lymfom - legeforeningen.no · hematologi kurs for allmennmedisine waleed majeed . lymphomaleukemia...
TRANSCRIPT
Lymphoma 54 %
Leukemia 31 %
Myeloma 15 %
Hematological malignancies
Estimated New Cases (%) Lymphoma,Leukemia,Myeloma
ALL MM CLL Lymphomas
Hematopoietic stem cell
Neutrophils
Eosinophils
Basophils
Monocytes
Platelets
Red cells
Myeloid progenitor
Myeloproliferative disorders AML
Lymphoid progenitor T-lymphocytes
Plasma cells
B-lymphocytes
naïve
WHO/REAL Classification of Lymphoid Neoplasms
B-Cell Neoplasms
Precursor B-cell neoplasm
Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma
(precursor B-acute lymphoblastic leukemia)
Mature (peripheral) B-neoplasms
B-cell chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma
B-cell prolymphocytic leukemia
Lymphoplasmacytic lymphoma‡
Splenic marginal zone B-cell lymphoma
(+ villous lymphocytes)*
Hairy cell leukemia
Plasma cell myeloma/plasmacytoma
Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type
Nodal marginal zone B-cell lymphoma
(+ monocytoid B cells)*
Follicular lymphoma
Mantle cell lymphoma
Diffuse large B-cell lymphoma
Mediastinal large B-cell lymphoma
Primary effusion lymphoma†
Burkitt’s lymphoma/Burkitt cell leukemia§
T and NK-Cell Neoplasms
Precursor T-cell neoplasm Precursor T-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursor T-acute lymphoblastic leukemia ‡ Formerly known as lymphoplasmacytoid lymphoma or immunocytoma II Entities formally grouped under the heading large granular lymphocyte
leukemia of T- and NK-cell types * Provisional entities in the REAL classification
Mature (peripheral) T neoplasms T-cell chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma T-cell prolymphocytic leukemia T-cell granular lymphocytic leukemiaII
Aggressive NK leukemia Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV-1+)
Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type#
Enteropathy-like T-cell lymphoma**
Hepatosplenic γδ T-cell lymphoma*
Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma*
Mycosis fungoides/Sézary syndrome
Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell,
primary cutaneous type
Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell,
primary systemic type
Hodgkin’s Lymphoma (Hodgkin’s Disease)
Nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma
Classic Hodgkin’s lymphoma
Nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma (grades 1 and 2)
Lymphocyte-rich classic Hodgkin’s lymphoma
Mixed cellularity Hodgkin’s lymphoma
Lymphocyte depletion Hodgkin’s lymphoma
† Not described in REAL classification § Includes the so-called Burkitt-like lymphomas
** Formerly known as intestinal T-cell lymphoma # Formerly know as angiocentric lymphoma
30%
22%8%
7%
6%
6%
6%
2%
14% Large B-c ell
Follic ular
M arginal zone
P T C L
M antle c ell
SLL/C LL
M edias tinal
A naplas tic L c ell
Hodgkin’s
Lymphomas
85% NHL(B-Cell Lymphoma ca 90% T-Cell Lymphoma ca 10% (2002 SEER database. O’Connor)
Hodgkins lymfom
Først beskrevet av Hodgkin 1832
“On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen”
Blue plaque in Bedford
Square, London
5-års overlevelse 2008 - 12
Menn Kvinner
Hodgkin lymfom 87.0 % 89.9 %
Non-Hodgkins lymfom 69.9 % 74.3 %
15-års overlevelse 2008 - 12
Menn Kvinner
Hodgkin lymfom 87.4 % 93.8 %
Non-Hodgkins lymfom 59.9 % 68.6 %
Prevalens
Ettersom mange pasienter enten er helbredet for sitt lymfom eller lever med det, er utbredelsen i befolkningen på et gitt tidspunkt høyere enn for de fleste andre svulster, totalt 10265 (2397 HD, 7868 Non-HD) (31.12.2012).
31.12.02 var tallet 6300 (HD: 1668, Non-HD 4632)
Dette innebærer at helsevesenet, så vel sykehus som allmennpraktiserende leger, møter disse pasientene i et ikke ubetydelig omfang.
Årsaker I stor grad ukjente
Epstein Barr, virus i herpesvirusfamilien, er inkorporert i genomet i de maligne cellene ved Hodgkins lymfom i ca 50 % av tilfellene i den vestlige verden og i majoriteten av tilfellene i utviklingsland
Andre herpesvirus og retrovirus er assosiert med sjeldne varianter av non-Hodgkin lymfom.
Immunsvikt av ulike årsaker; medfødt (sjeldne genetiske sykdommer), ervervet (AIDS), legemiddelindusert (immunosuppressive medikamenter
etter for eksempel transplantasjoner) gir økt insidens av maligne lymfomer
Årsaker forts… Ved marginalsonelymfomer i ventrikkel,MALT Lymfom vil
eradikasjon av Helicobacter pylori gir tumorregresjon i majoriteten av tilfellene.
Løsemidler i kjemisk industri???
Blekemidler i for eksempel papirindustrien??
Kroniske inflammatoriske, ofte autoimmune lidelser som Mb Crohn, ulcerøs kolitt, systemisk lupus erythematosus og rheumatoid artritt er også assosiert med maligne lymfomer.
Søsken av pasienter med Hodgkin lymfom har en tredoblet risiko for selv å utvikle Hodgkin lymfom .
Det er generelt en doblet risiko for søsken av pasienter med NHL til å utvikle NHL
Non-Hodgkin-lymfomer vs Hodgkins sykdom
Non-Hodgkin Hodgkin
Waldeyers ring + 5 - 30 % Waldeyers ring 1- 2 %
GI tractus + (ikke uvanlig) GI-tractus -
Mediastinal aff. 10 - 20 % Mediastinal affeksjon > 50%
Abdominelle l. kn. 25 - 35 % Abdominelle l.kn. 30 - 40 %
Benmarg 40 -45 % Benmarg 1 - 3 %
Overflatisk, ofte asymptomatisk lymfadenopati
Smertefrie, gummiaktige lymfeknuter oftest på hals eller i supraclaviculærområdet
Mediastinal tumor på rtg. thorax
Feber uten kjent årsak
Vekttap
Kløe
Nattesvette
Fluktuerende tumorstørrelse
Dyspnoe forekommer
Hudkløe forekommer.
22.09.2015
Maligne lymfomer - symptomer og tegn
Maligne lymfomer - symptomer og tegn
Slapphet (anemi)
Infeksjonstendens (leukopeni).
Ikke sjelden residiverende infeksjoner uten bedring.
Forstørret milt og eller lever forekommer, men er sjelden.
Ved ikke-lymfoid tumor (ekstranodal organaffeksjon), vil lokalsymptom derfra dominere.
GI, ØNH, testis, CNS, skjelett
Krafttap eller nevrogene utfall kan indikere medullaaffeksjon.
Maligne lymfomer - anamnese Uforklarlig feber? Varighet? Nivå?
Uforklarlig vekttap? Opprinnelig vekt? Tidsrom?
Nattesvette? Grad? Skifte av klær eller sengetøy?
Uforklarlig kløe
Smerter ved alkoholinntak - i lever/lymfeknuteområder
Lymfomsykdom i familien?
Tidligere sykdommer
Mononukleose (50 % av HD tumorprøver inneholder genomisk materiale fra EBV)
Tuberkulose
Hodgkins sykdom / Non-Hodgkins lymfomer Klinisk undersøkelse
Alle lymfeknuteområder.
Lever/milt
Munnhule/svelg
Utredning forts.
Røntgenundersøkelser Rtg. thorax CT hals, thorax, abdomen og bekken (Ultralyd av lever, milt og
retroperitoneum) MR-undersøkelser PET-CT
Laboratorieundersøkelser Benmargsbiopsi - Hemoglobin, leukocytter m/ differensialtelling, trombocytter,
eventuelt supplert med blodutstryk. Kreatinin, urinstoff, urinsyre, Na, K, Ca, LDH, bilirubin, leverenzymer, SR, CRP, albumin, totalprotein, immunglobulinkvantitering, evt. serum proteinelektroforese med frie lette kjeder, serologiske undersøkelser for CMV, HIV, HBV, HCV og EBV.
EKG, Ekko cor,spirometri
Tilbud om sædbanking til menn/nedfrysning av ovarialbiopsier/ovarier hos kvinner
Biopsi av lymfeknutesvulst Når?
Lymfeknuten > 1.5 cm
Sfærisk form
Tilstede i > 4 - 8 uker
Uøm, hard, gummiaktig
reaktive lymfeknuter er ofte ovale i formen og ømme
lymfeknutemetastaser fra carcinomer er fastere (hardere) og er oftere adherente til omgivende vev
Algoritme for håndtering av pasienter voksne (>16 år) pas. med lymfeknuter av ukjent etiologi, ingen kjent kreftsykdom i anamnesen.
Ved henvisning til spesialist er det viktig at relevante kliniske opplysninger fremkommer. 1. Palpabel kul på hals/ fossa supraclav Pas. kontakter fastlege Mistanke om infeksjon? Utredning og ev. behandling, observasjon, ev henvisning senere Ikke infeksjonsmistanke: Observasjon ved fastlege 2-3 uker, dersom vedvarende : Henvisning til ultralyd (SUS), time innen én uke; se egen algoritme for håndtering av pas.
mellom ØNH- og radiologisk avdeling. Mistanke om lymfom: eksisjonsbiopsi Mistanke om annen malignitet: FNAC CITO: svar innen én time mens pas. venter. Obs Tbc/ atypiske tuberkler! Bekreftet malignitet: Henvisning spesialavdelinger ved SUS;
SUS Anbefaling
2. Kul i mediastinum, oppdaget tilfeldig (undersøkelse av annen årsak) eller ved symptomer.
Henvisning til lungeavdelingen.
3. Palpabel kul i axille.
Mistanke om infeksjon? Utredning og ev. behandling, observasjon, ev henvisning senere
SUS
4. Kul i abdomen, ingen organtilhørighet, oppdaget tilfeldig (billeddiagnostikk av annen årsak) eller ved uklare, diffuse symptomer.
Henvisning KBK
SUS
5. Palpabel kul i lyske.
<1.5 cm og uøm:
Observasjon 6 uker
Hvis uendret ingen videre tiltak
>1.5 cm: Henvisning til eksisjonsbiopsi ved kirurgisk poliklinikk.
Henvisning til ultralyd (SUS) ved usikkert palpasjon
SUS
Pakkeforløp lymfom flytskjema Primærlege
Biopsi
ØNH/
Kirurg/
Radiolog
Inn
gan
g
pakk
efo
rlø
p
Stadieinndeling
CT, PET/CT, Benmarg
Konsultasjon onkolog/hematolog
Konsultasjon onkolog/hematolog
MDT
Utr
ed
nin
gB
eh
an
dli
ng
Ko
ntr
oller
Kjemo/immunterapi Stråleterapi
Konsultasjon onkolog/hematolog
Stråleterapi
Regelmessig oppfølging ved relevant enhet
Evt residiv. Oppfølging av seneffekter Reh
ab
ilit
eri
ng
, p
allia
sjo
n, s
yk
ep
leie
, stø
tteb
eh
an
dli
ng
Patolog-
vurdering
Observasjon
Pakkeforløp lymfom forløpstid
Forløpstiden er 4 kalenderdager fra henvisning er mottatt til pasienten ankommer sykehus for biopsi eller
annen utredning
Lymfomdiagnoser ved SUS
120/år
i starten av pakkeforløpet må ca. 20% legges på
utredningsbehov
144/år
3/uke
Pakkeforløp lymfom forløpstider
Tabell over forløpstider
Fra henvisning er mottatt på utredende avdeling til oppmøte
4 kalenderdager
Fra oppmøte på utredende avdeling til avsluttet utredning
14 kalenderdager
Fra avsluttet utredning til start behandling eller observasjon
Stråleterapi 10 kalenderdager
Kjemoterapi/immunterapi eller beslutning om observasjon
3 kalenderdager
Fra henvisning mottatt til start behandling eller observasjon
Stråleterapi 28 kalenderdager
Kjemoterapi/immunterapi eller beslutning om observasjon
21 kalenderdager
Stadiefordeling
Tabell 1. Fordeling av maligne lymfomer (%) på ulike
stadier (fra Det norske radiumhospital)
Stadium Hodgkin Non-Hodgkin
Indolente Aggressive Alle
I 21 18 18 19
II 33 9 19 14
III 23 11 10 10
IV 23 61 53 57
Risikofaktorer ved Hodgkins sykdom som påvirker prognosen ved lave stadier (I – II)
SR > 50
“Bulky disease”
Tumormasser > 10 cm (inkl. konglomerater)
Mer enn 0.33 av thorax-diameter i nivå Th5-6
B-symptomer
Tre eller flere affiserte områder
Sykdom under diafragma (med unntak av ensidig lyskeaffeksjon)
Lymfocyttfattig histologi
Ved Hodgkins sykdom stadium IIB, III og IV
vurderes følgende prognostiske faktorer
Hemoglobin < 10.5 g/dl
Alder > 45 år
Albumin < 40 g/dl
Menn
Stadium IV
Leukocytose >16 x 109/l
Lymfopeni < 0.6 x 109/l
Hodgkins sykdom
Behandlingsgrupper
1: Begrenset sykdom uten risikofaktorer
2: Begrenset sykdom med en eller flere risikofaktorer
3:Avansert sykdom (inkl. IIB) med 0-3 prognostiske faktorer
4: Avansert sykdom der det foreligger 4 – 7 prognostiske faktorer
Behandling av Hodgkin Sykdom
Uten Riskifaktor
Kjemoterapi, 2 kurer ABVD + involved field strålebehandling, 20 Gy
Med risikofakt(minst 1 riskofaktor)
Kjemoterapi, 4 kurer ABVD + involved field strålebehandling, 29.75 Gy
Supradiafragmatic Sykdom
Hodgkins sykdom 18 – 60 år
Behandlingsgruppe 3 (avansert sykdom med 0-3 prognostiske faktorer)
8 kurer ABVD + eventuelt strålebehandling
Behandlingsgruppe 4 (avansert sykdom med 4-7 prognostiske faktorer)
8 kurer BEACOPP (2 kurer doseeskalert etterfulgt av 4 – 6 vanlige) + eventuell strålebehandling
Seneffekter av behandlingen av Hodgkins sykdom
Hodgkins sykdom er hovedårsaken til død de første 15 årene etter behandling.
15 - 20 år etter behandling vil den kumulative mortalitet p.g.a.. “second cancer” overstige den kumulative dødelighet av Hodgkins sykdom
Senbivirkninger av behandlingen
Infertilitet
Fatigue
Lungeproblemer pga Bleomycin ev. strålebehandling
Coronar hjertesykdom
Stoffskifteproblemer
Second cancer Brystkreft hos unge kvinner
Tørr munn p.g.a. nedsatt spyttsekresjon
Sentoksisitet og død Historiske data – endret terapi nå
Høyest RR for leukemi (AML)
Størst absolutt risk for solide tumores
Cardiovaskulær død også tallmessig viktig
Død av HL
Annen dødsårsak
15 år Hoppe 1997
(Stanford –1965.90)
Grade Determines Outcomes
Stage I,II
22-33%
Stage III,IV
67-78%
Follicular Lymphoma (grade I,II)
MALT, SLL, Marginal Zone
Low Grade
"indolent"
Follicular Lymphoma (grade III)
DLBCL,
Intermediate Grade
"aggressive"
Burkitt's
High Grade
"highly aggressive"
Non-Hodgkin's Lymphoma
Years Months Weeks
Untreated Survival:
DLBCL er det mest vanlige NHL,30% av alle NHL
Median alder på midten av 60år
Utbredt sykdom(Stadium III ogIV)
CHOP Standard behandling siden 1970s
Mer intensiv behandling ingen utbytte i 1.linje beh
3 år PFS 44% OS 52%
DLBCL
Alder over 60
Stadium III eller IV
Forhøyet serum LDH
ECOG performance status of 2, 3, or 4
>1 extranodal affeksjon
International Prognostic Index
Age>60
Stage III&IV
ECOG 3&4
High LDH
>1 extranodal involvement
0-1 factor low risk 5 yr survival 75%
2 facor low intermediate 5 year survival 51
3 factor high intermediate 5 yr survival 43%
4-5 factors high risk 5 yr survival 25%
Prognostic (IPI)
Outcome according to the number of International Prognostic Index (IPI) factors.
Sehn L H et al. Blood 2007;109:1857-1861
©2007 by American Society of Hematology
Outcome according to the revised International Prognostic Index (R-IPI).
Sehn L H et al. Blood 2007;109:1857-1861
©2007 by American Society of Hematology
Behandling - høygradig maligne lymfomer
Behandlingen har som regel kurativ intensjon uansett stadium.
P.g.a.. sykdommens uttalte tendens til disseminering vil det alltid være aktuelt å gi kjemoterapi.
Rituximab (Mabthera)
Brukes ved CD20 positive B-cellelymfomer
Indikasjonsområdet er etter hvert blitt betydelig utvidet
Brukes mer og mer i vedlikeholdsbehandling i lavgradig lymfomer
Overall Survival among 399 Patients Assigned to Chemotherapy with Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone (CHOP) or with CHOP plus Rituximab.
Coiffier B et al. N Engl J Med 2002;346:235-242.
Event-free Survival among 399 Patients Assigned to Chemotherapy with Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone (CHOP) or with CHOP plus
Rituximab.
Coiffier B et al. N Engl J Med 2002;346:235-242.
240180120600
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Kreftspesifikk overlevelse av høygradig og intermediært
maligne lymfomer < 60 år behandlet ved DNR
Måneder
I, n = 152
II, n = 162
III, n = 91
IV, n = 392
6 R-CHOP +2 Monoterapi Rituximab
CHOP 14 ved høy risk gruppe
CHOP 21 ved lav risk gruppe
Strålebehandling for rest sykdom
PET negativ har good prognostisk verdig etter avsluttet behandling
Standard Behandling DLBCL
Vit D&Lymfomer
Vit D spiller rolle i celledeling
Reduserer proliferasjon,angiogenesis
Stimulerer apoptose(Celledød)
colorectal cancer,breast cancer &KLL
Reduserer infeksjonraten??
Vitamin D &DLBCL Ritximab
Article puplished in JCO oct 2014
Patient from Ricover 60 and Ricover noRth 359 patient have pretreatment 25 (HO)D3 level
Shows significant difference i EFS,PFS &OS according to Vit D level
No difference i EFS in patient treated without Rituximab wheather low or normal VitD level
Shows significant increase in RMCC after Vit D supplement in 7/7 patients recieved Vit D
Outcomes of patients from the training cohort of the RICOVER-60 trial (Six Versus Eight
Cycles of Biweekly CHOP-14 With or Without Rituximab in Elderly Patients With Aggressive
CD20+ B-Cell Lymphomas) treated (A, C, and E) without rituximab and (B, D, and F...
Jörg Thomas Bittenbring et al. JCO 2014;32:3242-3248
©2014 by American Society of Clinical Oncology
A,C&E Uten Mab-Thera
B,D&F med Mab-Thera
Improvement of event-free survival achieved by the addition of rituximab according to
vitamin D levels.
Jörg Thomas Bittenbring et al. JCO 2014;32:3242-3248
©2014 by American Society of Clinical Oncology
A-VIT D<8 Vit D>8
Warnke et al
Grade III Grade I Grade II
Centrocytes Mixed Centroblasts
Follicular Lymphoma Grading
>15 centroblasts/HPF 6-15 centroblasts/HPF 0-5 centroblasts/HPF
“Small cleaved follicle cells” “large blastic follicle cells”
OS by time to first treatment.
Daryl Tan et al. Blood 2013;122:981-987
©2013 by American Society of Hematology
Behandlingsindikasjoner follikulære maligne lymfomer
Symptomgivende sykdom (smerter, B-symptomer etc.)
Truende obstruksjon/avklemming av vitale strukturer (bronkier, tarm, ureter etc)
Benmargssvikt (Hb-fall < 10, trombocytter < 100)
Leukemisering (?)
Progressiv sykdom, som ganske snart må forventes å gi symptomer
Solal-Céligny et al.
Score Prognosis % Patients OS (10 yr)
0-1 good 36 71
2 moderate 37 51
3-5 poor 27 36
FLIPI- Follicular Lymphoma International Prognostic Index
Behandling - follikulære maligne lymfomer
Stadium I (og II1 ) Behandles med kurativ intensjon.
Behandlingen består i prinsipp av stråleterapi gitt alene mot affisert lymfeknuteregion med minst 2 cm margin.
Dosen er 2Gy x 15
Mantlecellelymfomene og immunocytomene regnes for noe mer resistente og skal ha 2Gy x 20
Dersom det er bulky tumor (>10 cm i diameter) vil det ofte være fornuftig å redusere tumorvolumet med kjemoterapi før bestråling.
Behandling lavgradig maligne lymfomer
Stadium II2 - IV
Regnes som ikke kurable, og pasienten er i prinsipp i en palliativ situasjon.
Sykdommen har imidlertid ofte et langtrukkent (indolent) forløp og median overlevelse fra diagnosetidspunkt er ca. 10 år for pasienter < 60 år
Det er ikke vist at man kan forlenge overlevelsen selv ved intensiv kjemoterapi, og det er derfor ofte riktig å observere pasienten ubehandlet inntil det foreligger behandlingsindikasjon.
No Advantage of Alternative Chemotherapy over CHOP
Freedom from Treatment Failure
Overall Survival
Figure 2. Progression-free survivalB-R=bendamustine plus rituximab. R-CHOP=CHOP plus rituximab.
Mathias J Rummel, Norbert Niederle, Georg Maschmeyer, G Andre Banat, Ulrich von Grünhagen, Christoph Losem, Dorothea
Kofahl-Krause, Gerhard Heil, Manfred Welslau, Christina Balser, Ulrich Kaiser, Eckhart Weidmann, Heinz Dürk, Harald Ballo,
Martina Stauch, Fritz Roller, Juergen Barth, Dieter Hoelzer, Axel Hinke, Wolfram Brugger
Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell
lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial
null, Volume 381, Issue 9873, 2013, 1203–1210
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61763-2
240180120600
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Kreftspesifikk overlevelse av lavgradig maligne
lymfomer < 60 år behandlet ved DNR
I, n = 122
II, n = 70
III, n = 95
IV, n = 399
Måneder
Standard Behandling for follikular Lymfoma
Observasjon uten behandling
Strålebehandling mot begrenset sykdom
Kjemoterapi ved utbredt sykdom
R-CHOP (6 kurer)
R-Bendamustin (6 kurer)
Vedlikeholds Mab-Thera (Rituximab) i 2 år hver 3.måned
Lymfom er mange sykdommer ikke en enkelt sykdom med varierende prognose og behandling
Lymfom er histologisk diagnose som bestemmer både behandlingen og prognosen
Lymfom forekommer i alle organer der finnes lymfesystem (Overalt bortsett fra hår)
Hodgkin Lymfom innebærer svært prognose men obs for sen bivirkninger særlig hos de som behandlet tidligere i barndommen eller ungalder(80 og 70 tallet)
Økt prevalence i lyfom pga stadig flere lever langvarig med sin sykdom
T-celle lymfomer er sjeldnere i vesten og har relativ dårligere prognose enn B-Cell lymfomer
OPPSUMERING
En av disse utsagn er riktig
A-Lymfomer oppstår fra samme opphav i hematopoietic celler derfor skal behandles likt
B-DLBCL er det vanligste lymfom formen i vesten og det stadig bedring i langtidoverlevelse
C-Follikular lymfom skal alltid behandles med cellgift
D-Hodgkin Lymfom forekommer mest i høy alder og knyttet med dårlig prognose
Quiz