В состав хроматина входят очень

длинные двухцепочечные молекулы ДНК, белки гистоны, кислые белки и

небольшие количества РНК. Всего известно пять типов гистонов: H1, H2A,

H2B, H3, H4. Гистоны объединяют несколько групп основных белков.

В хромосоме ДНК с помощью гистонов упакована в специальные

регулярно повторяющиеся структуры – нуклеосомы. Нуклеосома представляет

собой сегмент ДНК длиной около 200 пар оснований, навитый на белковую

сердцевину, состоящую из восьми молекул–гистонов. Гистон Н1 размещается

на участках ДНК, соединяющих одну нуклеосому с другой. ДНК этих

участков называют соединительной (линкерной).

Строение хромосомы. Морфологические типы хромосом

Перед началом деления клеточного ядра хромосома, представленная на

этот момент цепочкой нуклеосом, начинает спирализоваться, образуя

хроматиновые петли и упаковываться, образуя при помощи белка H1 в

толстую хроматиновую нить, или хроматиду, диаметром 30 нм. В результате

дальнейшей спирализации диаметр хроматиды достигает ко времени метафазы

700 нм. Значительная толщина хромосомы (диаметр 1400 нм) на стадии

метафазы позволяет, наконец, увидеть еѐ в световой микроскоп.

Т.о. конденсированная хромосома имеет вид буквы X (часто с неравными

плечами) и представляют собой высокую степень конденсации хроматина,

постоянно присутствующего в клеточном ядре .

Хромосома в метафазе митоза состоит из двух сестринских хроматид и

центромеры. Хроматида имеет длинное и короткое плечо (рис. 6). В

зависимости от расположения центромеры хромосомы морфологически

разделяют на следующие типы.

Метацентрические – центромера расположена посередине хромосомы

(равноплечие) – рис. 7, 1;

Субметацентрические – центромера смещена к одному из краев (слабо

неравноплечие) – рис. 7, 2;

Акроцентрические – центромера сильно смещена к одному из плеч

(резко неравноплечие) – рис. 7, 3;

Телоцентрические – центромера расположена в теломерном (концевом)

участке хромосомы – рис. 7, 4.


ПУ

http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A5%D1%80%D0%BE%D0%BC%D0%B0%D1%82%D0%B8%D0%BD%D0%BE%D0%B2%D0%B0%D1%8F_%D0%BD%D0%B8%D1%82%D1%8C

168

Рис. 6. Схема строения хромосомы в метафазе митоза

1—хроматида; 2—центромера; 3—короткое плечо; 4—длинное плечо.

Кроме первичной перетяжки хромосома может иметь вторичную

перетяжку (Рис. 7, 5) не имеющую отношения к прикреплению нитей

веретена. Местонахождение этой перетяжки в хромосоме связано с

формированием ядрышка. Этот участок хромосомы называется ядрышковым

(нуклеолярным) организатором. Полагают, что он имеет сложную структуру и

отвечает за синтез рибосомной РНК. Иногда на концах хромосом находятся

небольшие тельца – спутники. Такие хромосомы называют спутничными

(рис.7, 6 ).

Рис.7. Схематическое строение морфологически различных хромосом

Каждая хромосома обязательно имеет центромеру, выполняющую

функцию механического центра хромосомы. Именно к ней в метафазе

прикрепляется нить веретена, разводящая хромосомы к полюсам.

Местоположение центромеры в разных хромосомах может быть различно, оно

типично для каждой хромосомы. Центромеры определяют ориентацию

хромосом в митозе и их правильное расхождение к полюсам. В случае разлома

хромосомы, бесцентромерный участок (ацентрический фрагмент) не может

восстановить центромеру и при клеточном делении чаще всего утрачивается.

1 2 3 4 5 6 РЕПОЗИТОРИЙ БГ

ПУ

http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A6%D0%B5%D0%BD%D1%82%D1%80%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D1%80%D0%B0

169

Фрагмент может сохраниться лишь в том случае, если прикрепиться к

хромосоме, имеющей центромеру. Центромера содержит ДНК и также

является самовоспроизводящейся структурной частью хромосомы.

На концах хромосом имеются сегменты, препятствующие склеиванию

хромосом концами. Такие сегменты названы теломерами. Хромосомы по

своей оси неоднородны как по химическим и физическим свойствам, так и

генетически. При фиксации и окраске основными красителями разные участки

(районы) и даже некоторые целые хромосомы дают разную реакцию. Одни

участки интенсивно окрашиваются – их называют гетерохроматиновыми,

другие окрашиваются слабо. Их называют эухроматиновыми. Гетеро- и

эухроматиновые участки обладают разными генетическими свойствами.

Первые почти не содержат генов и наследственно инертны (соответствуют

интронным областям ДНК), тогда как вторые содержат гены и наследственно

активны (соответствуют экзонным областям ДНК). Гетерохроматиновые

участки разбросаны по всей длине хромосомы, но чаще располагаются вблизи

центромеры. Разрывы хромосом происходят как правило именно в этих

участках, или на границе гетерохроматинового участка с эухроматиновым.

Существуют некоторые виды хромосом, которые преимущественно содержат

гетерохроматин, например, Y–хромосома.

Половыми хромосомами называют хромосомы, различно устроенные у

мужских и женских организмов. По традиции, половые хромосомы, в отличие

от аутосом (не половых хромосом), обозначаются не порядковыми номерами,

а буквами X, Y, причѐм отсутствие хромосомы обозначается цифрой 0 (ноль).

Как правило, при этом один из полов определяется наличием пары

одинаковых половых хромосом (гомогаметный пол), а другой — комбинацией

двух непарных хромосом или наличием только одной половой хромосомы. У

человека, гомогаметный пол — женский (XX), гетерогаметный пол —

мужской (XY).

Кариотип человека

Кариотип – совокупность хромосом клетки, характеризующаяся их

числом, размером и формой.

Препараты хромосом человека можно приготовить из всех тканей и

клеточных суспензий, содержащих делящиеся клетки. Но, чаще всего

препараты метафазных хромосом готовят из лимфоцитов периферической

крови, которые предварительно культивируют в присутствии митогена

(вещество, способное индуцировать митоз, например, фитогемагглютинин).

Классификация и номенклатура равномерно окрашенных хромосом

человека была выработана на международных конгрессах в 60-х годах (г.

Денвер). Согласно этой номенклатуре, хромосомы располагаются в порядке

уменьшения их длины. Все хромосомы разделены на 7 групп, которые были

обозначены буквами английского алфавита от A до G. Все пары хромосом

нумеруют арабскими цифрами.


ПУ

http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%90%D1%83%D1%82%D0%BE%D1%81%D0%BE%D0%BC%D0%B0

170

Хромосомы различных групп хорошо отличаются друг от друга.

Различать хромосомы внутри групп стало возможно с открытием в начале 70-х

годов метода дифференциальной окраски хромосом (см. рис. 19 в пособии).

Каждая хромосома человека содержит только ей свойственную

последовательность полос, что позволяет точно идентифицировать каждую

хромосому и с более высокой точностью определить в каком сегменте

произошла перестройка. Хромосомы в метафазе максимально

конденсированы, в профазе и прометафазе более расплетены, что позволяет

выявить еще большее количество сегментов – 800-1200. Этот метод

используют для более точной идентификации точек разрывов хромосом и

микроделеций.

Вопросы для самоконтроля

1. Какие особенности строения молекул ДНК позволяют этим

молекулам кодировать наследственную информацию и самоудваиваться?

2. В чем значение упаковки ДНК в хромосомах? Назовите уровни

упаковки ДНК в хромасомах.

3. Каков механизм репликации ДНК?

4. Каков механизм транскрипции? Какое строение будет иметь участок

молекулы и-РНК, если известно, что участок одной из цепей ДНК имеет

следующий состав: ГГГ–ААЦ–ТТТ–ЦАА– АЦА?

5. Укажите функции следующих компонентов биологического синтеза

белка: ДНК, и-РНК, т-РНК, рибосомы, ферментов, аминокислот, АТФ.

Задание. Заполните таблицу

Впишите формулы содержания генетического материала в различные фазы

митоза и мейоза

Фазы и периоды Интерфаза Митоз Мейоз I Мейоз II

I. Пресинтетический

II. Синтетический

III.Постсинтетический

А. Профаза

лептотена

зиготена

пахитена

диплотена

диакинез

Б. Метафаза

В. Анафаза


ПУ

171

Практическое занятие 3. Тема. Изменчивость

Вопросы:

1. Классификация изменчивости. Ненаследственная изменчивость и ее

типы.

2. Наследственная изменчивость и ее типы.

3. Мутагены и метагенез.

4. Классификация мутаций на хромосомном уровне.

1. Классификация изменчивости. Различают ненаследственную и

наследственную изменчивость.

К ненаследственной относятся онтогенетическая и модификационная

изменчивости. Суть онтогенетической изменчивости заключается в том, что

фенотип организма меняется на протяжении всей жизни, в то время как

генотип не меняется, а происходит лишь переключение генов.

Модификационная изменчивость возникает под влиянием средовых

факторов, однако ее размах определяется генотипом, т.е. генетически

обусловленной нормой реакции.

Наследственна изменчивость подразделяется на комбинативную и

мутационную. Комбинативная изменчивость связана с перекомбинацией

родительских генов. Мутационная изменчивость обусловлена мутациями –

устойчивыми изменениями генетического материала и, соответственно,

наследуемого признака.

Мутационная изменчивость возникает вследствие мутаций. Мутации –

нарушение генетического материала, имеющие стойкий характер и

возникающие внезапно, скачкообразно (Гуго де Фриз).

2. Генотипическая (наследственная) изменчивость и ее типы.

Комбинативная изменчивость возникает в генотипах потомков

вследствие случайной перекомбинации аллелей. Сами гены при этом не

изменяются, но генотипы родителей и детей различны. Комбинативная

изменчивость возникает в результате нескольких процессов:

независимого расхождения хромосом в процессе мейоза;

рекомбинации генов при кроссинговере;

случайной встречи гамет при оплодотворении.

Комбинативная изменчивость является главным источником

наблюдаемого генетического разнообразия. Известно, что в геноме человека

содержится примерно 30—40 тыс. генов. Около трети всех генов имеют более

чем один аллель, т. е. являются полиморфными.

Г. Телофаза


ПУ

172

Поскольку около одной трети генов в геноме человека являются

полиморфными, то только за счет рекомбинации создается неисчерпаемое

генетическое разнообразие человека. В свою очередь неповторимость

генетической конституции во многом определяет уникальность и

неповторимость каждого человека.

3. Мутации, мутагены и мутагенез.

Мутаген – соединение химической, биологической или физической

природы, способное прямо или косвенно повреждать наследственные

структуры клетки.

Мутация – в широком смысле слова внезапно возникающее наследуемое

изменение. Другими словами мутация – любое структурное или

композиционное изменение в ДНК организма (в последовательности

нуклеотидов, хромосом, генома), произошедшее спонтанно или

индуцированное мутагенами.

По происхождению мутагены можно разделить на экзогенные (многие

факторы внешней среды) и эндогенные (образуются в процессе

жизнедеятельности организма).

По природе возникновения различают: физические, химические и

биологические мутагены.

События, приводящие к возникновению мутаций, называют

мутационным процессом (мутагенезом). Различают спонтанный и

индуцированный мутагенез.

Индуцированные мутации — это мутации, вызванные направленным

воздействием факторов внешней или внутренней средыю. Индуцированный

мутационный процесс может быть контролируемым (например, в

эксперименте с целью изучения механизмов действия и/или их последствий)

и неконтролируемым (например, в результате облучения при выбросе

радиоактивных элементов в среду обитания).

Спонтанные мутации возникают самопроизвольно, в ходе

естественного метаболизма клеток и организма без видимого

дополнительного воздействия на организм внешних факторов. Спонтанные

мутации могут возникать, например, в результате действия химических

соединений, образующихся в процессе метаболизма; воздействия

естественного фона радиации или УФ-излучения; ошибок репликации и т.д.

Спонтанные мутации (само название говорит за себя) будут возникать

даже в том случае, если удастся исключить влияние факторов внешней среды.

По данным Всемирной организации здравоохранения генетические

факторы обуславливают возникновение:

80% интеллектуальной недостаточности;

70% врожденной слепоты;

50% врожденной глухоты;

40–50% спонтанных абортов и выкидышей;

20–30% младенческой смертности.


ПУ

173

4. Классификация мутаций на хромосомном уровне

Мутации делят на три основных типа (таблица 1).

1. Изменения числа хромосом, или геномные мутации, в результате которых

образуются организмы с отличным от нормального типа количеством

хромосом. Анеуплоидия – в хромосомном наборе организма либо отсутствует

одна или более хромосом, либо присутствует одна или более добавочных

хромосом. Примеры анеуплоидии – моносомики, трисомики, тетрасимики,

нуллисомики. Моноплоидия – организмы содержат по одному набору

хромосом. Полиплоидия – организмы имеют более двух наборов

негомологичных хромосом.

2. Изменение числа и порядка расположения генов (межгенные, или

структурные изменения). В основе межгеных изменений лежит разрыв

хромосомы. Разорванные концы могут оставаться открытыми, или могут

воссоединиться неправильно, что приводит к хромосомной перестройке

(аберрации).

3. Изменения индивидуальных генов (внутригенные изменения). Более

точное название внутригенных мутаций – точковые мутации (таблица 2).

Таблица. 2. Классификация мутаций на хромосомном уровне

Изменения числа

хромосом

(геномные мутации)

Изменения числа и порядка

расположения генов

(структурные мутации,

аберрации)

Изменения

индивидуальных генов

(генные, собственно

мутации)

Моноплои-

дия

Моноплоид

(1n)

Делеция

Терминальная

(концевая)

Замена

оснований

Транзиции

пурин–пурин;

пиримидин-

пиримидин

( А Г; Т

Ц )

Полиплои-

дия

Триплоид

(3n);

Интеркалярная

(интерстициальная)

Трансверсии

Пурин –

пиримидин

(А Т; А Ц;

Г Ц; Г Т)

Тетраплоид

(4n);

Дуплика-

ция

Вставка

(удаление)

одного или

нескольких

оснований

(мутация со

сдвигом

рамки

Миссенс-

мутации

(изменение

смысла)

Гексаплоид

(6n).

Инверсия

Перицентрическая

(охватывающая

центромеру)

Анеуплои-

дия

Нуллисо-

мик (2n-2);

Парацентрическая

(околоцентромерная

)


ПУ

174

Моносомик

(2n-1);

Транс-

локация

Реципрокная

(реципрокный

обмен участками

негомологичных

хромосом)

считывания

)

Трисомик

(2n+1);

Транспозиция

(нереципрокная, в

пределах одной

хромосомы) Нонсенс-

мутации

(терминация

по сигналу

ТК) Тетрасомик

(2n+2)

Робертсоновская

(центрическое

слияние

акроцентриков с

потерей коротких

плеч)

4.1. Изменения числа хромосом (геномные мутации). В результате

геномной мутации образуются организмы с отличным от нормального типа

количеством хромосом.

Анеуплоидия. В нормальном хромосомном наборе либо отсутствует

одна или более хромосом, либо присутствует одна или более добавочных

хромосом.

Нуллисомик – организм, содержащий на одну пару хромосом меньше

нормы, общее число хромосом 2n–2;

Моносомик – организм, содержащий на одну хромосому меньше

нормы, общее число хромосом 2n–1;

Трисомик – в хромосомном наборе присутствует одна лишняя

хромосома, общее число хромосом 2n+1;

Тэтрасомик – в хромосомном наборе присутствует две лишние

хромосомы, общее число хромосом 2n+2;

Моноплоидия. Большинство эукариотических организмов диплоидны

(2n), т.е. несут по два набора негомологичных хромосом в соматической

клетке и одному (n) – в гаметах. Моноплоидные организмы содержат по

одному набору хромосом (n). Заметим, что для некоторых организмов такое

положение является нормой (например, самцы пчел);

Полиплоидия – геномная мутация, при которой происходит кратное

гаплоидному увеличение числа хромосом в кариотипе. Полиплоидные

организмы имеют более двух наборов негомологичных хромосом (триплоиды

– организм имеет три набора хромосом (3n), тетраплоид – четыре (4n) и т.д.).

Наиболее распространены полиплоидные организмы, у которых число

хромосомных наборов в клетке кратно двум: (4 – тетраплоиды, 6 –

гексаплоиды, 8 – октоплоиды).


ПУ

175

4.2. Хромосомные перестройки. Хромосомные перестройки (их также

называют аберрациями) возникают в случае двух или более хромосомных

разрывов. Они могут затрагивать число генов в хромосомах (делеции и

дупликации) и локализацию генов в хромосомах (инверсии и транслокации).

Схематическое изображение хромосомных перестроек представлено на

рисунке 8.

Делеция, или нехватка. Утрачен участок хромосомы. Случай концевой

(терминальной) делеции был подробно рассмотрен выше. Интеркалярные

(интерстициальные) делеции возникают в случае двух разрывов хромосом с

образованием трех фрагментов.

Дупликация, или удвоение. Один из участков хромосомы представлен

в хромосомном наборе более одного раза.

Инверсия возникает в результате двух разрывов в одной хромосоме, но

при условии, что внутренний фрагмент хромосомы совершит поворот на 180

градусов, т.е. его полярность измениться на обратную. Инверсии не влияют на

жизнеспособность клетки и не вызывают фенотипических изменений, за

исключением случаев, где важен эффект положения генов.Инвертированный

участок хромосомы может включать или не включать центромеру. В первом

случае инверсия называется перицентрической (т.е. охватывающей

центромеру), а во втором – парацентрической (околоцентромерной).

Рис. 8. Схематическое изображение хромосомных перестроек

разного типа

Транслокации. Если разрывы оказываются в двух хромосомах, то при

воссоединении возможен обмен фрагментами. Типы транслокаций на примере

хромосом человека: 14/21, 21/22, 7/14, 14/14, 15/21 и др. При симметричном

воссоединении образуются новые хромосомы, в которых произошел обмен


ПУ

176

дистальными участками негомологичных хромосом. Такие транслокации

называются реципрокными.

Участок хромосомы может также изменять свое положение и без

реципрокного обмена, оставаясь в той же хромосоме, или включаясь в какую-

нибудь другую. Такие нереципрокные транслокации иногда называют

транспозициями.

В случае соединения двух акроцентрических хромосом в районе их

центромер с потерей коротких плеч наблюдается центрическое слияние –

робертсоновская транслокация.

Изменения индивидуальных генов (внутригенные изменения). Они

включают замену оснований (транзиции, трансверсии) и мутации со сдвигом

рамки считывания, которые происходят при делеции или вставке оснований.

Решение задач по теме «Генные мутации»

Задача 1. Одна из цепей ДНК имеет следующий порядок нуклеотидов:

ААТ ЦАЦ ГАТ ЦЦТ ТЦТ АГГ ААГ. Как изменится первичная структура

закодированного в ней белка, если ионизирующим излучением будет удален:

а) третий триплет; б) третий нуклеотид.

Решение.

Исходная цепь ДНК ААТ ЦАЦ ГАТ ЦЦТ ТЦТ АГГ ААГ

Исходная цепь и-РНК УУА ГУГ ЦУА ГГА АГА УЦЦ УУЦ

Исходный полипептид лей вал лей гли арг сер фен

Если удален третий триплет, то ДНК, и-РНК, полипептид будут следующими:

ДНК ААТ ЦАЦ ЦЦТ ТЦТ АГГ ААГ

и-РНК УУА ГУГ ГГА АГА УЦЦ УУЦ

Полипептид лей вал гли арг сер фен

Если удален третий нуклеотид то ДНК, и-РНК, полипептид будут

следующими:

ДНК ААЦ АЦГ АТЦ ЦТТ ЦТА ГГА АГ

и-РНК УУГ УГЦ УАГ ГАА ГАУ ЦЦУ УЦ

полипептид лей-цис-Non

Решение задач по теме «Хромосомные мутации у человека»

А) Нарушения в системе половых хромосом у женской особи

Задача. Под влиянием неблагоприятных факторов в процессе мейоза у

человека может нарушаться расхождение половых хромосом. Определите: а)

какие аномальные по набору хромосом женские гаметы образуются при

нарушении расхождения половых хромосом в ходе мейоза; б) какие

аномальные зиготы (с нарушенным диплоидным набором хромосом)

образуются при оплодотворении таких яйцеклеток нормальными

сперматозоидами; в) какие наследственные заболевания возникают в

результате таких генетических нарушений?


ПУ

177

Решение. Формирование аномальных гамет при нарушении в мейозе по

половым хромосомам у женской особи

P ♀ 44А + ХХ х ♂ 44А + ХУ

G 22А + ХХ 22А + Х

22А + 0 22А + У

аномальные нормальные

гаметы гаметы

Наследственные заболевания, возникающие в результате генетических

нарушений в системе половых хромосом у женской особи: ♂

♀

22А + Х

22А + У

22А+ ХХ

44А + ХХХ

44А+ ХХУ

22А + 0

44А + Х 0

44А + У 0

Решение: а) аномальные женские гаметы, образовавшиеся при нарушении

расхождения половых хромосом – 22 А+ХХ (с двумя половыми хромосомами)

и 22 А + 0 (без половых хромосом); б) из аномальных яйцеклеток 22А+ХХ и

22А+ 0 при оплодотворении нормальными сперматозоидами– 22А+Х и 22А+У

могут сформироваться зиготы –

44 А+ХХХ; 44 А+ ХХУ; 44 А+ Х0; 44 А + У0; в) в результате

генетических нарушений (анеуплоидии) возникают следующие хромосомные

заболевания:

1) синдром Шерешевского-Тернера (Х0). Кариотип – 44А + Х0 (45 хромосом,

т. е. 2n-1);

2) синдром Кляйн-Фельтера (ХХУ). Кариотип – 44А + ХХУ (47 хромосом,

т.е. 2n+1);

3) 44А+У0 – зигота нежизнеспособна.

Б) Нарушения в системе аутосом у женской особи

Задача 1. В процессе мейоза может случиться нарушение расхождения не

только половых, но и одной пары аутосом. Определите: а) какие аномальные

гаметы (по набору хромосом) могут образоваться в результате неправильного

расхождения одной из пар аутосом при овогенезе?; б) при сочетании, каких

гамет могут родиться дети с синдромом Дауна?

Нарушения в системе аутосом у женской особи:

♂ ♀

22А + Х 22А + У


ПУ

178

23А + Х 45А+ХХ 45А + ХУ

21А + Х 43А+ ХХ 43А + ХУ

Решение: а) при нарушении овогенеза могут сформироваться следующие

аномальные гаметы – 21 А+Х и 23 А+Х; б) дети с синдромом Дауна могут

родиться при слиянии нормальных сперматозоидов –22А+Х или 22А+У и

аномальной яйцеклетки –23А+Х.

Задача 2. Определите: а) какие аномальные гаметы (по набору хромосом)

могут образоваться в результате неправильного расхождения одной из пар

аутосом при сперматогенезе?; б) при сочетании, каких гамет могут родиться

дети с синдромом Дауна?

Нарушения в системе аутосом у мужской особи ♂

♀

21А + Х 23А + У

22А + Х 43А+ХХ 45А + ХУ

22А + Х 43А+ ХХ 45А + ХУ

Решение: а) при нарушении сперматогенеза могут сформироваться

следующие аномальные гаметы – 21 А+Х и 23 А+У; б) дети с синдромом

Дауна могут родиться при слиянии нормальных яйцеклеток –22 А+Х и

аномального сперматозоида–23 А+У.

В) Нарушения в системе половых хромосом у мужской особи

Задача 1. Определите: а) какие аномальные гаметы (по набору хромосом)

могут образоваться в ходе мейоза в системе половых хромосом у мужской

особи?; б) при сочетании, каких гамет могут родиться дети с синдромом

дубль-У?

P: ♂ 44А + ХУ х ♀ 44А + ХХ

G: 22А +УУ, 22А+Х

22А + ХХ 22А+Х

аномальные нормальные

гаметы гаметы

Генетические нарушения в системе половых хромосом у мужской

особи:


ПУ

179

♂

♀

22А + УУ

22А + ХХ

22А + Х 44А+ХУУ 44А +ХХХ

22А + Х

44А+ ХУУ

44А +ХХХ

Решение: а) при нарушении сперматогенеза могут сформироваться

следующие аномальные гаметы – 22 А+УУ и 22 А+ХХ; б) дети с синдромом

дубль-У могут родиться при слиянии аномального сперматозоида – 22А+УУ и

нормальной яйцеклетки –22+Х.

Задача 2. Женщина, перенесшая во время беременности токсоплазмоз, родила

ребенка с поражением головного мозга и слабоумием, как при болезни Дауна.

У нее и мужа нарушений со стороны головного мозга не отмечено.

Определите возможный механизм появления поражения головного мозга у

ребенка. Есть ли вероятность повторного рождения больного ребенка?

Решение. Это фенокопия, так как возбудитель токсоплазмоза не позволил

генам, отвечающим за нормальное развитие головного мозга, реализовать

свою информацию. Пораженный мозг и слабоумие в данном случае не

наследственный признак. Заболевание характеризуется симптомами, как и при

наследственной болезни. Вероятность повторного рождения больного ребенка

равна нулю, если мать не будет больна токсоплазмозом во время

беременности.

Задача 3. У фенотипически здорового мужчины обнаружена сбалансированная

транслокация хромосомы 21 на хромосому 15. Может ли эта мутация

отразиться на его потомстве?

Решение. Транслокация может повлечь за собой нарушение мейоза при

сперматогенезе. Могут сформироваться аномальные сперматозоиды: 1) 23

хромосомы + 21-я свободная хромосома; 2) 23 хромосомы + 21-я хромосома

транслоцированная. Таким образом, при слиянии аномальных сперматозоидов

с норальной яйцеклеткой высока вероятность рождения детей с болезнью

Дауна.


1. Все клетки больного мужчины имеют по 47 хромосом за счет лишней

Y-хромосомы. Укажите название этой мутации и возможный механизм ее

возникновения.

2. Некоторые клетки больного человека имеют 46 хромосом, другие 47,

45, 48 хромосом. Укажите название и возможный механизм этого явления.

3. В генотипе людей, страдающих болезнью Кляйнфельтера, имеются не

две, а три половые хромосомы – ХХY. С какими нарушенями мейоза может

быть связано возникновение такого аномального хромосомного набора?


ПУ

180

Укажите другие возможные отклонения от нормы комплекса половых

хромосом в генотипе человека.

4. Особенностью подростков с синдромом XYY (частота встречаемости

0,15 %) являются эмоционально-волевые нарушения (взрывной характер,

импульсивность, агрессивность) в сочетании с внушаемостью, имитацией

плохого поведения, сохранение половых функций. Каковы причины появления

синдрома XYY? Каково влияние добавочной У-хромосомы на формирование и

развитие организма?

5. Определите, какой будет последовательность и-РНК, если известно,

что в транскрибируемой цепи ДНК произошла мутация (одновременно

делеция 4-го, 5-го нуклеотидов и дупликация 8-го нуклеотида). До мутации

транскрибируемый участок ДНК имел следующий вид:

3,-ААТГГЦАТГГГГЦЦАЦ-5

,.

6. Неправильное расхождение хромосом в митозе приводит к

возникновению мозаиков. Нарисуйте схему и объясните механизм

возникновения из зиготы мозаицизма Х0/ХУУ и ХУ/ХХУ как следствие

нерасхождения хромосом в митозе. Покажите линию нормальных клеток и

линию анеуплоидных клеток.

Практическое занятие 4. Тема. Классификация наследственных болезней

Вопросы:

1. Классификация наследственных заболеваний по характеру

метаболических расстройств.

2. Классификация по органно-системному принципу.

3. Классификация по типам наследования.

Наследственные заболевания обусловлены нарушениями в процессах

хранения, передачи и реализации генетической информации. С развитием

генетики человека, в том числе и генетики медицинской выяснилась

наследственная природа многих заболеваний и синдромов, считавшихся ранее

болезнями с неустановленной этиологией. Роль наследственных факторов

выявляется с более высокой частотой в развитии ряда заболеваний в

некоторых семьях по сравнению с населением в целом. Изучением

наследственных заболеваний человека занимается преимущественно

медицинская генетика.

В основе наследственных заболеваний лежат мутации —

преимущественно хромосомные и генные. Соответственно этому

наследственные болезни делят на хромосомные и собственно наследственные

(генные). Мутация ведѐт к нарушению синтеза определенного полипептида

(структурного белка или фермента). В зависимости от того, какова роль этого

полипептида в жизнедеятельности организма, у больного возникают

нарушения (изменения фенотипа) локального или системного порядка.


ПУ

181

Наиболее рациональна классификация наследственных заболеваний по

характеру метаболических расстройств:

– нарушения обмена аминокислот (примеры: фенилпировиноградная

олигофрения, тирозиноз, алкаптонурия);

– нарушения обмена липидов (болезнь Нимана — Пика, болезнь Гоше);

– нарушения обмена углеводов (галактоземия, фруктозурия).

Еѐ дополняют классификацией по органно-системному принципу:

– наследственные заболевания крови (гемолитическая болезнь

новорожденных, гемоглобинопатии);

– эндокринной системы (адреногенитальный синдром, сахарный

диабет);

– наследственные заболевания с преимущественным поражением

соединительной ткани (болезнь Марфана, мукополисахаридозы);

– наследственные заболевания с преимущественным поражением

нервно-мышечной системы (прогрессирующие мышечные дистрофии) и т.д.

В зависимости от того, где локализован патологический (мутантный) ген

в аутосоме или в половой хромосоме и каковы его взаимоотношения с

нормальным аллелем, т. е. является ли мутация доминантной или рецессивной,

различают следующие типы наследственных заболеваний:

– заболевания, наследуемые по аутосомно-доминантному типу,

– заболевания, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу,

– заболевания, сцепленные с полом.

Тип наследования устанавливается путѐм анализа родословной. При

составлении последней учитываются распространение в семье изучаемого

заболевания и родственного отношения между больными. Построение и

анализ родословной составляют предмет клинико-генеалогического

исследования.

При заболеваниях, наследуемых по аутосомно-доминантному типу,

мутантный ген проявляется уже в гетерозиготном состоянии; больные

мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой; патологическая

наследственность прослеживается в родословной "по вертикали"; по крайней

мере один из родителей больного также болен.

По аутосомно-доминантному типу наследуются, например,

арахнодактилия, ахондроплазия, брахидактилия, гипербилирубинемия,

нейрофиброматоз Реклингаузена, полидактилия, птоз наследственный,

пурпура тромбоцитопеническая идиопатическая, эктопия хрусталика и др.

При заболеваниях, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу,

мутантный ген проявляется лишь в гомозиготном состоянии; больные

мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой; родители больных

фенотипически здоровы, но являются гетерозиготными носителями

мутантного гена; патологическая наследственность прослеживается в

родословной семьи "по горизонтали"; вероятность рождения больных детей

возрастает в случае кровного родства родителей. Если один из родителей

гомозиготен по патологическому рецессивному гену, а другой является его


ПУ

http://slovari.yandex.ru/dict/bse/article/00017/41900.htm

182

гетерозиготным носителем, то в половине случаев дети могут оказаться

больными, и создаѐтся впечатление наследования заболевания по

доминантному типу. Такое явление носит название псевдодоминирования. От

истинного доминирования оно отличается тем, что больные с рецессивной

мутацией в браке со здоровыми людьми всегда будут давать здоровое

потомство, а здоровые в браке с гетерозиготными носителями с определенной

частотой (25%) будут иметь больных детей.

По аутосомно-рецессивному типу наследуются агаммаглобулинемия,

алкаптонурия, альбинизм, амавротическая идиотия, гепатоцеребральная

дистрофия, дистония мышечная деформирующая, муковисцидоз,

серповидноклеточная анемия и др.

Среди заболеваний, сцепленных с полом, для клиники особое значение

имеют болезни, обусловленные рецессивными мутациями в Х-хромосоме (этот

тип наследования называется также Х-хромосомным). Женщины с такого типа

мутацией, как правило, фенотипически здоровы, поскольку рецессивному

патологическому гену противостоит у них нормальный аллель другой Х-

хромосомы. У мужчин же мутантный ген представлен в единственном числе и

определяет патологию фенотипа. При болезнях, передающихся по Х-

хромосомному типу, действие мутантного гена проявляется только у

гетерогаметного пола (т. е. у мужчин); в отягощенных семьях заболевает

половина сыновей, а половина дочерей — носители мутантного гена

(кондукторы); родители клинически здоровы. Болезнь часто обнаруживается у

сыновей сестѐр больного (пробанда) или у его двоюродных братьев по

материнской линии. Больной отец не передаѐт дефектный ген сыновьям.

По Х-хромосомному типу наследуются гемофилия А, гемофилия В,

пигментный ретинит, цветовая слепота и др.

Тема. Хромосомные болезни

Вопросы:

1. Классификация хромосомных болезней

2. Механизмы возникновения геномных мутаций

3. Заболевания, вызванные анеуплоидией в аутосомах человека

4. Заболевания, вызванные анеуплоидией в половых хромосомах человека

1. Классификация хромосомных болезней

Хромосомные болезни – это группа патологических состояний,

обусловленных мутационными изменениями в хромосомном наборе (таблица

3).

Таблица 3. Частота встречаемости заболеваний, вызванных различными

типами анеуплоидии у человека


ПУ

183

Тип мутации Синдромы Частота среди

новорожденных

А у т о с о м ы

Трисомия 21

47,XX(XY)+21 Дауна 1/700

Трисомия 13

47, XX(XY)+13 Патау 1/5 000

Трисомия 18

47, XX(XY)+18 Эдвардса 1/10 000

П о л о в ы е х р о м о с о м ы ( ж е н с к и е )

ХО, Моносомия

45, XО

Шерешевского-

Тернера 1/500

ХХХ, Трисомия

47, XXX ХХХ-синдром 1/700

П о л о в ы е х р о м о с о м ы ( м у ж с к и е )

47, XXY Клайнфельтера 1/500

ХХУУ

48, XXY Клайнфельтера 1/500

47, XYY Дубль У 1/1 000

Показано, что примерно у 40% спонтанных абортов и 6% всех

мертворожденных имеются хромосомные изменения. В то же время, около 6 из

1000 новорожденных имеют хромосомные нарушения, а удельный вес

хромосомных болезней в группе детей с врожденными аномалиями составляет

около 50%. Клинически почти все хромосомные болезни проявляются

нарушением интеллектуального развития; множественными врожденными

пороками. Это может быть умственное и физическое недоразвитие, пороки

развития скелета, деформация черепа, микроцефалия, эпикант и др.


ПУ

184

2. Механизмы возникновения геномных мутаций

Механизм возникновения геномных мутаций связан с патологией

нарушения нормального расхождения хромосом в мейозе (анафаза-I и анафаза-

II), в результате чего образуются аномальные гаметы (по количеству

хромосом), после оплодотворения которых возникают гетероплоидные зиготы

(рис. 9).

Рис. 9. Схематическое изображение нерасхождения одной пары

хромосом в I мейотическом делении (Н.П. Бочков и др., 1984);

А – мейотическое деление I и II;

Б – зиготы: 1 – трисомия, 2 – моносомия

Хромосомные мутации (хромосомные перестройки, хромосомные

аберрации) приводят к изменению числа, размеров и организации хромосом. В

случае гетероплоидии особенно тяжелы моносомии. Моносомии по аутосомам

заканчиваются летально еще в первые дни эмбрионального развития или

приводят к гибели зародыша на более поздних стадиях (спонтанные аборты).

Полные трисомии описаны у человека по большому количеству хромосом: 8,

9, 13, 14, 18, 21, X, Y. Наиболее изученными синдромами, в основе которых

лежат нарушения в системе аутосом (геномные мутации, хромосомные

мутации) являются трисомии 21, 13, 18, транслокационная форма Дауна,


ПУ

185

синдром «кошачьего крика», в системе половых хромосом трисомии XXY,

XXX, XYY и моносомия XO.

Болезнь Дауна (трисомия 21; 47,XX(XY)+21)

Диагностика болезни Дауна уже у новорожденного не вызывает

затруднений. При болезни Дауна встречается от 9 до 29 соматических

аномалий. Наиболее часто при этом синдроме встречаются: брахицефальный

череп со сглаженным затылком и уплощенным лицом, эпикант; пятна

Брушфильда (светлые пятна на радужке); маленькие недоразвитые ушные

раковины; увеличенный «складчатый» язык; широкие кисти с короткими

пальцами и укороченными искривленными пятыми пальцами

(клинодактилия); поперечная борозда на одной или обеих ладонях («обезьянья

складка»); расширенные промежутки между 1 и 2-м пальцами стоп.

Интеллектуальный дефект больных углубляется с возрастом. Известно, что

примерно у 60% детей с болезнью Дауна имеются разные формы глазной

патологии а у 70% обнаруживают тугоухость.

Большое внимание в последние годы уделяется изучению патогенеза

синдрома Дауна. В настоящее время предложена объединенная генетическая

гипотеза синдрома Дауна и болезни Альцгеймера. В статусе таких больных

выявляется преждевременное старение, преобладание дегенеративных

сосудистых нарушений, сахарный диабет, катаракта, избирательное

повреждение холинергических нейронов в базальных ганглиях, склонность к

злокачественным новообразованиям, специфические нарушения слуха и

другие признаки, а главное – характерные нарушения интеллекта,

напоминающие таковые при старческой болезни Альцгеймера.

Использование цитогенетических методов исследования показало, что

примерно 80% всех случаев простой трисомии 21 имеет материнское

происхождение и около 20% – отцовское. При этом лишь 20% всех случаев

«материнского» синдрома Дауна обусловлено нерасхождением хромосом 21-

ой пары во втором делении мейоза, а остальные – ошибками первого деления

мейоза.

Болезнь Дауна транслокационной формы (46,XX(XY)t14(13,15,22)/21)

Транслокационные формы синдрома Дауна наблюдаются в 3-4% случаев.

Число хромосом в данном варианте болезни нормальное – 46, так как

дополнительная хромосома 21 транслоцирована на одну из аутосом (13, 14, 15

или 22), см. Рис. 10.


ПУ

186

Рис. 10. Транслокация 14/21.

При этом один из фенотипически здоровых родителей является носителем

сбалансированной транслокации. В кариотипе этих родителей одна из аутосом

состоит как бы из двух частей и содержит генетический материал

недостающей хромосомы. Примерно в 1/3 всех случаев транслокационный

вариант синдрома Дауна имеет наследственный характер.

Тема. Наследственные генные болезни

Вопросы:

1. Причины генных болезней (на примере энзимопатий)

2. Генные болезни аутосомно-доминантного типа наследования.

3. Генные болезни аутосомно-рецессивного типа наследования.

4. Генные болезни сцепленные с полом.

2. Причины генных болезней (на примере энзимопатий)

Наследственные генные болезни обусловлены генными мутациями,

изменяющими генетический код синтеза белков. Генные мутации возникают,

когда последовательность нуклеотидов в ДНК гена изменяется. Существуют

два основных класса генных мутаций: замена пар нуклеотидов, когда одна или

несколько нуклеотидных пар в ДНК заменяются другими; мутация со сдвигом

рамки считывания, обусловленные вставкой или выпадением одного или

нескольких нуклеотидов. Замены пар оснований в нуклеотидной

последовательности структурного гена часто приводят к замене одной

аминокислоты в полипептидной цепи, определяемой одним геном. Мутации со

сдвигом рамки считывания сильно изменяют последовательность аминокислот

в транслируемом белке.

Нарушение синтеза белка при мутации соответствующего гена приводит

к количественному или качественному изменению белка в организме. Генные

мутации у человека являются причинами многих форм наследственной

патологии. Если изменяется белок–фермент, выполняющий каталитическую

функцию, то нарушается сложная цепь превращения вещества в организме:

ген → фермент → биохимическая реакция → признак.


ПУ

187

В биологической литературе такого рода изменения принято называть

биохимическими мутациями, в медицинской литературе их называют

наследственными дефектами обмена веществ или наследственными

энзимопатиями. Функциональная неполноценность ферментной системы ведет

к резкому нарушению определенного биохимического процесса или

биохимическому блоку. Метаболический блок можно определить по

накоплению в организме вещества, которое образуется на стадии,

предшествующей этому блоку.

Выпадение одного единственного метаболического звена приводит

к серьезным вторичным расстройствам обмена веществ и к

множественным патологическим изменениям в организме.

Степень снижения активности фермента может быть разной как при

различных энзимопатиях, так и при данной энзимопатии. Снижение

активности фермента или его отсутствие может быть обусловлено разными

мутациями, происходящими в разных кодонах гена.

Кроме того, снижение активности фермента может быть связано с

мутационным дефектом одного из компонентов ферментной системы.

Следовательно, одни и те же биохимические изменения могут быть вызваны

аллельными мутациями или мутациями в нескольких неаллельных генах.

Таким образом, одна и та же энзимопатия может иметь несколько

генетических форм. Это явление получило название генетической

гетерогенности.

Широкая генетическая гетерогенность энзимопатии в значительной мере

определяет изменчивость их клинических проявлений. Однако только

особенностями мутационного гена нельзя объяснить неодинаковое проявление

болезни у разных больных. В значительной степени ген проявляется во

взаимосвязи с другими генами, вне зависимости от передающихся в семье. Эти

гены могут усилить или затормозить проявление основного гена. Они могут

изменить феномен наследственной болезни. Основной ген, в свою очередь,

влияет на проявление других генов, благодаря чему у больного могут

выявляться дополнительные, несвойственные основному заболеванию

симптомы.

Таким образом, эффект мутантного гена можно рассматривать, как

многоступенчатый процесс, первой ступенью которого является первичный

биохимический дефект, второй – вовлечение в процесс других ферментных

систем и развитие сложных метаболических расстройств, третий –

формирование клинического феномена болезни.

Моногенные болезни соответствуют определенным типам наследования

(таблица 1)

Таблица 3. Генные болезни, соответствующие определенным типам


Тип

наследования Заболевание

Локализация

мутантного гена Критерии наследования


ПУ

188

аутосомно–

доминантный

Синдром

Ваарденбурга

2q37

(атрофия кортиева

органа,

врожденная

глухота)

Проявление признака у

гетерозиготных носителей

гена.

При анализе родословной

признак выявляется в каждом

поколении.

Пенетрантность

патологических проявлений

почти всегда ниже 100%.

Различная выраженность

клинических проявлений не

только между разными

семьями, но и внутри каждой

семьи.

Клинические признаки могут

появиться не сразу после

рождения, а спустя много лет.

Здоровые члены семьи не

могут иметь больных детей.

Синдром

Марфана

15q21

(порок развития

соединительной

ткани)

Синдром

Реклингхау-

зена

(нейрофибро-

матоз)

22q12

(супрессор

опухолевого роста)

аутосомно–

рецессивный

Фенил-

кетонурия

(ФКУ)

12q22

(нет синтеза

фенилаланин-

гидроксилазы)

Мутантный ген проявляется

только у гомозигот по

рецессивному гену.

Если родители

гетерозиготны, то

вероятность рождения

больного ребенка составляет

25%.

При анализе родословной

мутантный ген проявляется

не в каждом поколении.

Вероятность проявления

мутантного гена возрастает в

родственных браках.

Частота проявления

мутантного гена у лиц

женского и мужского пола

одинакова.

Гомоцисти-

нурия

21q22


цистатионин-

синтетазы)

Галактоземия

9р13


галактозо-1-

фосфат-

уридилтрансфе-

разы

Синдром

Ушера 14q

сцепленный с

полом

(рецессивный,

сцепленный с X-

хромосомой)

Синдром

Мартина –

Белла (ломкой

Х–хромосомы)

Хq27 (порок

развития

соединительной

ткани)

Мутантный ген

(рецессивный) проявляется

преимущественно у лиц

мужского пола.

Если отец болен, мать

здорова (фенотип, генотип),

то все дочери будут

Синдром

Дюшена

(псевдогипертр

Хр16 (мутация

гена дистрофина,

кодирующего


ПУ

189

офическая

мышечная

дистрофия

структурный белок

сарколеммы).

гетерозиготными

носительницами. Половая Х–

хромосома от отца

передается только дочерям.

Если отец здоров, мать

фенотипически здорова (т.е.

она носительница мутантного

гена), то вероятность

рождения больных сыновей

составит 50%.

Если мутантный ген,

локализованный в Х–

хромосоме, является

доминантным, то он

проявляется и у мужчин, и у

женщин. Частота заболевания

женщин в популяции в 2 раза

больше.

Задания для УСРС

Тема 1. Основы молекулярной генетики

Цель: изучение процессов кодирования наследственной информации.

Решите задачи:

1. Определить последовательность аминокислот участка молекулы

белка, которая кодируется следующей последовательностью нуклеотидов

ДНК: ТГА ТГЦ ГТТ ТАТ ГЦГ ЦАГ ТГА

2. Цепь В белка инсулина начинается со следующих аминокислот:

фенилаланин – валин – аспарагин – глутаминовая кислота – гистидин

– лейцин. Напишите последовательность нуклеотидов участка молекулы

ДНК, в котором хранится информация об этом белке.

3. При одной из форм синдрома Фанкони у больных с мочой

выделяются аминокислоты, которым соответствуют следующие триплеты

иРНК: ААА, УГУ, ГАА, АЦУ, ГУУ, УУА, УАУ, ЦГУ. Выделение каких

аминокислот наблюдается при данном заболевании?

4. Определите антикодоны транспортных РНК, которые осуществляют

доставку к рибосомам следующих аминокислот: фенилаланин, серин, тирозин,

цистеин, лейцин, треонин, лизин, глутамин.

5. В одной из цепочек молекулы ДНК нуклеотиды расположены в такой

последовательности: ТАГАГТЦЦЦГАЦАЦГ. Какова последовательность

нуклеотидов в другой цепочке этой же молекулы?

6. Как будут самокопироваться молекулы ДНК при следующем составе

нуклеотидов в одной из этих цепочек:

а) ТАА ГАТ ААЦ АЦГ ТЦА


ПУ

190

б) ЦЦГ АГЦ ГГТ ААЦ ТТА

в) ААЦ ГТЦ ЦЦЦ АТТ АГЦ?

7. Определите какие триплеты и-РНК кодируют аминокислоты

белковой молекулы в такой последовательности:

а) валин – глицин – лейцин – гистидин;

б) треонин – триптофан – серин– аланин;

в) лизин – метионин – валин – пролин;

г) аланин – лейцин – лизин – треонин.

Тема 2. Цитологические основы наследственности

Цель: сформировать умения составлять схему поведения хромосом в

митозе и мейозе

Задания

1. Составить схему поведения в митозе 2-х пар гомологичных

хромосом, которые имеют разную форму.

2. Составить схему поведения в мейозе 2-х пар гомологичных

хромосом, которые имеют разную форму.

3. Сравнить схему митоза и мейоза. Перечислить общие черты и

отличия митоза и мейоза.

4. Составить схему гаметогенеза мужчины, гомозиготного по гену А

(или а), начиная со стадии сперматогенеза, который имеет одну пару

хромосом.

5. Составить схему гаметогенеза гетерозиготного (Аа) мужчины,

начиная со стадии сперматогония, который имеет одну пару хромосом.

6. Составить схему гаметогенеза мужчины, гомозиготного по двум

парам генов А (или а) и В (или в), начиная со стадии сперматогония, который

имеет две пары хромосом. Негомологичные хромосомы нарисуйте разными по

форме и размерам.

7. Составить схему гаметогенеза дигетерозиготного (АаВв) мужчины,

начиная со стадии сперматогония, который имеет две пары хромосом.

Негомологичные хромосомы нарисуйте разными по форме и размерам.

8. Нормальное количество хромосом в клетках человека равняется 46.

Сколько хромосом имеют: сперматозоиды, яйцеклетка, полярные тельца?

Тема 3. Изменчивость

Цель: изучить мутационный процесс на разных уровнях организации

генетического материала

Задание 1.


ПУ

191

1. Участок молекулы ДНК, который кодирует полипептид, имеет в

норме следующий порядок азотистых оснований:

А А А А Ц Ц А А А А Т А Ц Т Т А Т А Ц А А

Во время репликации третий слева аденин выпал из цепи. Определите

структуру полипептидной цепи, которая кодируется данным участком ДНК в

норме и после выпадения аденина.

2. Четвертый пептид в нормальном гемоглобине (гемоглобин А) состоит

из следующих аминокислот: валин – гистидин – лейцин – треонин – пролин –

глутаминовая кислота – лизин. У больного серповидноклеточной анемией

состав аминокислот четвертого пептида гемоглобина следующий: валин –

гистидин – лейцин – треонин – пролин – валин –глутаминовая кислота –

лизин. Определите изменения на участке ДНК, кодирующем четвертый пептид

гемоглобина, которые привели к заболеванию.

3. Как изменится структура белка, когда из участка ДНК –

ААТАЦАТТАААТТЦ, который его кодирует, исключить пятый и 13-й слева

нуклеотиды?

4. Изучите структурные перестройки хромосом и схематически

отобразите перестройки, изображенные на микрофотографиях (рисунках).

5. Определить тип хромосомных мутаций АВСД, АДСВЕ, АВДЕ, когда

в норме хромосома вмещает следующую последовательность генов АВСДЕ.

6. Что такое хромосомные мутации?: 1) изменение числа отдельных

хромосом; 2) кратное увеличение числа хромосом в хромосомном наборе; 3)

структурные перестройки одной или нескольких хромосом; 4) числовые

аномалии половых хромосом и аутосом.

7. Что такое транслокация?: 1) потеря хромосомы; 2) перемещение

одной хромосомы или ее части на другую хромосому; 3) удвоение участка

хромосомы; 4) изменение порядка расположения генов в хромосоме.

8. Что такое генные мутации? Приведите примеры. Какие факторы их

вызывают?

9. Что такое геномные мутации? Выпишите хромосомный набор:

нуллисомиков, моносомиков, трисомиков, полисомиков. Каковы возможные

причины геномных мутаций?

10. С какой частотой встречаются хромосомные мутации у

новорожденых?

Тема 4. Хромосомные болезни

Цель: сформировать умение определять хромосомное заболевание по

фенотипу и хромосомному набору.

Задание 1. Заполните пустые ячейки соответствующей информацией.

№№

п/п

Признаки Название

синдрома

Тип

мута-

ции

Хромосомный

набор


ПУ

192

1. - - - 46, ХХ (ХУ) del 5р

2. - Интеллектуальная

недостаточность;

- микроцефальный

череп с

вдавленными

височными

областями;

- расщелина губы и

неба;

- аномалия кисти.

- - -

3. - Синдром

Клайнфельтера

- -

4. - - - 46,ХХ(ХУ)t

(21/13)

5. - Синдром

Эдвардса

- -

6. - - -

45, ХО

Задание 2: Решите задачи.

1. Определите количество полового хроматина в генотипе женщины,

имеющей три половые хромосомы – ХХХ.

2. Каково количество полового хроматина (телец Барра) в интерфазном

ядре соматической клетки мужчины? .

3. Ребенок с синдромом Дауна имеет 46 хромосом вместо 47, всегда

выявляемых при этом заболевании. Исследование кариотипа показало, что

одна из его хромосом (15) длиннее обычной. У матери больного, а также у

бабушки по материнской линии (с нормальной конституцией) выявлено 45


ПУ

193

хромосом с удлиненной хромосомой 15. Объясните наблюдаемое в этой семье

явление?

4. Мать имеет 45 хромосом, так как одна из 21 пары хромосом

транслоцирована на 15 (транслокация 15/21), а отец имеет нормальный

кариотип. Какие по генотипу могут образоваться зиготы у этих родителей и

какова их дальнейшая судьба?

Тема 5. Наследственные генные болезни

Цель: сформировать умение определять наследственные генные болезни по

фенотипу и локализации дефектного гена, а также прогнозировать появление

наследственных генных болезней на основании данных о типе наследования и

типе мутации.

Задание 1: Заполните пустые графы таблицы соответствующей информацией.

№

п/

п

Признаки

Назва

-ние

заболе

ва-

ния

Тип

наследов

а-ния

Место

локализа

-ции

гена в

хромосо

ме

Тип

мута

-ции

Изменен-

ный белок

1 2 3 4 5 6 7

1. - Интеллектуальная


- неврологические

нарушения;

- нарушения

пигментации.

- - - - -

2. - Пигментный

ретинит;

- врожденная

нейросенсорная

потеря слуха;

- нарушения

вестибулярной

системы.

- - - - -

3. - - - - - Цистатиони

н-синтеза

4. - - - 9р13 - -


ПУ

194

5. - Интеллектуаль-ная


- нарушения речи;

- кожа чувствительна

к ультрофиолету;

- судорожный

синдром.

- - - - -

6. - Синдро

м

Ваарде

нбурга

- - - -

7. - - - Хр21 - -

8. - Диспропорция в

росте туловища и

конечностей;

- кисти и стопы

длинные с тонкими

паукообразными

пальцами;

- глазные аномалии.

- - - - -

Задание 2. По характеристике причин заболеваний определите их названия и

симптомы

Название

болезни

Причина заболевания Симптомы

заболевания

Замена глютаминовой кислоты на

валин в одной из цепей гемоглобина

Нарушение метаболизма одной из

аминокислот – превращения

фенилаланина в тирозин

Дефект фермента тирозиназы, в

результате чего блокируется

превращение тирозина в меланин

Задание 3: Решите задачи.

1. Галактоземия наследуется как аутосомно–рецессивный признак.

Один из родителей гомозиготен по гену галактоземии, а второй гетерозиготен

по этому гену. Определите генотипы детей.


ПУ

195

2. Фенилкетонурия наследуется как аутосомно-рецессивный признак. С

какими фенотипами могут родиться дети в семье, где родители гетерозиготны

по этому признаку?

3. У мужа и жены нормальное зрение, а сын – дальтоник. Каковы

генотипы у родителей.

4. Каков генотип здоровой женщины, если ее отец был гемофиликом, а

мать – альбиносом?

5. Отец и сын в семье гемофилики и кареглазые, а мать имеет

нормальную свертываемость крови и голубоглазая. Можно ли сказать, что сын

унаследовал все признаки от отца?

6. У здоровых мужа и жены родился ребенок глухой и альбинос. Каковы

генотипы родителей и ребенка?

Задачи с ответами для самоконтроля

1. Участок одной цепи ДНК имеет следующую последовательность

нуклеотидов:ГГААЦАЦТАГТТААААТАЦГЦ…Какова последовательность

аминокислот в полипептиде, соответствующем этой генетической

информации?

(Ответ: про-цис-асп-гли-фен-тир-ала…).

2. Участок одной цепи ДНК имеет такую структуру: ТАТТЦТТТТТГТ…Как

изменится первичная структура фрагмента белка, если выпадет второй от

начала нуклеотид?

(Ответ: фен-лей-фен…).

3. Часть молекулы белка имеет такую последовательность аминокислот: сер-

ала-тир-лей-асп… С какими антикодонами т-РНК участвуют в синтезе

этого белка? (запишите один из возможных вариантов)

(Ответ: АГАЦГААУАГААЦУА).

4. Одна цепочка молекулы ДНК имеет такую последовательность

нуклеотидов: АТГТТЦГЦААГТ… С какими антикодонами т-РНК

участвуют в синтезе белка, закодированного комплементарной цепочкой

ДНК?

(Ответ: УАЦААГЦГУУГУ).


1. Определите последовательность нуклеотидов участка молекулы и-

РНК, синтезируемой на участке ДНК с последовательностью нуклеотидов

АГТЦТЦГЦЦАЦТГАТ.

2. На участке левой цепи ДНК нуклеотиды расположены в

последовательности: ГТААТЦГТТЦТГ. Какую первичную структуру будет

иметь белок, синтезируемый при участии противоположной – правой цепи

ДНК?

3. Укажите последовательность нуклеотидов в обеих цепочках

фрагмента ДНК, если известно, что и-РНК, синтезированная на этом участке,

имеет следующую последовательность нуклеотидов: АЦУАГГЦАУАГУУГА.


ПУ

196

4. В результате транскрипции фрагмента ДНК получена пре- и-РНК 3,

АУГ ГГГ ГЦГ АУА ЦЦЦ 5. Какой будет последовательность нуклеотидов в

зрелой и-РНК после сплайсинга, если известно, что интронами в этой ДНК

являются участки ЦЦЦ ЦГЦ и ГГГ?

5. Определите антикодоны т-РНК, которые будут принимать участие в

биосинтезе полипептида на основе фрагмента ДНК:

3’–ТАЦЦЦЦТЦТАЦГАТТ–5’. Следует учесть, что кодоны УАА, УАГ, УГА

являются терминальными.

6. Транскрибируемый участок цепи ДНК, кодирующий полипептид,

имеет строение: ТТТЦГАГЦАААА. Укажите антикодоны т-РНК,

принимающие участие в биосинтезе данного полипептида: 1)

АААГЦУЦГУУУУ; 2) УУУЦГАГЦАААА; 3) АААГЦТЦГТТТТ.

7. Фрагмент бета-цепи инсулина содержит следующие аминокислоты:

валин, аспарагиновая кислота, глутамин, гистидин, лейцин, цистеин, глицин,

серин. Определите структуру участка ДНК, кодирующего этот фрагмент цепи

инсулина.

8. Объясните, в чем заключается особенность структуры т-РНК? А.

Укажите антикодоны т-РНК, если известно, что нетранскрибируемая цепь

ДНК имеет следующую последовательность нуклеотидов: АТА ГГГЦАТЦТА.

9. Аланиновая т-РНК транспортирует аминокислоту аланин и может

содержать на своей головке пять вариантов антикодонов: ЦГА, или ЦГГ, или

ЦГУ, или ЦГЦ, или УАГ. Почему?

10. Дан участок цепи ДНК: АЦАААААТА. Определить: а) первичную

структуру соответствующего белка; б) антикодоны т-РНК, участвующие в

синтезе этого белка.

11. Определите первичную структуру белка, закодированного в левой

цепи ДНК, если участок ее правой цепи имеет следующую последовательность

нуклеотидов: ЦАААТТЦААААГТГТ

12. Дан участок левой цепи ДНК: ЦЦТТГТГАТЦАТЦАА. Как изменится

структура белка, если в левой цепи выпадает восьмой нуклеотид (произойдет

точечная мутация)? К каким последствиям это может привести? В каком

случае перейдет такое изменение ДНК потомству?

Решение задач по теме «Генетическая инженерия»

Задача 1. Имеется последовательность из 27 нуклеотидных пар

двухцепочечной ДНК:

5’–ЦТГААТТАГГАТЦЦАГГЦААТАГТ ГТГ– 3’

3’– ГАЦТТААТЦЦТАГГТЦЦГТТАТЦАЦАЦ – 5’

Каким способом и на сколько частей можно разрезать эту ДНК?

Решение

В данной ДНК имеется один участок распознавания ГГАТЦЦ для

рестриктазы Bam I. Поэтому ДНК может быть разрезана с образованием

следующих фрагментов. Место разреза – между нуклеотидами Г и Г.


ПУ

197

5’–ЦТГААТТАГ…ГАТЦЦАГГЦААТАГТ ГТГ– 3’

3’– ГАЦТТААТЦЦТАГ…ГТЦЦГТТАТЦАЦАЦ – 5’

Задача 2. Ниже приведены три последовательности одноцепочечных

молекул ДНК. Какую из них в двухцепочечной форме могут разрезать

известные рестриктазы? Укажите сайты узнавания этих рестриктаз.

5’-ТАГГЦТА/АГЦТТАЦЦГАТ-3’

5’- ЦГААТАТТТЦ/ЦГГАТГАА-3’

5’-АГГТЦЦТТАТЦЦГАТААТТ-3’

Решение. Фрагменты ДНК могут быть разрезаны рестриктазами Hind III

(место разреза– между нуклеотидами А и А) и Hpa II (место разреза– между

нуклеотидами Ц и Ц). Сайты узнавания: ААГЦТТ– для рестриктазы Hind III и

ЦЦГГ для рестриктазы Hpa II имеются в первой и второй последовательностях

одноцепочечных молекул ДНК:

5’-ТАГГЦТА…АГЦТТАЦЦГАТ-3’

5’- ЦГААТАТТТЦ…ЦГГАТГАА-3’


двухцепочечной ДНК следующего состава:

5’– ЦЦТТАГГЦЦТГААТТААГГЦААТАГТГТГААТТЦАЦАТГ–3’

3’– ГГААТЦЦГГАЦТТААТТЦЦГТТАТЦАЦАЦТТААГТГТАЦ–5’

Каким способом и на сколько частей моэно разрезать эту ДНК?

Решение. В данной последовательности ДНК имеется два сайта

распознавания: ГААТТЦ для рестриктазы Eco RI и ГГЦЦ для рестриктазы Hae

III. Места разреза рестриктаз показаны в таблице 3.

5’– ЦЦТТАГГ…ЦЦТГААТТААГГЦААТАГТГТГ…ААТТЦАЦАТГ–3’

3’– ГГААТЦЦ…ГГАЦТТААТТЦЦГТТАТЦАЦАЦТТАА…ГТГТАЦ–5’

Поэтому данная ДНК может быть разрезана в двух местах с образованием трех

различных фрагментов следующих последовательностей:

1) 5’– ЦЦТТАГГ- 2) ЦЦТГААТТААГГЦААТАГТГТГ

3’– ГГААТЦЦ- ГГАЦТТААТТЦЦГТТАТЦАЦАЦТТАА

3) ААТТЦАЦАТГ–3’

-ГТГТАЦ–5’

Задача 4. Ниже приведены три последовательности одноцепочечных молекул

ДНК. Какую из них в двухцепочечной форме могут разрезать известные вам

рестриктазы?

1) 5’-ТАГГЦТААГЦТТАЦЦГАТ-3’

2) 5’-ЦГААТАТТТЦЦГГАТГАА-3’ 3) 5’-АГГТЦЦТТАТЦЦГАТААТ-3’

Решение. Первый и второй фрагменты ДНК можно одновременно

разрезать рестриктазами Hind III и Hpa II.

1)5’-ТАГГЦТА…АГЦТТАЦЦГАТ-3’

2)5’-ЦГААТАТТТЦ…ЦГГАТГАА-3’


ПУ

198

Задачи и задания для самостоятельного решения

Задача 1. Ниже приведены два фрагмента ДНК, выделенные из организмов

разных видов.

5’-АААГЦТТЦТГААТЦЦГАТЦГ-3’

3’-ТТТЦГААГАЦТТАГГЦТАГЦ-5’

5’-ГТАЦТЦАГАТЦЦТАГГАТААГАТААГЦТТ-3’

3’-ЦАТГАГТЦТАГГАТЦЦТАТТЦГАА-5’

С помощью рестриктазы Hind III можно разрезать оба фрагмента ДНК с

образованием липких концов АГЦТ. Какие фрагменты ДНК можно получить

после ее обработки рестриктазой Hind III. Опишите последовательные этапы

получения гибридной молекулы ДНК.


двухцепочечной ДНК следующего состава:

5’-ТЦАГААТГЦТГГЦЦААГТАЦТТАГ-3’

3’-АГТЦТТАЦГАЦЦГГТТЦАТГААТЦ-5’

Каким способом и на сколько частей можно разрезать эту ДНК?

Задача 3. Опишите последовательные этапы получения гибридной ДНК

из представленных ниже фрагментов

5’,-ТАЦТАТЦЦГ ГАГТАГГАТ ГАТЦ ЦТ-3’

3’,-АТГАТА ГГЦЦТЦАТЦЦТЦЦТАГГА-5’

5’-ЦГГАТЦЦТАГАТТЦЦАТА-3’

3’,-ГЦЦТАГГАТЦТААГГТАТ-

,5’

Задача 4. Ниже приведены два одноцепочечных фрагмента ДНК.

Какой из них в двухцепочечном варианте можно использовать для встраива-

ния в плазмиду pSC 101?

а) 5'-ГГЦЦТГААТТЦААГЦАТАГТГТГААТТЦАА-3'

б) 5'-ТЦЦГГАЦТТААТТГТТАТЦАЦАЦТТАГТ-3'.

Задание. Опишите этапы трансгенеза, изображенные на рисунке 16. В чем

заключается его практическое значение? РЕПОЗИТОРИЙ БГ

ПУ

199

Рис. Перенос гена человека, ответственного за синтез гормона инсулина и

образование векторной ДНК.

Решение задач по теме «Взаимодействие аллельных генов»


1. Родители имеют первую и третью группы крови. Какие группы крови

можно ожидать у их детей?

2. У братьев четвертая группа крови. Какие группы крови возможны у их

родителей?

3. Гетерозиготная женщина со второй группой крови вышла замуж за

мужчину с первой группой крови. Какие группы крови возможны у их детей, и

какие группы крови исключаются?

4. Каковы возможные генотипы родителей, если у них имеются дети со

следующими группами крови: 1/4 АВ, 1/4А, 1/4 В, 1/4 0?

5. В семье у кареглазых родителей имеется четверо детей. Двое

голубоглазых детей имеют первую и четвертую группы крови, а двое

кареглазых – вторую и третью группы крови. Определите генотипы родителей.

6. В родильном доме перепутали двух мальчиков. Родители одного из

них имеют первую и вторую группу крови, а родители другого –


ПУ

200

вторую и четвертую. Исследование показало, что дети имеют первую и

вторую группы крови. Определите, кто чей сын.

7. У мальчика группа крови IV, резус положительный, у его брата – I,

резус отрицательный. Каковы группы крови у родителей?

8. У мальчика группа крови – 0, а у его сестры – АВ. Определите

генотипы их родителей и тип взаимодействия генов у сестры.

9. Женщина с I группой крови вышла замуж за мужчину, гомозиготного по

II группе крови. У них родился ребенок. Какую группу крови и какой генотип

он имеет?

10. Какие группы крови возможны у детей, если у их матери – вторая

группа, а у отца – первая.

11. У матери вторая группа крови, а у отца – четвертая. Какова вероятность

того, что дети унаследуют третью и четвертую группы крови?

Решение задач по теме «Взаимодействие неаллельных генов».


1. Глухой мужчина вступил в брак с глухой женщиной. Генетическаая

схема этого брака:

P ♀ aaBB x ♂AAbb – (генотипы глухих родителей)

G aB, Ab

F1 AaBb – (в F1 – дети, имеющие нормальный слух).

Чем может быть обусловлено рождение детей с нормальным слухом у

глухих родителей?

2. В браке двух мулатов АаАа х АаАа вероятно рождение детей с разным

цветом кожи: негры – (1/16); светлокожие негры – (4/16); мулаты – (6/16);

светлокожие мулаты – (4/16); белые – (1/16).

Определите генотипы детей, родившихся с разным цветом кожи.

3. У человека различия в цвете кожи обусловлены двумя парами генов:

ВВСС – черная кожа, ввсс – белая кожа. Любые три аллеля черной кожи дают

темную кожу, любые два – смуглую, один – светлую. От брака смуглого

мужчины и светлой женщины родились дети: 3/8 – смуглые; 3/8 – светлые ; 1/8

темные и 1/8 – белые. Определите генотипы родителей.

4. Процесс свертывания крови детерминируют доминантные гены А и Н,

локализованные в Х-хромосоме человека, а также доминантный ген Р,

локализованный в аутосоме. Отсутствие любого из этих генов приводит к

гемофилии. Назовите форму взаимодействия между генами А, Н, Р.

5. Количество грудного молока у кормящей женщины зависит от числа

полигенов. Женщина с генотипом L1 L1 L2 L2 имеет достаточно молока для

кормления ребенка. Определите генотипы женщин, у которых избыток молока

и у которых совсем его нет.

6. Аллель Н необходим для образования антигенов А и В. При его

отсутствии аллель h не может обеспечить образование А и В антигенов.

Аллель h является эпистатическим к локусу АВ0 и может привести к

определению группы 0 у человека с генотипом группы А или В. Определите


ПУ

201

ожидаемые группы крови у потомков родителей: IА I

В Hh x I

А I

В Hh; I

0I0Hh x

IAI

0 Hh.

7. Рост человека контролируется двумя парами генов L1L2 и l1 l2,

взаимодействующих по типу полимерии. В одной популяции самые

низкорослые люди имеют все рецессивные гены, определяющие очень низкий

рост, а самые высокие имеют все доминантные гены, определяющие очень

высокий рост. Определите генотипы родителей и потомства в первом

поколении.

Тема. Закономерности наследования признаков: моно- и дигибридное


Моногибридное скрещивание – скрещивание по одной паре

альтернативных признаков.

Второй закон Г. Менделя – закон расщепления

Второй закон Г. Менделя – закон расщепления – при скрещивании

гетерозиготных особей, отличающихся по одной паре альтернативных

признаков, наблюдается расщепление в соотношении 3:1 – по фенотипу и 1:2:1

– по генотипу.

Пример 1. У человека ген b определяет врожденную глухонемоту. В норме

слух и речь наследуются как доминантный признак. Здоровая женщина

вступила в брак со здоровым мужчиной. У каждого из них один из родителей

был глухонемой. Какова вероятность рождения у них глухонемого ребенка?


b врожденная глухонемота

B нормальный слух и речь

P ♀ Bb x ♂ Bb

G B, b, B, b

F1 BB; Bb; Bb: bb

Таким образом, вероятность рождения глухонемого ребенка (bb) – 25 %.

Пример 2. В семье один из супругов страдает альбинизмом, а второй имеет

нормальную пигментацию кожи. У них родились два ребенка: один здоров, а

второй болен альбинизмом. Какова вероятность в % рождения второго ребенка

с альбинизмом?


а альбинизм

А нормальная пигментация кожи

P ♀ Aa x ♂ aa

G A, a, a

F1 Aa; aa

Таким образом, вероятность рождения второго ребенка с альбинизмом

(генотип аа) такая же, как и первого – 50 %

Решение задач по теме «Моногибридное скрещивание»

Задача 1. Фенилкетонурия – заболевание, при котором нарушается обмен

фенилаланина и в результате развивается слабоумие, наследуется как


ПУ

202

аутосомно-рецессивный признак. Отец гетерозиготен по этому признаку, а

мать здорова и гомозиготна по этому признаку. Какова вероятность рождения

детей-носителей гена фенилкетонурии?


Норма

Фенилкетонурия

А

а

А-

аа

В брак вступают гетерозиготный отец и здоровая мать. Она – гомозигота по

доминантному признаку. Генотипы детей: АА – 50 % и Аа – 50 %.

Следовательно, вероятность рождения носителей гена фенилкетонурии

состапвляет 50 %.

P ♀ AА x ♂ Аа

G А A, a,

F1 AА; Аa

Задача 2. Альбинизм – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание.

Женщина-альбинос вышла замуж за здорового мужчину и родила ребенка

альбиноса. Какова вероятность, что второй ребенок родится альбиносом?


Норма

Альбинизм

А

а

А-

аа

Генотип женщины аа, поскольку у нее аутосомно-рецессивная патология.

Муж здоровый, он может быть гоиозиготным и гетерозиготным. Но так как у

этой семейной пары родился ребенок-альбинос, то его отец должен быть

гетерозиготен по гену А. Генетическая схема брака родителей:

P ♀ аа x ♂ Аа

G а A, a,

F1 аа; Аa

Вероятность рождения второго ребенка в этой семье сохраняется и составляет

50 %, так как соотношение гамет не изменяется.

Задача 3. Доминантный ген D вызывает дизостоз – изменение костей.

Женщина с дизостозом родила в браке со здоровым мужчиной одного ребенка

с нормальным строением костей, а второго – с дизостозом. Определите

генотипы родителей и детей.


Дизостоз

Нормальное

развитие костей

D

d

D-

dd

Генотип матери – D -, поскольку она больна дизостозом. Так как ребенок

имеет рецессивный признак, то один ген d он должен получить от отца, а


ПУ

203

другой – от матери. Следовательно, мать гетерозиготна по гену, вызывающему

дизостоз и ее генотип – Dd. Генотипы отца и ребенка больного дизостозом нам

известны – dd (гомозиготы по рецессивному признаку). Второй ребенок будет

иметь генотип Dd. Генетическая схема брака родителей:

P. ♀ Dd х ♂dd

G D, d d

F1 Dd, dd

Задача 4. Синдактилия (сращение пальцев) – доминантный признак.

Какова вероятность в % рождения детей со сросшимися пальцами, если один

из родителей гетерозиготен, а второй имеет нормальную кисть?

Решение.


А синдактилия

а нормальная кисть

P ♀ Aa x ♂ aa

G A, a, a

F1 Aa; aa

Ответ: вероятность рождения детей со сросшимися пальцами (Аа) – 50 %.

Задача 5. Ген брахидактилии B (короткие и толстые пальцы) в гомозиготном

состоянии приводит к гибели ребенка во время рождения. Гетерозиготы

жизнеспособны. Определите процент детей с летальным исходом у

гетерозиготных родителей.


Брахидактилия

Брахидактилия и

гибель при

рождении

Номальное

развитие

В, в

В

в

Вв

ВВ

вв

Генетическая схема брака:

P ♀ Вв x ♂ Вв

G В, в, В, в

F1 ВВ, 2Вв; вв

Гибель во время рождения наблюдается у 25 % детей (ВВ).

Задачи для самостоятельного решения по теме «Моногибридное

скрещивание»

1. Фенилкетонурия наследуется как аутосомно-рецессивный признак.

Какими могут быть дети в семье, где родители гетерозиготны по этому

признаку?

2. Резус-положительная женщина, мать которой была резус-

отрицательной, а отец – резус-положительным, вышла замуж за резус-

положительного мужчину, родители которого были резус-положительными. В


ПУ

204

данном браке родился резус-отрицательный ребенок. Какова была вероятность

рождения такого ребенка в этой семье, если известно, что ген резус-

положительности – доминантный, а ген резус-отрицательности – рецессивный.

3. У человека полидактилия детерминирована доминантным геном Р. От

брака гетерозиготного шестипалого мужчины с женщиной, имеющей

нормальную кисть, родилось два ребенка: пятипалый и шестипалый. Каковы

генотипы этих детей?

4. У человека доминантный ген А детерминирует ахондроплазию (резкое

укорочение скелета конечностей). Его рецессивная аллель обусловливает

нормальное строение скелета. Женщина, имеющая нормальное строение

скелета, вышла замуж за мужчину, гетерозиготного по гену ахондроплазии.

Какова вероятность рождения ребенка с ахондроплазией?

5. У человека ген, вызывающий одну из форм наследственной

глухонемоты, рецессивен по отношению к гену нормального слуха. Какое

потомство можно ожидать от брака гетерозиготных родителей?

6. От брака глухонемой женщины с мужчиной, имеющим нормальный

слух, родился глухонемой ребенок. Определите генотипы родителей.

7. Рецессивный ген s детерминирует врожденную глухонемоту.

Наследственно глухонемой мужчина женился на женщине с нормальным

слухом. Ребенок имеет нормальный слух. Можно ли определить генотип

матери?

8. В семье родилось трое детей, причем двое – с анэнцефалией

(отсутствием коры большого мозга) и один нормальный. В дальнейшем у него

родился ребенок с анэнцефалией. Дайте генетическое объяснение этому

явлению.

9. Близорукость, осложненная астигматизмом, наследственно

обусловлена и определяется доминантным геном М. Женщина, страдающая

такой формой близлрукости, вышла замуж за мужчину с нормальным зрением.

Все их дети унаследовали заболевание. Родная сестра женщины, имевшая

такую же близорукость, вышла замуж за здорового мужчину и от этого брака

родилось трое здоровых детей и один с осложненной близорукостью. Каков

генотип сестер и их родителей, если известно, что оба родителя страдали

осложненной близорукостью.

10.У человека имеется летальный ген, обусловливающий в

гетерозиготном состоянии брахидактилию (укорочение средней фаланги

пальцев). У гомозигот этот ген является причиной аномального развития

скелета. Дети, гомозиготные по этому гену рождаются без пальцев и с

нарушениями в развитии скелета, приводящими к смерте в раннем возрасте.

Какова вероятность того, что у двух супругов, страдающих брахидактилией,

родится нормальный ребенок?

11. У человека рецессивный ген s детерминирует врожденную

глухонемоту. Нормальный слух и речь наследуются как доминантный признак.

Здоровая женщина вступила в брак со здоровым мужчиной. Известно, что у


ПУ

205

каждого из них один из родителей был глухонемой. Какова вероятность

рождения у них глухонемого ребенка?

12. Аутосомно-доминантный ген, вызывающий в гомозиготном состояни

резкую деформацию конечностей, обусловливает у гетерозигот

брахидактилию (укорочение пальцев). Укажите вероятность в % развития этой

патологии у детей, если брахидактилией страдают оба родителя.

Задачи для самостоятельного решения по теме «Дигибридное

скрещивание»

1. Сколько типов гамет образуется у особей, имеющих генотипы: а)

nnRR, б) nnrr, в) MmNn; г) MmNN.

2. У человека глухонемота наследуется как аутосомный рецессивный

признак, а пигментный ретинит как аутосомный доминантный признак. Оба

гена лежат в разных парах хромосом. Определите вероятность рождения

глухонемого ребенка с пигментным ретинитом у глухонемой матери, но не

страдающей пигментным ретинитом и мужчины с нормальным слухом и

речью, страдающего пигментным ретинитом. Родственники отца были

слепыми из-за пигментного ретинита, но не были глухонемыми.

3. У человека глухонемота наследуется как аутосомный рецессивный

признак, а подагра – как доминантный признак. Оба гена лежат в разных парах

хромосом. Определить вероятность рождения глухонемого ребенка с

предрасположенностью к подагре у глухонемой матери, страдающей

подагрой, гетерозиготной по гену подагры и дигетерозиготного отца с

нормальным слухом и речью, болеющего подагрой.

4. Женщина, страдающая сахарным диабетом (у ее родителей углеводный

обмен не нарушен), резус-положительная, гетерозиготная по данному

признаку, и мужчина, не болеющий сахарным диабетом, несмотря на то, что у

матери сахарный диабет, родили совместного ребенка – резус-отрицательного,

страдающего сахарным диабетом уже с детства. Какова вероятность рождения

такого ребенка?

5. У человека праворукость домнирует над леворукостью, а карий цвет глаз

– над голубым. В брак вступают кареглазый мужчина-правша, мать которого

была голубоглазой левшой, и голубоглазая женщина-правша, отец которой

был левшой. Какова вероятность в процентах того, что у этой пары родится

ребенок-левша?

6. У человека синдактилия (сращение пальцев) и глаукома (повышение

внутриглазного давления) определяются аутосомными доминантными генами,

расположенными в разных парах хромосом. Женщина, страдающая глаукомой,

вышла замуж за мужчину с синдактилией, Мать женщины страдала

глаукомой, а отец не имел этого заболевания. У матери ее мужа была

синдактилия. Определите вероятность рождения ребенка с двумя

заболеваниями сразу и ребенка с одним из этих заболеваний.

7.У глухонемого голубоглазого мужчины все дети кареглазые и имеют

нормальный слух и речь. Какие признаки должны быть у матери этих детей?


ПУ

206

Какой она могла бы быть по генотипу, если бы у них родился глухонемой

голубоглазый ребенок?

8. Исследование крови жены, мужа и сына показало следующие

результаты: у женщины резус-положительная кровь четвертой группы, а у ее

супруга резус-отрицательная кровь первой группы, у ребенка – резус-

положительная кровь первой группы. Выясните, родной, или приемный сын в

семье супругов.

9. У человека наличие в эритроцитах антигена резус-фактор

детерминируется генами D и d (фенотип Rh+ – геном D, а фенотип rh-

определяется геном d). Генотип мужа – Dd IAI0, а жены – Dd I

BIB. Какова

вероятность рождения у них резус-положительного ребенка с четвертой

группой крови?

10. У человека наличие в эритроцитах резус-фактора определяется геном

Rh. Его аллель rh обусловливает отсутствие резус-фактора. Муж имеет группу

крови А0 и резус-положительный фактор. Его отец имел резус-отрицательный

фактор. Жена имеет группу крови В0 и резус-положительный фактор. Ее мать

имела резус-отрицательный фактор. Какова вероятность в % рождения в семье

ребенка, имеющего первую группу крови и резус-положительный фактор?

11. Гены, определяющие катаракту и рыжие волосы, находятся в разных

парах хромосом. Рыжеволосая с нормальным зрением женщина вышла замуж

за темноволосого мужчину с катарактой. С какими фенотипами могут

родиться дети, если мать мужчины имеет такой же фенотип, как и жена?

12. У человека синдактилия (сращение пальцев) и глаукома (нарушение

оттока внутриглазной жидкости, приводящее к высокому внутриглазному

давлению) определяются аутосомными доминантными генами,

локализованными в разных парах хромосом. Женщина, страдающая глаукомой

с нормальной кистью вышла замуж за мужчину с синдактилией и нормальным

внутриглазным давлением. Мать женщины страдала глаукомой. У матери

мужчины отмечали синдактилию. Определите вероятность рождения ребенка с

двумя наследственными аномалиями.

Решение задач по теме «Наследование, сцепленное с полом»

Задача 1. Женщина-альбинос, гомозиготная, с нормальной

свертываемостью крови, вышла замуж за гомозиготного мужчину с

нормальной пигментацией кожи, больного гемофилией. Какие фенотипы

будут у их детей?

Альбинизм определяется рецессивным аутосомным геном а, гемофилия –

рецессивным геном – h, сцепленным с полом.

Решение. Оформляем условие задачи в виде таблицы Признак Ген Генотип

Альбинизм Нормальная


а А

аа АА


ПУ

207

Гемофилия Нормальная свертываемость крови

Х h

Х H

Х h Y, Х

hХ

h

Х H

Х H, Х

HХ

h

P ♀ а а Х H

Х H

x ♂ А А Х h Y

G а Х H

, А Х

h,

АY

F1 A a Х H Х ,

h A a Х

H Y

Таким образом, дочери – гетерозиготные носители рецессивных генов

альбинизма и гемофилии, а сыновья – носители рецессивного гена альбинизма.

Задача 2. У человека альбинизм обусловлен аутосомным рецессивным

геном. Отсутствие потовых желез проявляется как сцепленный с полом

рецессивный признак. Женщина с нормальной пигментацией кожи, имеющая

потовые железы, отец которой страдал альбинизмом и отсутствием потовых

желез, выходит замуж за мужчину, у которого выявлены альбинизм и

отсутствие потовых желез. Какова вероятность (%) рождения в этой семье

ребенка, страдающего альбинизмом и отсутствием потовых желез?


Альбинизм Нормальная


Отсутствие потовых

желез Наличие потовых желез

а А

X

b

X B

аа АА, Аа

X b Y, X

b X

b

ХB Х

B, X

BY, X

B X

b

Один признак – заболевание альбинизм является аутосомным, а другой –

отсутствие потовых желез – сцепленным с полом. Так как отец женщины

страдал альбинизмом и отсутствием потовых желез, она

дигетерозиготна.

P ♀ AaXB X

b x

♂ aa X

bY

G: AXB,

AXb, aX

B, a X

b x

a X

b,

aY

F1 AaXB X

b, AaX

B Y, AaX

b X

b, AaX

bY, aaX

B X

b, aaX

B Y,

aaX

bX

b, aa X

bY

Таким образом, вероятность рождения ребенка, страдающего альбинизмом

и отсутствием потовых желез, составляет 25 %.

Задача 3.Женщина-альбинос (аутосомный рецессивный признак),

гетерозиготная по гену дальтонизма, вышла замуж за мужчину-дальтоника

(рецессивный Х-сцепленный признак), гетерозиготного по гену альбинизма.

Какова вероятность рождения в этой семье детей с обоими заболеваниями?


Нормальная пигментация Альбинизм

Нормальное

цветовосприятие

А

а

ХD

Аа, АА

аа

ХDY, Х

DХ

-


ПУ

208

Дальтонизм Х d Х

dY, Х

dХ

d

P aaХDХ

d x Aa Х

dY

G: aХD; аХ

d ;

АХ d

; а Х

d; АY; aY

F1 Аa ХD Х

d;

аa ХD Х

d; Aa Х

dХ

d; аaХ

dХ

d ;

Аa

Х

DY; Aa

Х

dY; aa Х

DY; aa Х

dY

Таким образом, дети с генотипами аa ХdХ

d и

aa Х

dY будут альбиносами и

дальтониками, т. е. 25 % детей будут иметь оба заболевания.

Задача. 4. Рецессивный ген гемофилии сцеплен с полом. Девушка выходит

замуж за здорового юношу. Она является гетерозиготным носителем гена

гемофилии. Что можно сказать о будущих сыновьях и дочерях этой пары?

Решение. Генетическая запись этого брака:

P ♀XH X

h x ♂X

H Y

G X

H, X

h ,

XH, Y

F1 XH X

h, X

HX

H , X

H Y, X

h Y

Половина сыновей этой семейной пары окажутся гемофиликами, поскольку

они получат от матери Х- хромосому, а все ее дочери будут фенотипически

здоровы, но половина из них – гетерозиготные носители гена гемофилии.

Что можно сказать о внуках этой семейной пары? Рассмотрите следующие

случаи: 1) если на здоровой девушке женится больной сын этой пары; 2) если в

брак со здоровым мужчиной вступит дочь этой пары, не являющаяся

носительницей гена гемофилии.

1) ♀XH X

H х ♂ X

h Y 2) ♀X

H X

H х ♂ X

H Y

В первом случае девочки здоровые, но носители гемофилии, а мальчики

здоровые. Во втором случае ни один ребенок не будет страдать гемофилией.

Задача 5. Гипертрихоз (избыточный волосяной покров) передается через У –

хромосому, а полидактилия – как доминантный аутосомный признак. Какова

вероятность рождения ребенка с гипертрихозом и полидактилией, если

гетерозиготный отец имел гипертрихоз и полидактилию, а мать была

нормальная в отношении обоих признаков.

Решение. Гипертрихоз наследуется как голандрический признак, и

фенотипически проявляется у мужчин. Условие задачи оформим в виде

таблицы:

Признак Ген Генотип

Гипертрихоз

Нормальный

волосяной покров

Шестипалость

Пятипалость

Yz

YZ

A

a

XYz

XYZ

A-

aa

Отец имел гипертрихоз и был пятипалым, его генотип АаX Yz . У матери не

было ни гипертрихоза, ни полидактилии. Ее генотип ХХаа.

P ♀ XXаа x ♂АаX Yz


ПУ

209

G aX aX, AX, A Yz, aY

z

F1 aaXX, AaXX, AaX Yz, aaXY

z

Вероятность рождения ребенка с гипертрихозом и полидактилией (AaX Yz)

равна 25 %.

Задача 6. Гены гемофилии и дальтонизма локализованы в Х-хромосоме

на расстоянии 12 морганид. Женщина, отец которой страдал обоими

заболеваниями, а мать таких генов не имела, вышла замуж за здорового

мужчину. Определите вероятность рождения ребенка, страдающего одним из

заболеваний.


Нормальная

свертываемость крови Гемофилия Нормальное

цветовосприятие

Дальтонизм

Н

Х h

ХD

Х d

Х H

Х h, Х

HХ

Н

Х hХ

h, Х

hY

ХDY, Х

DХ

-

Х dY, Х

dХ

d

P ♀Х H D

Х h d

x ♂Х H D

Y

G: Х H D

; Х h d

; Х H d

; Х h D

; Х H D

; Y

F1 Х H D

Х H D

Х h d

Х H D

Х H d

Х H D

Х h D

Х H D

Х H D

Y Х h d

Y Х H d

Y Х h D

Y

Поскольку расстояние между генами гемофилии и дальтонизма 12

морганид, то и кроссоверных гамет будет 12 % от общего количества (6 % –

гаметы Х H d и 6 % – гаметы Х h D). Следовательно, вероятность рождения ребенка

с одним заболеванием составляет 6 %,

Таким образом, вероятность рождения ребенка с одним заболеванием – 6 %.


1. Мать различает все цвета, а отец и сын страдают дальтонизмом.

Определите генотипы всех членов семьи. От кого сын унаследовал ген

дальтонизма?

2. А. Определите вероятность рождения здоровых детей в браке, если на

здоровой девушке женится больной гемофилией юноша. Б. Предположим, что

девушка, отец которой страдал гемофилией, вышла замуж за здорового

юношу, то какова вероятность, что у ребенка от этого брака будет гемофилия?

3. У человека альбинизм обусловлен аутосомным рецессивным геном.

Отсутствие потовых желез проявляется как сцепленный с полом рецессивный

признак. У супружеской пары, нормальной по этим признакам, родился сын с

обеими указанными аномалиями. Определите генотипы отца и матери.

4. У человека ген раннего облысения (s) рецессивен и сцеплен с Х-

хромосомой, а слепоты определяется аутосомным доминантным геном N.

Слепая женщина с густыми волосами выходит замуж за лысого мужчину с


ПУ

210

нормальным зрением. Отец женщины был лысым и имел нормальное зрение.

Какова вероятность (в %) появления в семье детей, не страдающих ни

слепотой, ни ранним облысением?

5. Рецессивный ген дальтонизма находится в Х-хромосоме. Отец девушки

страдает дальтонизмом, а мать, как и все ее родственники, различает цвета

нормально. Девушка выходит замуж за здорового юношу. Что можно сказать о

их будущих сыновьях, дочерях, а также внуках обоего пола при условии, что

сыновья и дочери не будут вступать в брак с носителями гена дальтонизма.

6. У человека аниридия (вид слепоты) зависит от домининтного аутосомного

гена, а атрофия зрительного нерва (другой вид слепоты) – от рецессивного,

сцепленного с Х-хромосомой гена. Мужчина с оптической атрофией вступил в

брак с женщиной, страдающей аниридией. Определите фенотип потомства.

7. У человека рецессивный ген гемофилии h и рецессивный ген мышечной

дистрофии Дюшена d локализованы в Х-хромосоме. Определите, сколько и

какие типы гамет может производить женщина, унаследовавшая ген

мышечной дистрофии от матери, а ген гемофилии – от отца. Определите

генотип и фенотип этой женщины и ее родителей.

8. У человека гипоплазия (истонченная эмаль зубов) определяется

доминантным геном А, расположенным в Х-хромосоме. Женщина, имеющая

нормальную зубную эмаль, вышла замуж за мужчину с гипоплазией. Какова

вероятность рождения в этой семье здоровой дочери, и какова вероятность,

что сыновья также будут лишены этого дефекта?

9. У человека рахит обусловлен доминантным геном R, сцепленным с Х-

хромосомой. Рецессивная аллель r детерминирует нормальное развитие

скелета. Мужчина, страдающий рахитом, женился на здоровой женщине.

Определите генотипы и фенотипы ожидаемого потомства.

10. Отсутствие потовых желез у людей наследуется как рецессивный признак,

сцепленный с Х-хромосомой. Юноша, не страдающий отсутствием потовых

желез, женился на девушке, отец которой лишен потовых желез. Мать и ее

предки здоровы. Какова вероятность того, что сыновья и дочери от этого брака

будут страдать отсутствием потовых желез? Будут ли внуки того или другого

пола страдать этим заболеванием, если предположить, что жены сыновей и

мужья дочерей будут здоровыми. Какое практическое значение имеет решение

подобных генетических задач?

Решение задач по теме «Сцепленное наследование генов и

кроссинговер, происходящие у особи одновременно»

Задача 1. Резус-положительность и аномальная форма эритроцитов

определяются доминантными аутосомными генами, соответственно, Rh+

и A,

расположенными на расстоянии 3-х морганид (М) друг от друга. Один из

супругов гетерозиготен по обоим признакам. При этом резус-положительность

он унаследовал от одного родителя, а аномальную форму эритроцитов – от

другого. Второй супруг резус-отрицателен (rh-) и имеет нормальные


ПУ

211

эритроциты (a). Какова вероятность в процентах рождения в семье ребенка,

имеющего положительный резус-фактор и эритроциты нормальной формы?

Решение. Поскольку один из супругов гетерозиготен по обоим признакам

и резус-положительность он унаследовал от одного родителя, а аномальную

форму эритроцитов от другого, следовательно, его генотип: Rh

+ a

══ .

rh-A

Схема скрещивания:

Rh+ a rh

- a

P ♀ ══ x ♂ ══

rh-A rh

- a

G Rh+ a и rh

-A

(некроссоверные) rh-a–гаметы мужской особи

rh- a и Rh

+ A

(кроссоверные)

Rh+a rh

-A rh

- a Rh

+A

F1 ══; ══; ══; ══

rh- a rh

- a rh

- a rh

- a

Согласно условию задачи расстояние между доминантными генами Rh+ и

A составляет 3 М, что соответствует 3 % кроссинговера. Следовательно,

кроссоверные гаметы, rh- a и Rh

+ A , а соответственно и кроссоверные типы

потомков образуются с частотой 3 % : 2 = 1,5 %. Некроссоверные гаметы –

Rh+a и rh

-A а, соответственно, и некроссоверные типы потомков образуются с

частотой – (100 % – 3 %): 2 = 48,5 % . Таким образом, вероятность рождения в

семье ребенка, имеющего положительный резус-фактор и эритроциты

нормальной формы (Rh+rh

-аа) составляет 49 %.

Задача 2. Катаракта и полидактилия определяются доминантными

аутосомными генами, соответственно A и B, расположенными на расстоянии

32-х морганид. Один из супругов гетерозиготен по обоим признакам, при этом

катаракту он унаследовал от одного родителя, а полидактилию – от другого.

Второй супруг имеет нормальный хрусталик и нормальную кисть. Какова

вероятность в процентах рождения ребенка с нормальным хрусталиком и

нормальной кистью?

Решение. Поскольку один из супругов гетерозиготен по обоим признакам,

и катаракту унаследовал от одного родителя, а полидактилию от другого, то

его генотип: A b

══

a B

A b a b

P ♀ ══ x ♂══

a B a b

G AB, ab


ПУ

212

(кроссоверные гаметы)

аb – гаметы мужской особи Ab, aB

(некроссоверные гаметы) A B a b A b a B

F1 ══; ══; ══; ══.

A b a b a b a b

Согласно условию задачи, расстояние между доминантными генами A и B

составляет 32 М, что соответствует 32 % кроссинговера. Следовательно,

кроссоверные гаметы AB, ab, а соответственно и кроссоверные типы потомков

образуются с частотой 32 % : 2 = 16 %, а некроссоверные гаметы – Ab, aB, а

соответственно, и некроссоверные типы потомков встречаются с частотой (100

% – 32 %): 2 = 34 %. Таким образом, вероятность рождения в семье ребенка с

нормальным хрусталиком и нормальной кистью (aabb) составляет 16 %.


ПУ

213

3. РАЗДЕЛ КОНТРОЛЯ ЗНАНИЙ

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ ЗНАНИЙ

1. Какие заболевания относятся к наследственным?

А) обусловленные генной, хромосомной, геномной мутацией;

Б) проявляющиеся при рождении;

В) проявляющиеся на первом году жизни.

2. Чем обусловлены хромосомные болезни?

А) генными мутациями;

Б) геномными мутациями;

В) изменением числа и структуры хромосом.

3. Чем обусловлена генетическая гетерогенность клинически сходных

заболеваний?

А) разными аллелями одного гена;

Б) мутацией разных генов;

В) взаимодействием генетической конституции и среды.

4. Какие группы наследственных болезней диагностируются пренатально

с помощью молекулярно-генетических методов?

А) моногенные;

Б) хромосомные;

В) мультифакториальные.

5. Назовите признаки, характеризующие аутосомно-доминантный тип

наследования:

А) заболевание передается от родителей к детям в каждом поколении;

Б) заболевание не передается в каждом поколении от родителей к детям;

В) одинаково часто заболевание встречается у мужчин и женщин;

Г) у мужчин заболевание встречается чаще, чем у женщин;

Д) сын никогда не наследует заболевание от отца.

6. Что характерно для Х-сцепленного доминантного типа наследования?

А) заболевание одинаково часто встречается у женщин и мужчин;

Б) если мать больна, то независимо от пола вероятность рождения больного

ребенка равна 50 %;

В) заболевание прослеживается не в каждом поколении;

Г) заболевание прослеживается в каждом поколении;

Д) если болен отец, то все дочери будут больны, а все сыновья здоровы;

Е) если болен отец, то все дочери будут здоровы, а сыновья больны.

7. Какие признаки не характерны для аутосомно-рецессивного типа

наследования?

А) заболевание одинаково часто встречается у мужчин и женщин;243


ПУ

214

Б) у больных родителей рождаются здоровые дети;

В) у гетерозиготных носителей соотношение больных и здоровых детей

равно 1:1;

Г) у здоровых родителей рождаются больные дети;

Д) вероятность рождения больного ребенка у здоровых родителей

составляет 25 %.

8. Какие признаки характерны для Х-сцепленного рецессивного типа

наследования?

А) заболевание наблюдается преимущественно у мужчин;

Б) сын никогда не наследует заболевание отца;

В) в браке между больными мужчинами и здоровыми гомозиготными

женщинами все дети будут здоровы, но у дочерей могут быть больные

сыновья;

Г) сыновья женщины-носительницы будут больны с вероятностью 50 %;

Д) все ответы верны.

9. Какие клинические признаки характерны для хромосомных болезней?

А) наличие врожденных пороков развития;

Б) отставание в умственном развитии;

В) дизморфогенез;

Г) необычный цвет и запах мочи;

Д) все верно.

10. Каковы основные показания для исследования кариотипа?

А) олигофрения в сочетании с врожденными пороками развития;

Б) наличие в анамнезе (показаниях больного) умерших детей в семье с

множественными пороками развития;

В) прогрессирующий характер заболевания;

Г) все верно.

11. В каком возрастном диапазоне существенно повышается риск

рождения ребенка с хромосомными аномалиями?

А) 25–30 лет; Б) 30–35 лет; В) 35–40 лет.

12. Что такое анеуплоидия у человека?

А) увеличение кариотипа на целый гаплоидный набор;

Б) изменение числа хромосом одной пары в результате добавления или

утери одной или нескольких хромосом;

В) изменение числа хромосом в результате утери одной или нескольких

хромосом.

13. В чем причина возникновения трисомий?

А) отставание хромосом в анафазе;

Б) нерасхождение хромосом;

В) точечные мутации.

14. Какие из перечисленных нарушений кариотипа относятся к синдрому

Шерешевского–Тернера?

А) моносомия по Х-хромосоме;

Б) трисомия по половым хромосомам;


ПУ

215

В) трисомии по аутосомам.244

15. Какие из перечисленных нарушений кариотипа относятся к

синдромам Дауна, Патау, Эдвардса?



В) трисомии по аутосомам.

16. Какие из перечисленных хромосомных мутаций относятся к синдрому

«кошачьего крика»?



В) трисомии по аутосомам;

Г) делеция короткого плеча одного из гомологов 5-й хромосомы.

17. Какие из перечисленных нарушений кариотипа относятся к синдрому

Клайнфельтера?



В) трисомии по аутосомам .

18. Соотнесите формулы кариотипов и аномалии по половым

хромосомам:

1) 44А+Х0; 2) 44А + ХХY; 3) 44А + ХХХ; 4) 44А + ХYY; 5) 45А + ХХ, или

45А + ХY: а) синдром дубль-Y; б) синдром трипло-Х; в) синдром

Клайнфельтера; г) синдром Шерешевского–Тернера; д) синдром Дауна.

19. Выберите формулы кариотипов к аномалиям по аутосомам:

А) 44А+Х0; Б) 44А + ХХY; В) 44А + ХХХ; Г) 44А + ХYY; Д) 45А + ХХ; Е)

45А+ ХY.

20. Укажите правильную формулу кариотипа при синдроме Эдвардса:

А) 47 ХХ, 18+; Б) 47 ХY, 13+; В) 46 ХХ, 5р-; Г) 45 Х0; Д) 47 ХХY.

21. Укажите правильную формулу кариотипа при синдроме «кошачьего

крика»:

А) 47 ХХ; 18+; Б) 46 ХY, 13+; В) 46 ХХ, 5р-; Г) 45 Х0; Д) 47 ХХY.

22. Укажите правильную формулу кариотипа при синдроме Патау:

А) 47 ХХ, 18+; Б) 46 ХY, 13+; В) 46 ХХ, 5р-; Г) 45 Х0; Д) 47 ХХY.

23. Что является показанием для проведения цитогенетического анализа?

А) два выкидыша в анамнезе;

Б) привычное невынашивание беременности и наличие в анамнезе

мертворождений;

В) умственная отсталость, аномалии и врожденные пороки развития;

Г) пищевая аллергия.

24. Классификация хромосомных болезней возможна на основе:

А) аномалий числа хромосом;

Б) аберраций (структурных нарушений) хромосом;

В) типа наследования;

Г) поражения определенных систем и органов.


ПУ

216

25. Классификации генных болезней возможны на основе:

А) возраста начала заболевания;

Б) преимущественного поражения определенных систем и органов;

В) типа наследования;

Г) аберраций и численных нарушений хромосом.

26. Чем обусловлены моногенные заболевания?

А) потерей участка хромосомы;

Б) дупликацией части хромосомы;

В) мутацией нескольких генов;

Г) мутацией одного гена.

27. Причинами моногенной наследственности являются:

А) перенос участка одной хромосомы на другую;

Б) изменение структуры ДНК в результате выпадения нуклеотида;

В) взаимодействие генетической конституции со средовыми факторами;

Г) мутации генов;

Д) делеция, дупликация и транслокация участков хромосом.

28. Назовите характерные признаки синдрома с поражением

соединительной ткани (Марфана):

А) гиперподвижность суставов;

Б) микроцефалия;

В) мышечная слабость;

Г) грыжи;

Д) неправильное строение хрусталика глаза;

Е) длинные искривленные фаланги, сколиоз.

29. Укажите два основных признака семейной гиперхолестеринемии:

А) семейный характер заболевания;

Б) высокий уровень холестерина в крови;

В) высокий уровень гемоглобина;

Г) гормональные нарушения.

30. Назовите клинические признаки муковисцидоза:

А) задержка роста;

Б) кифосколиоз, деформация грудины;

В) грубые черты лица;

Г) рецидивирующие хронические пневмонии, нарушение функции

поджелудочной железы.

31. Каковы клинические признаки наследственных заболеваний с

нарушением обмена липидов?

А) поражение сердца и сосудов;

Б) высокий уровень холестерина в крови;

В) атеросклероз коронарных сосудов и аорты, развитие ИБС;

Г) отставание в психомоторном развитии;

Д) все верно.


ПУ

217

32. Каковы клинические признаки наследственных заболеваний с

нарушением обмена аминокислот (ФКУ)?

А) кифосколиоз;

Б) нарушение развития головного мозга;

В) характерный запах пота;

Г) слабоумие, судорожный синдром.

33. Каковы клинические признаки адреногенитального синдрома?

А) снижение функции коры надпочечников;

Б) нарушение полового развития;

В) повышенная секреция АКТГ;

Г) маскулинизация у девочек.

34. Назовите симптомы при синдроме ломкой Х-хромосомы:

А) нарушение речи;

Б) интеллектуальный дефект;

В) нарушение координации движений;

Г) недостаточность тонкой моторики;

Д) приступы эпилепсии;

Е) аффективная возбудимость или робость;

Ж) все верно.

35. Какой клинический признак не характерен для мукополисахаридозов?

А) деформации скелета;

Б) грубоватые крупные черты лица;

В) замедление роста, снижение интеллекта;

Г) высокий рост и нормальный интеллект;

Д) пороки сердца.

36. Мышечная дистрофия Дюшенна наследуется по типу наследования:

А) рецессивному сцепленному с Х-хромосомой;

Б) доминантному сцепленному с Х-хромосомой;

В) аутосомно-доминантному;

Г) аутосомно-рецессивному.

37. Фенилкетонурия и галактоземия наследуются по типу наследования:

А) аутосомно-доминантному;

Б) аутосомно-рецессивному;

В) рецессивному сцепленному с Х-хромосомой;

Г) доминантному сцепленному с Х-хромосомой.

38. Назовите признаки глазо-кожного альбинизма:

А) задержка роста и мышечная дистрофия;

Б) наследуется по аутосомно-доминантному типу наследования;

В) опухолевые образования кожных и подкожных нервов;

Г) кожная пигментация;

Д) обесцвеченность кожи, волос, глаз независимо от расы, сильная

светобоязнь, зрение снижено.

39. Какие болезни из перечисленных относятся к мультифакториальным?


ПУ

218

А) гемофилия, серповидно-клеточная анемия;

Б) врожденные пороки сердца, почек;

В) артериальная гипертензия, бронхиальная астма;

Г) язвенная болезнь желудка, рак поджелудочной железы.

40. Для мультифакториальных болезней характерны:

А) высокая частота в популяции;

Б) низкая частота в популяции;

В) различия протекания у больных по полу и возрасту;

Г) широкий спектр клинических проявлений;

Д ) менделирующий характер;

Е) полигенное наследование.

41. К факторам, повышающим риск мультифакториальной болезни,

относятся:

А) наличие аналогичной болезни у кровных родственников;

Б) вредные экологические факторы;

В) наличие сопутствующих заболеваний.

42. В каком случае при беременности может возникнуть гемолитическая

болезнь плода?

А) кровь плода резус-положительная и кровь матери резус-положительная;

Б) кровь плода резус-положительная и кровь матери резус-отрицательная;

В) кровь плода резус-отрицательная и кровь матери резус-отрицательная.

43. Назовите неинвазивные методы пренатальной диагностики:

А) УЗИ;

Б) хорионбиопсия;

В) анализ ХГЧ (хорионический гонадотропин) в сыворотке крови

беременной;

Г) кордоцентез.

44. Назовите инвазивные методы пренатальной диагностики:

А) УЗИ;


В) анализ ХГЧ в сыворотке крови беременной;

Г) кордоцентез.

45. Какие состояния диагностируются у плода с помощью УЗИ?

А) фенилкетонурия;

Б) анэнценфалия;

В) врожденные аномалии развития конечностей;

Г) синдром Марфана.

46. Определение АФП в крови беременной является методом дородовой

диагностики:

А) хромосомной патологии;


ПУ

219

Б) дефектов развития плода;

В) нарушений обмена веществ.

47. Пренатальная диагностика – это:

А) диагностика аномалий у эмбриона или плода;

Б) мероприятия по лечению заболеваний плода;

В) коррекция дефекта развития.

48. Что такое кордоцентез?

А) пункция вены пуповины для получения плодной крови;

Б) материнский сывороточный скрининг;

В) биопсия органов плода.

49. В какие сроки беременности проводится кордоцентез?

А) 5–8 недель;

Б) 9–10 недель;

В) 16–18 недель;

Г) 20–22 недели.

50. Что такое амниоцентез?

А) пункция вены пуповины для получения плодной крови;

Б) биопсия органов плода;

В) пункция амниотической полости, которая проводится для анализа

амниотической жидкости.

51. В какие сроки беременности проводится амниоцентез?

А) 7–8 недель;

Б) 11–12 недель;

В) 16–18 недель;

Г) 24–26 недель.

52. Какой из методов выявляет наибольший процент осложнений?

А) фетоскопия;


В) кордоцентез;

Г) УЗИ.

53. Определение концентрации АФП (альфафетопротеина) в крови

беременной является методом дородовой диагностики:

А) хромосомной патологии;

Б) гормональных нарушений;

В) нарушений обмена веществ.

54. Какое определение наследственной патологии является наиболее

правильным?

А) обусловлена изменением генотипа;

Б) всегда передается по наследству;

В) А+Б.


ПУ

220

55. Можно ли считать правильным следующее определение:

доминантный аллель гена проявляет свои свойства в гомо- и

гетерозиготе, а рецессивный – только в гомозиготе?

А) да;

Б) нет.

56. Какие из перечисленных форм патологии наследуются по

рецессивному сцепленному с Х-хромосомой типу?

А) дальтонизм;

Б) гемофилия:

В) трисомия-Х;

Г) альбинизм.

57. У брата группа крови 0, а у его сестры – АВ. Определите генотипы их

родителей (I) и тип взаимодействия генов у девочки (II):

а) IA I0; б) IA IА; в) IВ I0; г) IА IВ; д) IВ IВ; е) I0 I0; ж) неполное

доминирование; з) кодоминирование; и) полное доминирование.

1) I – б, д; II – з; 2) I – г, е; II – ж; 3) I – а, в; II – з; 4) I – г; II – и.

58. Женщина с группой крови 0 вышла замуж за мужчину,

гетерозиготного по группе крови А. Укажите группы крови (I) и

генотипы (II), которые могут иметь их дети:

а) группа А; б) группа АВ; в) группа 0; г) группа В; д) I0 I0; е) IA IА; ж) IA

I0; з) IВ I0.

1) I – а; II – е, ж; 2) I – а, в; II – д, ж; 3) I – в; II – д, е; 4) I – б, г; II – з.

59. Женщина с группой крови 0 выходит замуж за мужчину с группой

крови АВ. Определите возможные группы крови (I) и генотипы (II) их

будущих детей:

а) группа А; б) группа 0; в) группа АВ; г) группа В; д) I0 I0; е) IA I0 ; ж) IA

IВ; з) IВ I0.

1) I – а, б; II – д, е, з; 2) I – б, в; II – д, ж; 3) I – а, г; II – д, е, ж; 4) I – а, г; II –

е, з.

60. На рисунках представлены родословные семей, страдающих

наследственными заболеваниями. Установите типы наследования этих

заболеваний. Какое практическое значение имеет изучение

родословных семей, члены которых страдают тяжелыми

наследственными заболеваниями?

I

А) аутосомно-доминантный;

Б) Х-сцепленный рецессивный;

В) Х-сцепленный доминантный;

Г) аутосомно-рецессивный.

II

А) Х-сцепленный рецессивный;

Б) Х-сцепленный доминантный;

В) аутосомно-рецессивный;


ПУ

221

Г) аутосомно-доминантный;

Д) Y-сцепленный.

III





Д) Y-сцепленный.

IV





Д) Y-сцепленный

Ответы к тестовым заданиям для самоконтроля знаний

1 – А, 2 – В; 3 – Б; 4 – А, Б; 5 – А, В; 6 – Б, Г, Д; 7 – В; 8 – Д; 9 – Д; 10 – Г;

11 – В; 12 – Б; 13 – Б; 14 – А; 15 – В; 16 – Г; 17 – Б; 18 – 1г, 2в, 3б, 4а, 5д; 19

– Д, Е; 20 – А; 21– В; 22 – Б; 23 – Б, В; 24 – В, Г; 25 – Б, В; 26 – Г; 27 – Б, Г;

28 – А, Г, Д, Е; 29 – А, Б, В; 30 – Г; 31 – Д; 32 – Б, В, Г; 33 – А, Б, Г; 34 – Е;

35 – Г; 36 – А; 37 – Б; 38 – Д; 39 – Б, В, Г; 40 – А, В, Г, Е; 41 – А; 42 – Б; 43–

А, В; 44 – Б, В, Г; 45 – Б, В; 46 – Б; 47 – А; 48 – А; 49 – Г; 50 – В; 51 – В; 52

– А; 53 – А; 54 – В; 55 – А; 56 – А, Б; 57 – 3; 58 – 2; 59 – 4; 60 – I А, II В, III

А, IV Д.


ПУ

222

Задачи с ответами для самоконтроля

1. У человека доминантный ген С необходим для нормального развития органа

слуха, а ген Р – для развития слухового нерва. Рецессивные гены с и р

обусловливают глухоту, при которой повреждены орган слуха и слуховой

нерв. Определите вероятность рождения глухого ребенка у родителей с

нормальным слухом: СсРР х СсРр, если известно, что нормальный слух

разовьется при взаимодействии двух доминантных неаллельных генов.

(Ответ: 25 %.)

2. Слепота может быть обусловлена рецессивным геном а и рецессивным

геном b, находящимися в разных хромосомах. Какова вероятность (в %)

рождения слепого ребенка в семье, если обе его бабушки страдают одним

видом слепоты, оба дедушки – другим, а родители ребенка не страдают

слепотой? Все бабушки и дедушки дигомозиготны по этому признаку.

(Ответ: 44 %.).

3. Кистозный фиброз поджелудочной железы поражает людей с рецессивным

гомозиготным генотипом и встречается с частотой 1 на 2000. Определите

частоту гетерозиготных носителей гена этого заболевания в популяции.

(Ответ: 5 %.)

4. У человека рецессивный ген гемофилии сцеплен с полом. Определите

вероятность рождения ребенка-гемофилика в случае, когда мать –

носительница гена, а отец – здоров. (Ответ: 25 %.)

5. Доминантный ген A, ответственный за развитие рахита, локализован в X-

хромосоме. Определите вероятность рождения здоровых и больных

мальчиков и девочек (%) от брака мужчины, у которого нет рахита (генотип

XaY), и женщины, страдающей этим заболеванием и являющейся

носительницей рецессивного гена (генотип XA Xa). (Ответ: 50 % девочек,

так же, как и 50 % мальчиков, будут здоровы; вторая половина детей этой

семьи будет больна рахитом.)

6. У человека отсутствие потовых желез является рецессивным признаком,

сцепленным с Х-хромосомой. Отец и сын страдают данным заболеванием, а

мать здорова. Какова вероятность рождения дочери с таким же

заболеванием? (Ответ: 25 %.)

7. Для нормального слуха в генотипе человека должны присутствовать

доминантные гены из разных аллельных пар – D и E. Ген D отвечает за

нормальное развитие отделов внутреннего уха, а ген E – за нормальное

развитие слухового нерва. У рецессивных гомозигот dd будет атрофия

кортиева органа, а при генотипе ее – недоразвитие слухового нерва. Муж и

жена глухие, а их все дети имеют нормальный слух. Определите генотипы

членов этой семьи. (Ответ: генотипы родителей Ddee и ddEE; генотип

детей – DdEe.)

8. Гены гемофилии и дальтонизма локализованы в Х-хромосоме, и расстояние

между ними 9,8 М. Женщина, гетерозиготная по обоим признакам, выходит

замуж за мужчину-дальтоника. Ген дальтонизма она получила от матери, а


ПУ

223

ген гемофилии ей достался от отца. Определите генотипы родителей;

некроссоверные, кроссоверные гаметы (в %) у женщины, гаметы у

мужчины (в %) и вероятность (в %) рождения в этой семье больных

дальтонизмом детей. (Ответ: 50 %).


ПУ

224

Задания для дистанционной работы

1. Рецессивная мутация может передаваться из поколения в поколение, в

скрытом виде и проявляться только у гомозиготных особей. У человека

известны следующие мутации: аномальное строение большого пальца

верхней конечности (он загнут кверху) и срастание трех пальцев на нижней

конечности. У родителей данные признаки фенотипически не проявлялись,

но возникли у потомков. В каком поколении возможно проявление

подобных мутаций?

2. Рассмотрите и проанализируйте нижеприведенную схему «Наследование

нарушения развития костей» (проявление этого признака отмечено

затушеванными символами). Определите, каким геном, рецессивным или

доминантным, вызывается болезнь. Приведите доказательства. Можно ли в

данном случае говорить о сцепленном наследовании? Какие дочери родятся

от пораженных матерей?

3. Объясните, почему если в роду передается по наследству вредный

рецессивный ген, например ген глухоты или слепоты, то брак между

двоюродными братьями и сестрами сопряжен с риском.

4. Многопалость – редкая аномалия. Большинство многопалых людей

гетерозиготны по данному признаку. Женщина с нормальным числом

пальцев, мать и отец которой также имели нормальное их число, вступили в

брак с многопалым мужчиной, мать которого была многопалой, а отец нет.

От этого брака родились многопалая девочка и мальчик с нормальным

числом пальцев. Определите генотипы всех упомянутых лиц и тип

наследования данного признака. Составьте схему родословной трех поко-

лений.

5. Конкордантность МБ (монозиготных близнецов) по заболеваемости

эпилепсией равна 60,8 %, а у ДБ (дизиготных близнецов) – 12,3 %.

Определите коэффициент наследуемости этой болезни. В развитии

заболевания доминируют генетические факторы или условия среды?

6. У человека карий цвет глаз доминирует над голубым, а близорукость – над

нормальным зрением. Сколько типов гамет и какие образует

дигетерозиготная кареглазая близорукая женщина?

7. Редкий в популяции ген a вызывает у человека анофтальмию, аллельный ген

A обусловливает нормальное развитие глаз, у гетерозигот глазные яблоки

уменьшены. Мужчина, гетерозиготный по гену A, женился на женщине с

нормальными глазными яблоками. Какое расщепление по фенотипу

ожидается в потомстве?

8. Доминантный ген D определяет развитие у человека согнутых верхних

фаланг пальцев. У гетерозигот происходит развитие таких фаланг только на

одной руке. Какова вероятность в процентах рождения ребенка с двумя

нормальными или двумя ненормальными руками у супругов, имеющих

дефект пальцев только на одной руке?


ПУ

225

9. Определите порядок аминокислот в участке молекулы белка, если известно,

что он кодируется последовательностью нуклеотидов ДНК:

ТГАТГЦГТТТАТГЦГ. Как изменится полипептид, если из молекулы ДНК

будут удалены 9-й и 12-й нуклеотиды?

10. В половой хромосоме человека расположен рецессивный ген h гемофилии

и рецессивный ген d дальтонизма. Девочка имеет отца, который страдает

дальтонизмом, и здоровую мать, гетерозиготную по гену гемофилии. Она

выходит замуж за здорового мужчину, не имеющего этих заболеваний.

Какие могут родиться у них сыновья в результате развития некроссоверных

и кроссоверных гамет?

11. Ген юношеской формы болезни Тея-Сакса не дает видимого эффекта в

гетерозиготном состоянии, а в гомозиготном вызывает летальный исход. С

этим заболеванием обнаруживается один человек на 100 000. Какова

частота гена этого заболевания?

12. У человека сцепленный с полом доминантный ген А обусловливает

развитие рахита. Его рецессивный аллель детерминирует нормальное

развитие костей у человека. Мужчина, страдающий рахитом, женился на

здоровой женщине. Какова вероятность, что дети в этой семье будут иметь

это заболевание?

13. У человека дальтонизм обусловлен рецессивным геном, а нормальное

зрение – доминантным аллелем. Ген этого заболевания локализован в Х-

хромосоме. От брака родителей с нормальным зрением родился ребенок,

страдающий цветовой слепотой. Установите генотипы родителей и пол

ребенка.

14. У человека цвет кожи обусловлен двумя парами генов: BBCC – черная

кожа, bbcc – белая кожа. Три любых аллеля черной кожи дают темную

кожу, любые два – смуглую и один – светлую. Два смуглых родителя имеют

черного и белого ребенка. Установите генотипы родителей.

15. Эритроциты одних людей имеют антиген M, других – N, а у некоторых

могут присутствовать антигены M и N (MN). Наследование этих антигенов

идет через кодоминантную пару аллелей LM и LN. При этом ген L

наследуется независимо от гена I (у человека антигены системы АВ0

детерминированы аллелями IA IB I0). У женщины группа крови A0, LM LN.

Ее ребенок имеет группу крови 00, LNLN. Какая группа крови может быть

у отца?


ПУ

226

4.ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ

4.1. Учебная программа дисциплины


ПУ

227


ПУ

228

ПОЯСНИТЕЛЬНАЯ ЗАПИСКА

Учебная дисциплина «Медико-биологические основы коррекционной

педагогики и специальной психологии» предусмотрена образовательными

стандартами и типовыми учебными планами подготовки студентов по

специальностям 1-03 03 01 «Логопедия», 1-03 03 08 «Олигофренопедагогика»,

1-03 03 07 «Тифлопедагогика», 1-03 03 06 «Сурдопедагогика» и включает

учебный раздел «Основы генетики человека».

Учебная программа раздела «Основы генетики человека» учебной

дисциплины «Медико-биологические основы коррекционной педагогики и

специальной психологии» интегрирует опыт классического медико-

биологического наследия современных зарубежных и отечественных

исследований в области анатомии, физиологии, патофизиологии,

невропатологии, психопатологии, что позволит студентам получить глубокие

и системные знания в упомянутых медицинских дисциплинах для успешной

коррекционно-развивающей работы с детьми с особенностями психофизического развития. Цель изучения учебного раздела «Основы генетики человека» —

сформировать знания о передаваемых по наследству признаках организма

человека, о причинах и механизмах развития наследственных болезней.

Изучение учебного раздела «Основы генетики человека»

предполагает решение следующих задач:

— сформировать знания Об уровнях организации наследственного

материла, о цитологических основах наследственности, о причинах и

механизмах мутационной изменчивости;

— раскрыть генетические и фенотипические особенности наиболее

часто встречающихся хромосомных и генных болезней, приводящих к

нарушениям психофизического развития;

— сформировать умения осуществлять профилактические

мероприятия, направленные на предупреждение возникновения хромосомных

болезней^

Учебный раздел «Основы генетики человека» тесно связан с такими

учебными разделами учебной дисциплины «Медико-биологические основы

коррекционной педагогики и специальной психологии», как «Основы

психопатологии», «Анатомия, физиология и патология человека»,

«Клинические основы интеллектуальных нарушений» (специальность 1-03 03

08 «Олигофренопедагогика»), «Анатомия, физиология и патология органов

слуха» (специальность 1-03 03 06 «Сурдопедагогика»), «Анатомия,

физиология и патология органов зрения» (специальность 1-03 03 07

«Тифлопедагогика»).

Изучение учебного раздела «Основы генетики человека» должно

обеспечить формирование у студентов академических, социально-личностных

и профессиональных компетенций.


ПУ

229

Требования к академическим компетенциям

Студент должен:

АК-1. Уметь применять базовые научно-теоретические знания для

решения теоретических и практических задач.

АК-4. Уметь работать самостоятельно.

АК-6. Владеть междисциплинарным подходом при решении проблем.

Требования к социально-личностным компетенциям

Студент должен:

СЛК-2. Быть способным к социальному взаимодействию.

СЛК-3. Обладать способностью к межличностным коммуникациям.

СЛК-7. Быть способным осуществлять самообразование и

совершенствовать профессиональную деятельность.

Требования к профессиональным компетенциям

Студент должен быть способен:

ПК-2. Использовать оптимальные методы, формы и средства обучения.

ПК-4. Организовывать самостоятельную работу обучающихся.

ПК-9. Формировать базовые компоненты культуры личности

обучеющегося.

ПК-11. Организовывать включение детей с особенностями

психофизического развития в социальное взаимодействие.

В результате изучения учебного раздела «Основы генетики человека»

студент должен знать:

- методы исследования генетики человека;

- строение и функции белка, ДНК, РНК;

- способы кодирования генетической информации;

- закономерности наследования признаков;

- типы изменчивости;

- классификацию наследственных болезней, типы наследования

генных болезней;

- генные и хромосомные болезни, сопровождающиеся

нарушениями психического, интеллектуального, сенсорного, речевого и

моторного развития, их диагностику и профилактику;

- основные принципы генетического консультирования;

- показания для пренатальной диагностики.


студент должен уметь:

- составлять генограммы и прогнозировать проявление

наследственных болезней в потомстве;

- объяснять процессы биосинтеза белка (транскрипцию,

трансляцию);

- устанавливать вероятность рождения ребенка с изучаемым

генетическим заболеванием (подчиняющимся законам наследования

признаков Г. Менделя).


ПУ

230


студент должен владеть:

- навыками интерпретации кодов основных психических и

поведенческих расстройств, интеллектуальных нарушений, нарушений зрения,

слуха и речи согласно Международной классификации болезней 10

пересмотра и Международной классификации функционирования,

ограничений жизнедеятельности и здоровья.

Всего на изучение учебного раздела «Основы генетики человека»

студентами дневной формы получения образования, обучающимся по

специальностям 1-03 03 08 «Олигофренопедагогика» и 1-03 03 01

«Логопедия», отводится 68 часов (2 з.е.), из них 40 аудиторных часов (20 часов

- лекции, 20 часов - практические занятия). На самостоятельную работу

отводится 28 часов.

На изучение учебного раздела «Основы генетики человека» Студентами

дневной формы получения образования, обучающимся по специальностям 1-

03 03 06 «Сурдопедагогика» и 1-03 03 07 «Тифлопедагогика» отводится 70

часов (2 з.е.), из них 40 аудиторных часов (20 часов - лекции, 20 часов —

практические занятия). На самостоятельную работу отводится 30 часов.

Учебный раздел изучается студентами дневной формы получения

образования в 1 и 2 семестрах 1 курса.

Всего на изучение учебного раздела «Основы генетики человека»

студентами заочной формы получения образования отводится 10 аудиторных

часов (6 часов - лекции, 4 часа - практические занятия). Учебный раздел

изучается студентами заочной формы получения образования во 2 семестре 1

курса.

Текущая аттестация проводится в соответствии с учебными планами

специальностей в форме зачета (дневная форма получения образования - 1

курс, 2 семестр, заочная форма получения образования - 2 курс, 3 семестр).


ПУ

231

СОДЕРЖАНИЕ УЧЕБНОГО МАТЕРИАЛА

РАЗДЕЛ 1. Генетика: предмет, задачи, методы и история развития

1.1 Предмет, задачи, методы и история генетики Цель и задачи учебного раздела «Основы генетики человека». История

развития генетики как фундаментальной науки, изучающей процессы

преемственности жизни на молекулярном, клеточном, организменном и популяционном уровнях.

Основные разделы современной генетики: общая генетика, генетика

микроорганизмов, растений, животных, молекулярная генетика, медицинская

генетика.

1.2 Методы исследования генетики: генеалогический, близнецовый,

дерматоглифический Современные методы исследования генетики человека:

генеалогический, область его применения, его возможности и преимущества

перед другими методами; близнецовый, область его применения, его

возможности и преимущества перед другими методами; дерматоглифический,

область его применения, его возможности и преимущества перед другими

методами.

1.3 Методы исследования генетики: цитогенетический,

молекулярный, биохимический, популяционный

Современные методы исследования генетики человека:

цитогенетический, область его применения, его возможности и преимущества

перед другими методами; молекулярный, область его применения, его

возможности и преимущества перед другими методами; биохимический,

область его применения, его возможности и преимущества перед другими

методами; популяционный, область его применения, его ■ возможности и

преимущества перед другими методами.

РАЗДЕЛ 2. Основы молекулярной генетики

2.1 Нуклеиновые кислоты – носители наследственной информации.

Основные функции и структура белка

Строение и функции нуклеиновых кислот: ДНК и РНК. Генетический

код. Свойства генетического кода. Матричные процессы в клетке. Репликация

ДНК. Полуконсервативный тип репликации ДНК. Биосинтез белка.

Транскрипция. Строение транскрипционной единицы. Организация

промоторных и терминаторных участков. Экзон-интронная структура гена.

Образование про-иРНК у эукариот. Процессинг и сплайсинг. Трансляция.

Механизмы трансляции и его этапы.


ПУ

232

2.2 Генетический код. Генная инженерия

Генетический код и его свойства. Структура кодонов и соответствие их

нуклеиновым кислотам. Генная инженерия, ее возможности. Принципы

генной инженерии. Клонирование гена. Рестрикционные эндонуклеазы.

Трансгенез, его этапы. Использование вектора. Картирование хромосом.

Генная терапия и генодиагностика.

2.3 Организация генов

Классификация генов, структура и функции. Упаковка генетического

материала.

РАЗДЕЛ 3. Цитологические основы наследственности

Цитогенетика человека. Организация генетического материала.

Индивидуальность и парность хромосом. Видовая специфичность числа и

морфологии хромосом. Диплоидный набор хромосом в соматических клетках.

Гомологичные хромосомы. Гаплоидный набор хромосом в половых клетках.

Аутосомы и половые хромосомы. Кариотип человека.

Клеточный цикл. Передача генетического материала. Митоз, как

механизм бесполого размножения у эукариот. Мейоз как цитологическая

основа образования и развития половых клеток. Цитогенетическая

характеристика мейоза. Принципиальные различия поведения хромосом в

митозе и мейозе.

РАЗДЕЛ 4. Закономерности наследования признаков

4.1 Закономерности наследования признаков: законы Менделя

Понятие о генах и аллелях. Аллелизм. Множественный аллелизм.

Взаимодействие аллельных генов (доминирование, неполное доминирование,

кодоминирование, градуальное действие генов, сверхдоминирование).

4.2 Закономерности наследования признаков: моно- и дигибридное


Расщепление по фенотипу и генотипу во втором поколении.

Гомозиготность и гетерозиготность. Второй закон Менделя. Цитологические

основы моногибридного скрещивания. Наследование при дигибридном

скрещивании.

4.3 Закономерности наследования признаков: множественный

аллелизм, сцепленное с полом наследование

Множественный аллелизм. Цитологические основы независимого

наследования признаков. Наследование при взаимодействии неаллельных

генов: комплементарность, эпистаз, полимерия. Понятие аддитивного

действия генов. Генетика пола и сцепленное с полом наследование.


ПУ

233

РАЗДЕЛ 5. Изменчивость 5.1 Классификация изменчивости

Модификационная изменчивость. Тератогенез, морфозы, фенокопии.

Онтогенетическая изменчивость. Генотипическая изменчивость.

Комбинативная изменчивость. Мутационная теория Г. де Фриза. Мутагенные

факторы. Влияние мутагенных факторов на белорусскую популяцию

человека.

5.2 Наследственная и ненаследственная изменчивость

Генеративные и соматические мутации. Спонтанные и индуцированные

мутации. Классификация мутаций по характеру изменения генома. Генные

мутации. Геномные мутации. Хромосомные мутации.

РАЗДЕЛ 6. Наследственные болезни и их классификация

Определение понятий наследственной и врожденной болезни. Термин

«семейная болезнь». Болезни с наследственной предрасположенностью.

Моногенные болезни, передающиеся по наследству по законам Менделя.

Мультифакториальные заболевания с полигенным наследственным

компонентом. Понятие генетического груза. Общие закономерности

патогенеза: клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность.

Хромосомные болезни, определяемые хромосомными и геномными

мутациями.

Классификация моногенных заболеваний по характеру метаболических

расстройств: нарушения обмена аминокислот, липидов, углеводов.

Классификация моногенных заболеваний по органно-системному признаку:

нарушения кровеносной, эндокринной и других систем. Классификация

моногенных заболеваний по типу наследования: аутосомно- доминантный,

аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный рецессивный и доминантный тип

наследования. РАЗДЕЛ 7. Хромосомные болезни 7.1 Классификация хромосомных болезней Эффекты хромосомных аномалий в онтогенезе: летальный и

отклонения в развитии. Генетические и фенотипические особенности

синдромов, обусловленных аномалиями числа хромосом (геномные

мутации). Жизнеспособность аутосомных трисомиков. Синдром Дауна,

синдром Патау, синдром Эдвардса. Транслокационный тип болезни Дауна.

Синдром «кошачьего крика».

7.2 Хромосомные синдромы

Генетические и фенотипические особенности синдромов,

обусловленных нарушениями в системе половых хромосом. Синдром

Клайнфельтера. Синдром Шерешевского-Тернера, синдром дубль-У,

трисомия X.


ПУ

234

7.3 Клиника и генетика хромосомных болезней

Мозаицизм. Изолированные и множественные врожденные пороки

развития. Синдром Дауна. Синдром Патау, синдром Эдвардса, синдром

триплоидии и другие хромосомные синдромы. Генетические и

фенотипические особенности синдромов, обусловленных структурными

аномалиями хромосом. РАЗДЕЛ 8. Генные болезни

8.1 Классификация и типы наследования генных болезней

Наследственные генные болезни с аутосомно-доминантным типом

наследования: синдром Ваарденбурга, синдром Марфана, синдром

Реклинхаузена.

Наследственные генные болезни с аутосомно-рецессивным типом

наследования: фенилкетонурия, галактоземия, гомоцистинурия, синдром

Ушера.

Наследственные генные болезни сцепленные с полом: синдром

Мартина-Белла, синдром Дюшена.

8.2 Моногенные заболевания и синдромы

Моногенные нарушения зрения: катаракты, пигментный ретинит,

ретинобластома.

Наследственная моносимптоматическая (изолированная) глухота и

тугоухость. Типы браков и генотипы потомков. Ассортированные браки

между глухими. Соотношение менделирующих форм врожденной

нейросенсорной глухоты и тугоухости с различными типами наследования.

Генетические основы речевых расстройств. Речевые расстройства при

моногенных синдромах. Наследственные формы ринолалии. Моногенные и

полигенные модели невротического заикания.

8.3 Причины и классификация генных болезней

Аутосомно-рецессивные заболевания. Аутосомно-доминантные

заболевания. Сцепленные с полом заболевания.

РАЗДЕЛ 9. Диагностика, лечение и профилактика наследственных

болезней

Медико-генетическое консультирование, его этапы, эффективность.

Принципы расчета генетического риска.

Принципы лечения наследственных болезней. Симптоматическое

лечение. Патогенетическое лечение. Хирургическое лечение.

Профилактическое лечение.

Профилактика наследственных болезней. Пренатальная (дородовая)

диагностика. УЗИ как просеивающий и уточняющий метод. Амниоцентез и


ПУ

235

биопсия хориона. Просеивающие методы пренатальной диагностики.

Показания к пренатальной диагностике.


ПУ

18


ПУ

19


ПУ

20


ПУ

21


ПУ

22


ПУ

23


ПУ

24


ПУ

25

Требования к выполнению самостоятельной работы студентов

№

п/п

Название раздела, темы Кол-во часов

наСРС

Задание Форма выполнения

1. Генетика: предмет, задачи, методы и

история развития

4

1.2 Методы исследования генетики

человека: генеалогический, близнецовый, дерм атоглифический

2 1. Составить собственную генограмму

2. Определить генотипы членов родословной

Презентация и анализ

собственных генограмм


человека: цитогенетический, биохимический, молекулярный,

популяционный

2 1. Установить доли влияния среды и

генотипа на проявление признака по формуле Хольценгера.

2. Установить частоты встречаемости генов

и генотипов в популяции по формуле Харди- Вайнбеога

Определение генотипов

членов родословной

2. Основы молекулярной генетики 6

2.1 Основные функции и структура белка и

нуклеиновых кислот

2 1. Моделировать репликацию ДНК

2. Моделировать биосинтез белка: транскрипция. трансляция

Презентация модели

репликации ДНК

2.2 Генетический код. Генная инженерия 2 1. Расшифровать генетический код

2. Моделировать этапы генной инженерии


генетического кода

2.3 Организация генов 2 1. Моделировать строение ДНК и РНК

2. Моделировать этапы работы т-РНК


строения ДНК и РНК

3. Цитологические основы

наследственности

2** (1*) Нарисовать схему митоза и мейоза с

иллюстрацией всех этапов процесса

Презентация схем митоза и

мейоза

4. Закономерности наследования

признаков

4

4.2 Закономерности наследования

признаков: моно- и дигибридное скрещивание

2 Решить задачи по моно- и дигибридному

скрещиванию

Презентация решения задач


ПУ

26

№

п/п

Название раздела, темы Кол-во часов

наСРС

Задание Форма выполнения

1. Генетика: предмет, задачи, методы и

история развития

4


человека: генеалогический,

близнецовый, дерм атоглифический

2 3. Составить собственную генограмму

4. Определить генотипы членов родословной

Презентация и анализ

собственных генограмм


человека: цитогенетический,

биохимический, молекулярный,

популяционный

2 3. Установить доли влияния среды и генотипа на

проявление признака по формуле Хольценгера.

4. Установить частоты встречаемости генов и

генотипов в популяции по формуле Харди-

Вайнбеога

Определение генотипов

членов родословной

2. Основы молекулярной генетики 6

2.1 Основные функции и структура белка и

нуклеиновых кислот

2 3. Моделировать репликацию ДНК

4. Моделировать биосинтез белка: транскрипция.

трансляция


репликации ДНК

2.2 Генетический код. Генная инженерия 2 3. Расшифровать генетический код

4. Моделировать этапы генной инженерии


генетического кода

2.3 Организация генов 2 3. Моделировать строение ДНК и РНК

4. Моделировать этапы работы т-РНК


строения ДНК и РНК

3. Цитологические основы

наследственности

2** (1*) Нарисовать схему митоза и мейоза с иллюстрацией

всех этапов процесса

Презентация схем митоза и

мейоза

4. Закономерности наследования

признаков

4

4.2 Закономерности наследования признаков:

моно- и дигибридное скрещивание

2 Решить задачи по моно- и дигибридному

скрещиванию



ПУ

27

4.3 Закономерности наследования признаков:

множественный аллелизм, сцепленное с

полом наследование

2 Решить задач на множественный аллелизм, по

наследованию признаков, сцепленных с полом


5. Изменчивость 2

5.2 Наследственная и ненаследственная

изменчивость

2 Моделировать мутационный процесс на разных

уровнях организации генетического материала

Презентация мутационного

процесса

6. Наследственные болезни и их

классификация

2 Изучить классификацию наследственных болезней и

применить ее практически

Презентация классификации

наследственных болезней

7. Хломосомные болезни 4

7.1 Классификация хромосомных болезней 1 Изучить классификацию хромосомных болезней,

мозаицизм, изолированные и множественные

врожденные пороки развития, синдром Дауна


7.2 Хромосомные синдромы 1 Изучить множественные врожденные пороки

развития и составляющие синдромы: синдром

Патау, синдром Эдвардса, синдром тоиплоидии и

другие хромосомные синдромы


7.3 Клиника и генетика хромосомных

болезней

2 Решить задачи но теме «Хромосомные болезни» Презентация решения задач

8. Генные болезни 4

8.1 Классификация " и типы наследования

генных болезней

1 Изучить причины и классификацию генных

болезней. Моделировать механизмы наследования

фенилкетонурии, альбинизма, галактоземии,

муковисцидоза, синдрома Ушеоа и лв.


8.2 Моногенные заболевания и синдромы 1 Моделировать механизмы наследования

нейрофиброматоза, ахондроплазии, дистрофии

Дюшена, синдрома Мартина- Белла, гемофилии и

др.'


8.3 Причины и классификация генных :

болезней

2 Моделировать механизмы наследования аутосомно-

рецессивных, аутосомно-



ПУ

I

доминантных и сцепленных с полом заболеваний

9. Диагностика, лечение и профилактика

наследственных болезней

2** (1*) Моделировать организацию профилактики и

диагностики наследственных болезней в Беларуси

Выборочная проверка

Всего 30**{28*)

* Специальности 1-03 03 08 «Олигофренопедагогика» и 1-03 03 01 «Логопедия» ** Специальности 1-03 03 07 «Тифлопедагогика» и 1-03 03 06

«Сурдопедагогика»


ПУ

2

ИНФОРМАЦИОННО-МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

ЛИТЕРАТУРА

Основная литература

1. Радыгина, В. В. Медико-биологические основы коррекционной

педагогики и специальной психологии. Основы генетики человека : учеб.-

метод. пособие / В. В. Радыгина, О. В. Даливеля, В. Ф. Черник. – 2-е изд.,

испр. – Минск : Белорус, гос. пед. ун-т, 2017 . – 312с.

Дополнительная литература

1. . Асанов, А. Ю. Медицинская генетика / А. Ю. Асанов, Н. П. Бочков,

Н. А. Жученко. – М. : ГЭОТАР-медиа, 2008. – 230 с.

2. Гайнутдинов, И. К. Медицинская генетика / И. К. Гайнутдинов,

Э. Д. Рубак. – Ростов н/Д : Феникс, 2007. – 315 с.

3. Каминская, Э. А. Общая генетика / Э. А. Каминская. – Минск :

Выш. шк, 1992. – 52 с.

4. Заяц, Р. Г. Основы общей и медицинской генетики / Р. Г. Заяц,

И. В. Рачковская. – Минск : Выш. шк., 2003. – 232 с.

5. Конигсмарк, В. В. Генетические и метаболические нарушения слуха /

В. В. Конигсмарк, Р. Д. Горлин. – М. : Медицина, 2006. – 320 с.

6. Корочкин, Л. И. Введение в нейрогенетику / Л. И. Корочкин,

А. Т. Михайлов. – М. : Наука, 2000. – 275 с.

7. Кукушкина, JI. М. Генетические и клинические особенности детей с

нарушениями психофизического развития / Л. М. Кукушкина. – Минск :

Белорус. гос. пед. ун-т, 2003. –38 с.

8. Маринчева, Г. С. Умственная отсталость при наследственных

болезнях / Г. С. Маринчева, В. И. Гаврилов. – М. : Медицина, 1989. – 255 с.

9. Мутовин, Г. Р. Основы клинической генетики / Г. Р. Мутовин. – М. :

Высш. шк., 2001. – 234 с.


ПУ

3

Перечень используемых средств диагностики результатов учебной деятельности

Для диагностики компетенций используются следующие формы:

1. Устная форма:

- собеседование,

- устный опрос,

- решение ситуационных задач,

- выполнение практико-ориентированных учебных заданий,

- решение проблемных ситуаций.

2. Письменная форма:

- составление генограмм,

- рисование схем митоза и мейоза,

- подготовка сообщений,

- аннотирование научных статей,

- заполнение таблицы «Сравнительная характеристика митоза и

мейоза».

- 3. Устно-письменная форма: - зачет.


ПУ

4

ВОПРОСЫ

к зачету по учебной дисциплине «Основы генетики человека»

1. Опишите основные этапы развития генетики.

2. Перечислите методы изучения генетики человека, опишите

цитогенетический и генеалогический.


близнецовый и биохимический.


популяционный и молекулярный.

5. Опишите строение и функции белков в организме человека.

6. Охарактеризуйте модель структуры молекулы ДНК Д. Уотсона,

Ф. Крика.

7. Опишите нуклеиновые кислоты (сравните ДНК и РНК).

8. Опишите генетический код и его свойства.

9. Опишите репликацию ДНК.

10. Опишите биосинтез белка, подробнее охарактеризуйте

транскрипцию.

11. Опишите биосинтез белка, подробнее охарактеризуйте трансляцию.

12. Опишите упаковку генетического материала.

13. Опишите кариотип человека.

14. Опишите митотический цикл и его периоды, подробнее

охарактеризуйте поведение хромосом в митозе.

15. Опишите мейоз, подробнее охарактеризуйте поведение хромосом в

мейозе.

16. Опишите хромосомную теорию наследственности и карты

хромосом.

17. Опишите закономерности наследования признаков при

моногибридном скрещивании.

18. Опишите закономерности наследования признаков при дигибридном

скрещивании.

19. Опишите множественный аллелизм и наследование групп крови.

20. Опишите взаимодействие генов (аллельное и неаллельное).

21. Приведите классификацию изменчивости и опишите

ненаследственную изменчивость.

22. Приведите классификацию изменчивости и охарактеризуйте

наследственную изменчивость.

23. Охарактеризуйте ненаследственную изменчивость.

24. Охарактеризуйте мутагены и мутагенез, приведите примеры.

25. Опишите геномные мутации.

26. Опишите хромосомные перестройки.

27. Опишите генные мутации.

28. Приведите классификацию наследственных болезней.


ПУ

5

29. Приведите классификацию хромосомных болезней. Опишите

механизмы возникновения геномных мутаций.

30. Опишите хромосомные синдромы, обусловленные аномалиями

аутосом (с. Дауна, с. Патау, с. Эдвардса).

31. Опишите хромосомные синдромы, обусловленные аномалиями

половых хромосом (с Клайнфельтера, с. Шерешевского-Тернера, с. трисомии

XXX, с. ХУУ).

32. Опишите хромосомные болезни, обусловленные хромосомными

аберрациями на примере синдрома Кошачьего крика.

33. Опишите генные болезни, приведите их классификацию.

34. Опишите генные болезни на примере синдрома Ваарденбурга.

35. Опишите генные болезни на примере синдрома Марфана.

36. Опишите генные болезни на примере синдрома Реклингхаузена.

37. 0пишите генные болезни на примере фенилкетонурии.

38. Опишите генные болезни на примере гомоцистинурии.

39. Опишите генные болезни на примере галактоземии.

40. Опишите генные болезни на примере синдрома Ушера.

41. Опишите генные болезни на примере синдрома Мартина-Белла.

42. Опишите генные болезни на примере синдрома Дюшена.

43. Опишите основные принципы генетического консультирования.

44. Охарактеризуйте показания для пренатальной диагностики и ее

методы.


ПУ

6

4.2 Термины и понятия

Ген - это участок молекулы ДНК, дающий информацию о синтезе определенного

полипептида. Набор генов организма, которые он получает от своих родителей, называется

ГЕНОТИПОМ, а содержание генов в гаплоидном наборе хромосом - ГЕНОМОМ.

Совокупность всех внешних и внутренних признаков организма называется

ФЕНОТИПОМ , а отдельный признак - ФЕНОМ . Например, форма носа, ушной раковины,

пальцев ног и рук, цвет волос - внешние фенотипические признаки, особенности строения

органов, содержание лейкоцитов и эритроцитов в крови - внутренние фенотипические

признаки.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ - компоненты клетки, структурно-функциональное

единство которых обеспечивает хранение, реализацию и передачу наследственной

информации при вегетативном и половом размножении. Генетический материал обладает

универсальными свойствами живого: дискретностью, непрерывностью, линейностью,

относительной стабильностью

ДИСКРЕТНОСТЬ генетического материала, т.е. существование гена, хромосомы

(группы сцепления).

НЕПРЕРЫВНОСТЬ генетического материала выявляют в виде сцепления множества

генов между собой.

ОТНОСИТЕЛЬНАЯ СТАБИЛЬНОСТЬ - возникновение и сохранение вариантов

последовательностей нуклеотидов в ходе возспроизведения.

Основными свойствами генетического материала являются:

1. Ген хранит и передает информацию.

2. Ген способен к изменению генетической информации (мутации).

3. Ген способен к репарации и ее передаче от поколения к поколению (процесс

восстановления природной структуры ДНК, поврежденной при нормальном биосинтезе

ДНК в клетке химическими или физическими агентами).

4. Ген способен к синтезу белка, кодируемого геном при участии двух матричных

процессов: транскрипции и трансляции.

5. Генетический материал обладает устойчивостью. Устойчивость генетического

материала обеспечивается: - диплоидным набором хромосом; - двойной спиралью ДНК; -

вырожденностью генетического кода; - повтором некоторых генов; - репарацией

нарушенной структуры ДНК.

Дискретность гена заключается в наличии субъединиц. Элементарная единица

изменчивости, единица мутации названа МУТОНОМ, а единица рекомбинации -

РЕКОНОМ. Минимальные размеры мутона и рекона равны 1 паре нуклеотидов и

называются с а й т. Таким образом САЙТ - это структурная единица гена.

Согласно современным представлениям, ГЕН - это участок молекулы геномной

нуклеиновой кислоты, характеризуемый специфичной для него последовательностью

нуклеотидов, представляющий единицу функции, отличной от функции других генов и

способный изменяться путем мутирования. Гены неоднородны. Их делят на структурные и

функциональные.

Основными первичными функциями генов являются хранение и передача генетической

информации. Передача генетической информации происходит при редупликации ДНК (при

размножении клеток) и от ДНК через и-РНК к белку (при обычном функционировании

клеток).

Система записи генетической информации в молекулах нуклеиновых кислот в виде

определенной последовательности нуклеотидов называется ГЕНЕТИЧЕСКИМ КОДОМ.

Генотерапия


ПУ

7

Разработка методов генотерапии позволила подойти к лечению наследственных

болезней. Устранение причины наследственного заболевания возможно в живом организме

человека с помощью внедрения нормального гена в ДНК клетки, "выключения" мутантного

гена. Сегодня имеются многочисленные возможности для решения такой проблемы,

созданные успешной разработкой проекта "Геном человека". Во-первых, картировано

более 1000 генов наследственных болезней и несколько сотен генов идентифицировано, т.е.

эти гены могут использоваться в качестве генотерапевтического средства. Во-вторых,

отработаны методы изоляции необходимых генов вместе с пограничными областями,

содержащими важные регуляторные последовательности. В- третьих, отработаны способы

«встраивания» изолированных генов в чужеродные клетки. Методы переноса генов. Одним

из важнейших условий успешной генотерапии является перенос изолированного гена в

клетки-мишени.

Для этого в настоящее время используются различные методы:

-физические - прямая инъекция в ткань "голого" гена,

-кальций - фосфатная трансфекция,

-перенос с помощью липосом,

-электропорация и др;

-перенос генов с помощью ретровирусов

-перенос генов с помощью других вирусных векторов;

-прицельная доставка генов в определенный тип клеток с использованием рецепторов

этих клеток.

Эти методы различаются по эффективности доставки генетических конструкций в

клетки-реципиенты.

Физические методы доставки генов считаются наименее эффективными:

трансфицируется небольшой процент клеток-реципиентов; лизосомы разрушают

проникшую в клетку чужеродную ДНК, и, в результате, только в отдельных клетках,

подвергнутых обработке, введенные генетические конструкции оказываются встроенными

в геном этих клеток.

Установлено, что даже при обычной инъекции ДНК в мышцы, она способна проникать

в мышечные клетки и экспрессироваться в них.

-Вирусы (вирусные векторы) значительно более эффективно переносят встроенные в

них генетические конструкции в клетки-мишени. При этом выявлено, что ретровирусные

векторы инфицируют делящиеся клетки и интегрируются случайным образом в их геном

вместе со встроенными генетическими конструкциями.

Аденовирусные векторы, напротив, трансфицируют неделящиеся клетки не встраиваясь

в геном.

Помимо ретровирусных и аденовирусных векторов, для доставки генов используются

векторы аденоассоциированные, векторы на основе вирусов герпеса, противооспенной

вакцины, человеческого иммунодефицита и др.

Все вирусы, кроме адено-ассоциированного, при использовании в качестве векторов,

генетически модифицируются так, что они оказываются неспособными к самостоятельной

репликации в клетке-хозяине, но сохраняют способность инфицировать эти клетки, а также

избегать разрушения лизосомами. Вирусные векторы в большей или меньшей степени

обладают тропизмом к определенной ткани, что может быть использовано для

направленной доставки генотерапевтической конструкции. Так, аденовирус тропен к

эпителию дыхательных путей, вирус герпеса - к нейронам ЦНС, вирус гепатита - к клеткам

печени и т.д. Вирусные векторы отличаются также по способности встраивать большие или

меньшие отрезки чужеродной ДНК и по ряду других характеристик, важных с точки зрения

их использования для переноса генов человека.

Изучаются возможности переноса и обеспечения функционирования человеческих

генов в составе искусственных хромосом. Такие хромосомы могут нести большие отрезки


ПУ

8

ДНК, содержащие несколько генов со всеми регулирующими последовательностями.

Однако в этом направлении еще ведутся работы для определения того, какие центромерные

и теломерные участки хромосом должны быть в составе этих искусственных хромосом,

чтобы они могли успешно реплицироваться в митозе.

Ген или его переносчик может быть прикреплен к комплексу полилизин -

ациалогликопротеин. Такой комплекс захватывается рецепторами гепатоцитов, и, в

результате чего, генетическая конструкция проникает в печеночную клетку и может начать

в ней функционировать.

Трансгеноз in vitro. Проблема направленной доставки соответствующего

рекомбинантного гена проще решается в том случае, когда клетки определенного типа

(лимфоциты, стволовые гемопоэтические клетки, фибробласты, кератиноциты или

гепатоциты) извлекаются из организма, трансфицируются in vitro и после культивирования

или непосредственно после трансфекции возвращаются в организм (генотерапия ex vivo).

Прямой трансгеноз (in vivo) осуществляется следующим образом. Создается

рекомбинантный генетический вектор с заданным геном, необходимым для лечения. Вектор

при этом может быть тканеспецифическим (органотропным) или неспецифическим. Его

вводят в достаточном количестве в клетки-мишени. В клетках-мишенях или в любых

других клетках происходит трансгеноз с помощью рекомбинантного вектора: в них

включается требуемый ген и начинает там функционировать.

Создаются также другие подходы к генной терапии: методы направленной

модификации генов, супрессии (подавления) конкретных мутаций. Клиническое испытание

генной терапии началось в 90-е годы. За прошедшие 12 лет уже успешно проведены ее

клинические испытания при тяжелом первичном иммунодефиците, обусловленном

недостаточностью аденозиндезаминазы; семейной гиперхолестеринемии, обусловленной

отсутствием в клетках печени рецепторов липопротеидов низкой плотности; гемофилии В и

др.

Около 20 наследственных болезней отобраны как потенциальные кандидаты для генной

терапии. Среди них такие заболевания, как муковисцидоз, гемофилия А, талассемии,

серповидно-клеточная анемия, недостаточность антитрипсина, миопатия Дюшена,

болезнь Паркинсона.

Для соматической генной терапии in vitro наиболее широкое применение в качестве

векторов для переноса нормального гена получили рекомбинантные аденовирусы и

липосомы, которые легко могут быть доставлены в орган-мишень (легкие) для лечения

легочной формы муковисцидоза с помощью ингаляции (легочные формы заболевания

привлекли внимание исследователей по причине их наибольшей значимости для жизни

больных). Аденовирусы привлекли внимание исследователей прежде всего по той простой

причине, что они эффективно инфицируют легочный эпителий - это их естественный путь

размножения. Размер генома аденовируса составляет 36 тысяч пар нуклеотидов, сам вирус

легко проникает в неделящиеся клетки, не встраиваясь в их геном, после чего начинается

интенсивный синтез белков вируса. Используются аденовирусы из группы С, для которой

не зарегистрирован онкогенный потенциал.

Трансфекция

Трансфецирование клеток — один из ведущих методов генной инженерии,

заключающийся в изменения фенотипа путем введения в клетку чужеродной нуклеиновой

кислоты. Нередко для решения поставленной задачи достаточно ввести ДНК в клетки лишь

на какое-то время, достаточное для ее экспрессии. Т.к. трансфицированная ДНК обычно не

включается в ядерный геном и не реплицируется, чужеродная ДНК быстро теряется по мере

размножения клеток. Такая трансфекция называется транзиентной. Если необходимо

закрепить введенный ген и в потомстве трансфицированых клеток, то его следует включить

в ядерный геном. Такая трансфекция называется стабильной. На сегодняшнее время

существуют несколько способов введения в клетку ДНК.


ПУ

9

Кальций-фосфатная трансфекция. ДНК адсорбируется на кристаллах фосфата

кальция. Образуются частицы кальциевого преципитата. Они поглощаются клеткой путем

фагоцитоза.

Для повышения эффективности трансформации к специфической ДНК, содержащей

ген, по которому будет производится селекция, добавляется неспецифическая ДНК-

носитель. Обычно для этой цели берут ДНК из тимуса теленка или спермы лосося. Часть

ДНК связывается с мембраной и не попадает в клетки. ДНК акцептируют от 15 до 90%

клеток. Через несколько суток после введения небольшая доля клеток способны

экспрессировать чужеродные гены, но затем уровень экспрессии падает и более или менее

стабильную трансформацию претерпевает 10-3 - 10-5 клеток.

Еще один метод трансфекции - использование положительно заряженных

водорастворимых полимеров, таких как ДЭАЭ-декстран или полиэтиленимин.

Отрицательно заряженная ДНК связывает поликатионы, и образовавшийся комплекс

поглощается клетками путем эндоцитоза.

Микроинъекция ДНК в клетки млекопитающих стала возможной с появлением прибора

для изготовления микропипеток диаметром 0.1-0.5 микрона и микроманипулятора . Метод

введения ДНК с помощью микроинъекций был разработан в начале 70-х годов Андерсоном

и Диакумакосом. В принципе, при наличии хорошего оборудования можно за 1 час

инъецировать 500-1000 клеток, причем в лучших экспериментах в 50% клеток наблюдается

стабильная интеграция и экспрессия инъецированных генов. Преимущество описываемого

метода заключается также в том, что он позволяет вводить любую ДНК в любые клетки, и

для сохранения в клетках введенного гена не требуется никакого селективного давления.

Электропорация основана на том, что импульсы высокого напряжения обратимо

увеличивают проницаемость биомембран. В среду для электропорации добавляют клетки и

фрагменты ДНК, которые необходимо ввести в клетки. Через среду пропускают

высоковольтные импульсы (напряжение 200 - 350 В, длительность импульса 54 мс),

приводящие к образованию пор (электропробой) в цитоплазматической мембране, время

существования и размер которых достаточны, чтобы такие макромолекулы, как ДНК, могли

из внешней среды войти в клетку в результате действия осмотических сил. При этом объем

клетки увеличивается.

Напряженность электрического поля и продолжительность его действия, концентрации

трансформирующей ДНК и реципиентных клеток для каждой системы клеток подбирают

экспериментально, с тем чтобы достичь высокого процента поглощения ДНК выжившими


ПУ

http://www.ckpgene.ru/images/01_b.jpg

http://www.ckpgene.ru/images/02_b.jpg

10

клетками. Показано, что в оптимальных условиях электропорации количество

трансформантов может достигать 80% выживших клеток.

Электропорация — физический, а не биохимический метод, и это, по-видимому,

обусловливает его широкое применение. Многочисленные исследования

продемонстрировали, что электропорация может успешно использоваться для введения

молекул ДНК в разные типы клеток, такие как культивируемые клетки животных,

простейшие, дрожжи, бактерии и протопласты растений. Электропорирующий эффект

высоковольтного разряда на бислойную липидную мембрану, по-видимому, зависит от

радиуса ее кривизны. Поэтому мелкие бактериальные клетки эффективно поглощают ДНК

при значительно большей напряженности (10 кВ/см и более), чем крупные животные и

растительные клетки, эффективно поглощающие ДНК при напряженности поля 1—2 кВ/см.

Электропорация — наиболее простой, эффективный и воспроизводимый метод введения

молекул ДНК в клетки. Однако до недавнего времени этот метод использовался в

ограниченном числе лабораторий в связи с отсутствием серийных приборов —

электропораторов. Появление и совершенствование таких приборов в ближайшие годы

приведет к широкому применению данного подхода в генетической инженерии самых

разных типов клеток.

Упаковка в липосомы используется для защиты экзогенного генетического материала от

разрушающего действия рестриктаз.

Липосомы - сферические оболочки, состоящие из фосфолипидов. Получают их путем

резкого встряхивания смеси водного раствора и липидов, либо обрабатывая ультразвуком

водные эмульсии фосфолипидов. Липосомы, состоящие из фосфатидилсерина и

холестерина наиболее пригодны для введения ДНК в клетки животных и растений.

Системы переноса с помощью липосом низкотоксичны по отношению к клеткам.

Повторяющиеся последовательности – составляющая генома

Дупликации сравнительно небольших участков ДНК, состоящих из нескольких

нуклеотидов, входящих в состав одного гена или соседних генов, происходят в процессе

эволюции весьма часто. Около 10% генома мыши составляют высокоповторяющиеся

нуклеотидные последовательности, причем каждый такой участок содержит около 10

нуклеотидов и повторяется тандемно примерно 10 раз. В основном эти последовательности

сосредоточены в гетерохроматиновых центромерных участках хромосом. Другие,

более длинные последовательности повторяются реже они рассеяны среди уникальных

последовательностей ДНК и транскрибируются вместе с ними. Участки с высокой и

умеренной повторностью нуклеотидных последовательностей имеются в генотипах многих

млекопитающих и человека. Происхождение амплифицированных хромосомных копий

объяснить сложно. HSR состоит из большего числа тандемно повторенных единиц.

Большой размер эукариотических геномов обусловлен также наличием в них множества

повторяющихся последовательностей ДНК с неизвестными функциями. На их долю

приходится обычно 10%, а в некоторых случаях почти 50% генома. Более 15 лет назад при

помощи кинетического анализа реассоциации денатурированной эукариотической ДНК

было показано, что значительная часть ДНК ренатурирует гораздо быстрее, чем можно

было бы ожидать для уникальных последовательностей ДНК. Высокая


ПУ



















http://www.ckpgene.ru/images/03.gif

11

скорость реассоциации говорит о том, что такие геномы содержат фрагменты,

повторяющиеся от сотен тысяч до миллионов раз. В настоящее время с помощью

молекулярного клонирования и секвенирования подтверждено существование таких

последовательностей ДНК с большим числом повторов, которые, подобно повторяющимся

генам, могут располагаться либо тандемно, либо изолированно друг от друга

среди неродственных геномных локусов. Дупликации генов обычно объясняют редкими

событиями, которые катализируются некоторыми рекомбинационными ферментами.

Однако у высших эукариот имеется эффективная ферментативная система, которая

соединяет концы разорванной молекулы ДНК. Таким образом, дупликации (а также

инверсии, делеции и транслокации сегментов ДНК) могут возникать у этих

организмов вследствие ошибочного воссоединения фрагментов хромосомы,

которая по каким-то причинам оказалась разорванной. Если

дуплицированные последовательности соединяются голова к хвосту, то

говорят о тандемных повторах.

Один из самых важных выводов, который можно сделать из результатов

изучения геномной организации, состоит в том, что родственные

последовательности ДНК часто образуют тандемные повторы. Иногда,

например в случае генов рРНК или гистоновых генов, тандемно

повторяются группы одинаковых генов. В других случаях в тандемы

организуются такие родственные, но все же различающиеся гены.

Однако тандемные повторы встречаются не только в целых генах,

они присутствуют также в их кодирующих и некодирующих участках.

Широкая распространенность сателлитных последовательностей, их

локализация и большой объем содержащейся в них ДНК наводят на мысль, что

они выполняют какие-то важные функции. Для выяснения функций этих

областей хромосом долгое время использовали цитогенетический анализ

гетерохроматина, который обьино считают синонимом сателлитной ДНК.

Рассматривались самые разные клеточные функции, прежде всего процессы,

происходящие при митозе и в клетках зародышевой линии, в

частности хромосомные перестройки, спаривание и расхождение хромосом и

рекомбинация. Было высказано предположение, что сателлитные

последовательности столь же важны для функционирования генома, как и

остальная его часть. Однако, несмотря на огромное количество

экспериментальных работ, окончательный вывод так и не был сделан.

В настоящее время сателлитным последовательностям не приписывается

никаких фенотипических эффектов и, следовательно, никаких функций. Об

отсутствии у них таких функций свидетельствуют следующие

факты. Функционально активные центромеры S. erevisiae не содержат

центромерных сателлитов. Мутанты Drosophila, у которых

отсутствует большая часть или весь центромерный гетерохроматин,

функционируют нормально. Значительная вариабельность нуклеотидной

последовательности сателлитной ДНК даже у родственных видов наводит на

мысль о ненужное ги этой ДНК вообще. Кроме того, недавно полученные

данные показывают, что количество сателлитной ДНК в области центромеры и

ее организация существенно различаются даже у особей одного вида. То же


ПУ

























































12

самое относится и к а-сателлитным

последовательностям человека. Изменчивость минорных центромерных

сателлитов характерна также для африканской зеленой мартышки. Эти данные

позволяют предположить, что для функционирования центромер не важны ни

число, ни точная нуклеотидная последовательность тандемных повторов


ПУ






m = i b c b l h j h a i”аливеля... · поколение (закон...

Documents