lezione del 12/05/2005 e 13/05/05 anno accademico 2004/05

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Lezione del 12/05/2005 e 13/05/05 Anno accademico 2004/05

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Lezione del 12/05/2005e 13/05/05

Anno accademico 2004/05

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Farmaci antiinfiammatori non steroidei

(COX-inhibitors)

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Basi molecolariBasi molecolariAcido arachidonicoAcido arachidonico

CicloossigenasiCicloossigenasi

PerossidasiPerossidasi

PGD-sintasiPGD-sintasi TX-sintasiTX-sintasi

PGH-sintasiPGH-sintasi

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From: Funk CD, Science, 294, 1871, 2001

COX-3

Gastric epithelial cellsMucus production, cytoprotection

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Sintesi delle prostaglandine a Sintesi delle prostaglandine a partire dall’acido arachidonicopartire dall’acido arachidonico

Tyr 385Tyr 385

Acido arachidonicoAcido arachidonico

Tyr 385Tyr 385

A. arachidonico A. arachidonico entra nel sito entra nel sito catalitico della COXcatalitico della COX

Tyr 385Tyr 385

Formazione delle Formazione delle prostaglandineprostaglandine

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Struttura degli enzimi cicloossigenasici (PGH2 sintetasi o

COX)

• La struttura enzimatica è stata chiarita per cristallografia a raggi X dell’enzima (COX-1: Picot D. et al., Nature 1994;367:243-249; COX-2: Luong C et al., Nat Struct Biol 1996;3:927-933). La struttura riportata nelle seguenti diapositive rappresenta il modello della COX-2 (L.J. Marnett et al., J Biol Chem, 274, 22903-22906, 1999).

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Struttura degli enzimi cicloossigenasici (PGH2 sintetasi o

COX)

L.J. Marnett et al., J Biol Chem, 274, 22903-22906, 1999

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• Per maggiore chiarezza le frecce aggiunte segnalano i siti descritti nella didascalia. La COX-2 è molto simile come struttura (v. altre diapositive esplicative semplificate)

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Struttura degli enzimi cicloossigenasici (PGH2 sintetasi o COX)

L.J. Marnett et al., J Biol Chem, 274, 22903-22906, 1999

1EGF

2MBD

4eme3cat

6 Tyr355,Arg120, Glu524

7Tyr3855iodo

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Struttura degli enzimi cicloossigenasici (PGH2 sintetasi o

COX)

• Fig. 2.   Subunit structure of COX-1. Each COX subunit comprises three domains, an epidermal growth factor domain (yellow 1), a membrane-binding domain (lavender 2), and a catalytic domain (blue cyanite 3). The catalytic domain contains the cyclooxygenase active site and the peroxidase active site separated by the heme prosthetic group (red 4). In the present structure, the cyclooxygenase active site is occupied by a molecule of iodosuprofen (lime 5). Arg-120, Tyr-355, and Glu-524 comprise a H-bonding network that introduces a constriction at the base of the cyclooxygenase active site. They are depicted in gold (6). The volume beneath this constriction is termed the lobby and is bordered on three sides by the membrane-binding domain. The catalytically important Tyr-385 residue is depicted in white (7). The peroxidase active site is at the top of the protein in this drawing and is visible as the wide opening to the heme prosthetic group.

L.J. Marnett et al., J Biol Chem, 274, 22903-22906, 1999

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Struttura degli enzimi cicloossigenasici (PGH2 sintetasi o

COX)

H. Feng, Nat Struct Biol 2000;7:448

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Struttura degli enzimi cicloossigenasici (PGH2 sintetasi o

COX)• Gli enzimi (qui visto lateralmente è la

PGH2 o COX-2) sono omodimeri ancorati alle membrane degli organuli interni delle cellule (compreso la membrana nucleare); la freccia indica il canale idrofobico attraverso il quale l’ac. arachidonico raggiunge il sito catalitico dell’enzima (eme, Tyr 385)

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From J. Vane et al., Ann. Rev: Pharmacol Tox., 1998, 38: 97-120

Alcune caratteristiche COX-1 & COX-2

COX-1 71 kDa, ~600 a.a. Purificato nel 1976,

clonato nel 1988 Substrato: acido

arachidonico

• COX-2• 71 kDa, ~600 a.a.• Identificato e clonato

intorno al 1991• Substrato: acido

arachidonico ed altri acidi grassi

63% di omologia, simile affinità per l’acido arachidonico

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FitzGerald and Loll, JCI, 2001, Volume 107, 1335-1338

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(Per le formule di struttura delle molecole si rimanda al libro di testo)

Goodman & Gilman’s, 2001

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La storia dei farmaci antinfiammatori comincia 3500 La storia dei farmaci antinfiammatori comincia 3500 anni fa con l’uso antico di decotti di piante (salice, mirto).anni fa con l’uso antico di decotti di piante (salice, mirto).

Basi storicheBasi storiche

1500 1500 a.Ca.C. Gli Egiziani usavano decotti di mirto per i dolori.

400 400 a.C.a.C. Ippocrate usava estratti di corteccia di salice per i dolori del parto.

30 30 d.C.d.C. Celso (De re medica) descrive i 4 sintomi dell’infiammazione: rubor, calor, tumor e dolor ed indica l’estratto di salice per risolverli.

100 100 d.C.d.C. Plinio il giovane, Dioscoride riportano l’uso di derivati del salice e

200 200 d.C. d.C. Galeno descrive la functio lesa

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I trial clinico:Il 2 Giugno 1763 il

Reverendo Edmund StoneChipping Norton, Oxfordshire

illustra i suoi risultati alla Royal Society:

““I have no other motives for publishing this I have no other motives for publishing this

valuable specific, than that it may have a valuable specific, than that it may have a

fair and full trial in all its variety of fair and full trial in all its variety of

circumstances and situations, and that the circumstances and situations, and that the

world may reap the benefits accurring from world may reap the benefits accurring from

it.”it.”

Basi storicheBasi storiche

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Basi storicheBasi storiche

• Felix Hoffmann first made acetylsalicylic acid, better known today as aspirin, to ease his father’s arthritis. However, aspirin’s history begins long before Hoffmann’s work with it while he was a chemist at Bayer.

• Hoffmann rediscovered an

old formula from a French

chemist, and he spent time

on developing and testing

aspirin to promote its use.

Felix HoffmanFelix Hoffman

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Basi storicheBasi storiche

In 1971, Dr. John Vane, published in Nature is studies on the action mechanism of Aspirin.

1982 Dr. Vane would win the Nobel Prize in Medicine

for his work in this respect.

1927-20041927-2004

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Inibizione della sintesi delle prostaglandine da Inibizione della sintesi delle prostaglandine da parte di farmaci aspirino-similiparte di farmaci aspirino-simili

0.10.1 1.01.0 1010 100100 10001000

2020

4040

6060

8080

100100

Vane JR. Nature New Biol. 1971; 231, 232-5Vane JR. Nature New Biol. 1971; 231, 232-5

IndomethacinIndomethacin

AspirinAspirin

Salicyclic acidSalicyclic acid

Log concentration (Log concentration (g/ml)g/ml)

Inh

ibit

ion

(%

)In

hib

itio

n (

%)

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Inibizione delle COX da parte dei FANSInibizione delle COX da parte dei FANS

Tyr 385Tyr 385 Tyr 385Tyr 385COX-1COX-1 COX-2COX-2

Acido arachidonico non Acido arachidonico non riesce ad entrare nel sito riesce ad entrare nel sito catalitico delle COXcatalitico delle COX

FANS non selettiviFANS non selettivi

Arg Arg 120120 Isoleu Isoleu

523523

Arg Arg 120120

Side Side pockepocke

tt

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11a a generazione dei FANSgenerazione dei FANS

COOHCOOH

OOCCHOOCCH33

AspirinaAspirinaF. HoffmanF. Hoffman

CHCH33CONHCONH OHOH

ParacetamoloParacetamoloJ.Hopkins University 1877J.Hopkins University 1877

Von Mehring 1893Von Mehring 1893

DipironeDipironeKnorr, 1883Knorr, 1883

NaSONaSO33CHCH22NN

CHCH33NN

NN

CHCH33

OO

CC55HH66

CHCH33

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Activation of NF-B. Pro-inflammatory and proliferative stimuli activate NF-B via activation of IB kinase (IKK). IKK phosphorylates IB, leading to its

degradation and subsequent translocation of NF-B into the nucleus.

Marra D.E & Liao JK- Trends Cardiovasc Med. 2001;11:339-44

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Il paracetamolo

• E’ un analgesico, un ottimo antipiretico, ma non è un antiinfiammatorio

• Sembra inibire l’enzima COX-3, presente soprattutto a livello centrale

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Inibitori selettivi COX-3Inibitori selettivi COX-3

COX-3

COX-3

COX-1

COX-1

COX-2

COX-2

Chandrasekharan et al., PNAS, 99, 13926-13931,2002Chandrasekharan et al., PNAS, 99, 13926-13931,2002

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Chandrasekharan NV, ….& Simmons DL. - COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 99:13926-31.

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Table 1.   IC50 values of selected analgesic/antipyretic drugs and NSAIDs

Drug COX-1 COX-2 COX-3

Acetaminophen >1,000 >1,000 460

Aminopyrine >1,000 >1,000 688

Antipyrine >1,000 >1,000 863

Aspirin 10 >1,000 3.1

Diclofenac 0.035 0.041 0.008

Dipyrone 350 >1,000 52

Ibuprofen 2.4 5.7 0.24

Indomethacin 0.010 0.66 0.016

Phenacetin >1,000 >1,000 102

Caffeine >1,000 >1,000 >1,000

Thalidomide >1,000 >1,000 >1,000

Chandrasekharan et al., PNAS, 99, 13926-13931,2002

All assays were carried out in the presence of 30 µM arachidonic acid.

* 4-dimethylaminoantipyrine.

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22aa generazione dei FANS generazione dei FANS

Acido arilpropionicoAcido arilpropionico IbuprofeneIbuprofene

Acido arilaceticoAcido arilacetico DiclofenacDiclofenac

Acido antranilicoAcido antranilico FenamatiFenamati

Derivati indoliciDerivati indolici IndometacinaIndometacina

(CH(CH33)2CHCH)2CHCH22 CHCOOHCHCOOH

CHCH33

1960-19701960-1970

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33aa generazione dei FANS generazione dei FANS

PiroxicamPiroxicam LornoxicamLornoxicam

TenoxicamTenoxicam

19801980

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44aa generazione dei FANS generazione dei FANS

CelecoxibCelecoxib RofecoxibRofecoxib

MeloxicamMeloxicamNimesulide Nimesulide

1980-19901980-1990

1995-20001995-2000

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Struttura della COX-2Struttura della COX-2

Tyr 385Tyr 385

Arg 120Arg 120

Side Side pocketpocket

Val 523Val 523

Hawkey C.J. Lancet 353; 307-314, 1999Hawkey C.J. Lancet 353; 307-314, 1999Hawkey C.J. Lancet 353; 307-314, 1999Hawkey C.J. Lancet 353; 307-314, 1999

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Basi molecolariBasi molecolariStruttura molecolare delle COXStruttura molecolare delle COX

COX-1COX-1 COX-2COX-2

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FitzGerald and Loll, JCI, 2001, Volume 107, 1335-FitzGerald and Loll, JCI, 2001, Volume 107, 1335-13381338

A view of the "side pocket" found at the side of the COX-2 A view of the "side pocket" found at the side of the COX-2 active site. The COX-2–selective inhibitor SC-558 Celecoxibactive site. The COX-2–selective inhibitor SC-558 Celecoxib

SC-558 CelecoxibSC-558 Celecoxib

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4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide, 4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenylfuran-2(5H)-one

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IC50 di FANS per COX-1 e COX-2

COX-1 COX-2 Ratio M COX2/1

Non selettivi Piroxicam 0.0005 0.3 600ASA 1.67 278 166Indometacina 0.028 1.68 60Diclofenac 1.57 1.1 0.7Meloxicam 48 0.43 0.09

Selettivi Nimesulide 9.2 0.52 0.06Celecoxib 15 0.04 0.003Rofecoxib >1000 0.08 0.0001

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La IC50 per la COX-1 è valutata come inibizione della produzione di TXB2 in piastrine isolate dal sangue umano e

per la COX-2 come produzione di PGE2 dopo induzione dell’enzima con LPSnelle cellule bianche ottenute dallo

stesso campione biologico

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Selettività di diversi FANS per la COX-2Selettività di diversi FANS per la COX-2

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Posologia e parametri farmacocinetici di alcuni FANS

ASA 2000/4000 90 50 0.15 100 1 rene(80)

Indmetacina 50/150 98 90 0.30 85 3 rene(70)

Diclofenac 75/150 99 99 0.17 85 2 rene(75)

Naproxene 250/750 98 99 0.16 90 10 rene(94)

Piroxicam 20 70 99 0.15 90 45 rene(90)

Nabumetone 2000/4000 90 99 0.11 100 23 rene(80)

Nimesulide 200/400 90 90 0.33 95 4 rene(75)

Meloxicam 7.5/15 98 95 -- 99 20 rene(50)

Rofecoxib 12.5/25 93 87 -- 99 17 bile(99)

Celecoxib 50/400 91 97 -- 99 11 bile(60)

Dose Assorbimento legame volume % t/2 Elimin (mg/die) p.os % proteine distr. Metabol (h)

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Indicazioni terapeutiche dei FANS

• Stati infiammatori delle articolazioni, dei tessuti molli, ect.

• Artriti, osteoartriti, artrosi (trattamento sintomatico)• Dolore postoperatorio e terminale in associazione agli

oppioidi • Mal di testa • Dismenorrea• Antipiretici negli stati febbrili• Chiusura del dotto arterioso di Botallo• Attacco gottoso acuto• L’ASA è usato come antiaggregante e nella

prevenzione primaria e secondaria dell’IMA

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Recenti indicazioni terapeutiche dei FANS

• Poliposi familiare del colon, carcinoma del colon retto, tumori testa-collo in associazione alla radioterapia (Coxib); queste molecole sono anche in studio per altre neoplasie

• Prevenzione e progressione del morbo di Alzheimer (?)

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Effetti collaterali dei FANS

• Dispepsia, gastrite, ulcere gastriche e sanguinamento gastrointestinale

• Ritenzione idrosalina, edema e diminuzione della funzionalità renale fino ad insufficienza renale e nefrotossicità

• Angioedema, orticaria e rinite• Asma• Epatotossicità (rara)

Page 45: Lezione del 12/05/2005 e 13/05/05 Anno accademico 2004/05

U.S. Mortality Data for Seven Selected Disorders in 1997.

M. M. Wolfe, et al., N.E.J.M., 340, 1888-1899, 1999

Page 46: Lezione del 12/05/2005 e 13/05/05 Anno accademico 2004/05

Goodman & Gilman’s, 2001

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• Annualized Incidence of Upper Gastrointestinal Tract Ulcer Complications Alone and With Symptomatic Gastroduodenal Ulcers

• Numbers above bars indicate events per patient-years of exposure. NSAIDs indicates nonsteroidal anti-inflammatory drugs

E. Silverstein, et al., CLASS Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 284 (2000), pp. 1247–1255

Page 48: Lezione del 12/05/2005 e 13/05/05 Anno accademico 2004/05

E. Silverstein, et al., CLASS Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 284 (2000), pp. 1247–1255

Page 50: Lezione del 12/05/2005 e 13/05/05 Anno accademico 2004/05

Cumulative incidence of discontinuation due to

gastrointestinal adverse events.• Top. The incidence among the overall

study sample. Bottom. The incidence among patients who used low-dose aspirin. For both parts, Kaplan-Meier curves display the time course of cumulative incidence of discontinuations due to gastrointestinal adverse events by treatment group.

Lisse et al., Ann Intern Med. 139, 539-546, 2003

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Editors’ Notes Context

• Most trials that compare gastrointestinal effects of rofecoxib and nonsteroidal anti-inflammatory drugs examine highly selected patient samples.

• Contribution • This randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 5557

patients with osteoarthritis includes patients typical of community practice: older patients with comorbid conditions and patients using aspirin for cardiovascular prophylaxis. Rofecoxib and naproxen therapies were discontinued by 5.9% and 8.1% of patients, respectively, because of gastrointestinal side effects. Among low-dose aspirin users, 5.2% taking rofecoxib and 9.4% taking naproxen discontinued using the drugs.

• Cautions • The trial tested daily doses of medicines for a short period (3

months) rather than long-term, intermittent dosing based on symptoms.

• –The Editors (Ann Intern Med. 139, Oct. 7, 2003)

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Effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure (relative risk and

95% confidence intervals)

C J Hawkey and M J S Langman, Gut 52:600-608, 2003

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Box 3. Causes of Resistant Hypertension• Improper blood pressure measurement, Volume overload and

pseudotolerance, Excess sodium intake, Volume retention from kidney disease, Inadequate diuretic therapy

• Drug-induced or other causes • Nonadherence • Inadequate doses, Inappropriate combinations Nonsteroidal anti-inflammatory drugs; cyclooxygenase 2 inhibitors • Cocaine, amphetamines, other illicit drugs • Sympathomimetics (decongestants, anorectics) • Oral contraceptives • Adrenal steroids • Cyclosporine and tacrolimus • Erythropoietin • Licorice (including some chewing tobacco) • Selected over-the-counter dietary supplements and medicines (eg,

ephedra, ma haung, bitter orange) • Associated conditions • Obesity • Excess alcohol intake

(The JNC 7 Report, JAMA. 2003;289:2560-2571).

Page 54: Lezione del 12/05/2005 e 13/05/05 Anno accademico 2004/05

Lisse et al., Ann Intern Med. 139, 539-546, 2003

Page 55: Lezione del 12/05/2005 e 13/05/05 Anno accademico 2004/05
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Meccanismi fisiologici regolanti la pressione di filtrazione glomerulare

• A = condizione fisiologica

• B = la riduzione della pressione di filtrazione glomerulare determina l’attivazione di meccanismi regolatori

• C e D = interferenze farmacologiche con il meccanismo regolatorio

(riadattata da JC Abuelo, Ann Intern Med, 123: 601-614, 1995)

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Swan SK et al., Ann Intern Med 2000;133:1-9

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COX-3 (?)

L’a.a. è metabolizzato via 5-LOX

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Cowburn AS et al., - Overexpression of Leukotriene C4 Synthase in Bronchial Biopsies from Patients with Aspirin-intolerant Asthma

J. Clin. Invest., 101, 1998, 834-846

AIA = aspirin intolerantATA = asprin tolerant

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Cowburn AS et al., - Overexpression of Leukotriene C4 Synthase in Bronchial Biopsies from Patients with Aspirin-intolerant Asthma

J. Clin. Invest., 101, 1998, 834-846

• Discussion - That adverse respiratory reactions to aspirin and other COX inhibitors are due to a surge in cys-LT production is evident from the assay of cys-LT metabolites and the clinical efficacy of agents that block biosynthesis or action of the receptor-active cys-LTs. … We have confirmed previous reports that immunostaining for COX-1, COX-2, and 5-LO in bronchial biopsies from AIA and ATA patients is not different, and have extended this finding to FLAP and LTA4 hydrolase and even to a comparison with N subjects. In contrast, there is a profound overrepresentation in AIA bronchial biopsies of cells expressing LTC4 synthase, the integral perinuclear membrane enzyme that forms LTC4…….. This unique difference may provide a basis for the chronic overproduction, and for the aspirin-induced increments in cys-LT production in AIA, and for the lack of adverse responses to NSAIDs in ATA patients and N subjects……

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Effetti collaterali di alcuni FANS

• ASA: sanguinamento, tinnito• Indometacina: confusione mentale• Paracetamolo: a dosi tossiche o in soggetti

alcolisti: danno epatico• Coxib: aumento degli eventi cardiovascolari

(infarto, ictus, trombosi venosa, embolia polmonare)

• Salicilati: nel neonato e nella prima infanzia, sindrome epatocerebrale di Reye(-Morgan-Baral) eziologia non chiara, infezione virale + ASA (rara). L’ASA non dovrebbe essere usata nei bambini di età inferiore a 12 anni

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Meccanismo di danno del paracetamMeccanismo di danno del paracetamoloolo

ParacetaParacetamolomolo

Cells Cells DeathDeath

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Time to Cardiovascular Adverse Event in the VIGOR Trial

Relative risk (95% confidence interval) = 2.38 (1.39-4.00); P<.001..

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Incidence of MI, Stroke, and Death in the CLASS Trial, Stratified by

Aspirin Use

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Mukherjee, D et al., JAMA. 2001;286:954-959

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McAdam et al., PNAS, 96:272-277,1999

Table 2.   Urinary PGI-M (pg/mg creatinine) after treatment with placebo, 400 and 800 mg of celecoxib, or 800 mg of ibuprofen

Treatment 4-6 h 6-12 h

Placebo 117.1  ±  49.4 126.2  ±  63.8 

Celecoxib, 400 mg 34.2  ±  7.3** 25.1  ±  5.4**

Celecoxib, 800 mg 22.8  ±  8.8** 27.0  ±  11.8**

Ibuprofen, 800 mg 51.3  ±  18.8* 39.8  ±  6.3**

** , P < 0.01; *, P < 0.05 for comparisons with placebo.

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NO-AspirinNO-Aspirin

Fiorucci et al.,Gastroenterology. 2003;124:600-7 Fiorucci et al.,Gastroenterology. 2003;124:600-7 Fiorucci et al.,Gastroenterology. 2003;124:600-7 Fiorucci et al.,Gastroenterology. 2003;124:600-7

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TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA

GOTTA E DELLE IPERURICEMIE

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Ac. nucleici

Purine

Ipoxantina

Xantina

Ac. urico

Xantina ossidasi

Allopurinolo

Allopurinolo

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Iperuricemia• L'acido urico si forma, per azione dell'enzima xantinossidasi, da

xantina ed ipoxantina prodotti dal catabolismo degli acidi nucleici e delle purine derivanti dall'alimentazione (carni) e dalla rigenerazione cellulare.

• Fisiologicamente, l'acido urico, filtrato dai glomeruli è quasi totalmente riassorbito nel tubulo prossimale, mentre solo una piccola quantità viene simultaneamente secreta nel tubulo.

• I processi, riassorbimento e secrezione, dipendono da proteine ("carriers") deputate al trasporto di acidi organici. Il risultato netto di questo processo è l’escrezione di circa il 10% dell’urato filtrato e il mantenimento delle normali concentrazioni plasmatiche di urato.

• In alcune condizioni (gotta, insufficienza renale, radioterapia, chemioterapia antitumorale) l’uricemia è eccessivamente elevata e i cristalli di urato tendono a precipitare nei tessuti (tofi), nelle articolazioni e nei reni, causando artrite gottosa e calcolosi renale.

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TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA GOTTA E DELLE IPERURICEMIE Farmaci usati nel trattamento dell’attacco

acuto:• Colchicina (antimitotico, legandosi ai

microtubuli di alcune cellule migranti, ne impedisce la chemiotassi e la migrazione)

• FANS (indometacina, tolmentina)

Farmaci usati nella prevenzione dell’attacco acuto:

• Inibitori dell’uricogenesi (allopurinolo)• Enzimi degradanti l’acido urico (rasburicase)• Uricosurici (probenecid, sulfinpirazone).

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Allopurinolo

• Riduce la sintesi dell’acido urico attraverso l’inibizione della xantinossidasi. E’ un farmaco di scelta per il trattamento a lungo termine dell’iperuricemia; si somministra per os in unica dose al mattino. E’ complessivamente ben tollerato, ma può causare reazioni allergiche cutanee, che richiedono l’immediata sospensione del farmaco in quanto, anche se raramente, possono essere gravi e potenzialmente fatali (dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica).

• Se utilizzato in pazienti in terapia con mercaptopurina ed azatioprina, bisogna ridurre la dose di allopurinolo (almeno del 25%) perché inibisce il catabolismo di questi farmaci (analoghi delle purine), aumentandone la citotossicità.

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Rasburicase

• E’ la forma ricombinante di un enzima, l’urato ossidasi (assente nell’uomo), che trasforma l’acido urico in allantoina, sostanza idrosolubile rapidamente eliminata con le urine. Questo enzima, inattivo per os, si somministra per via endovenosa, in casi selezionati, che non rispondono all’allopurinalo. Ha un costo molto elevato. Può indurre reazioni allergiche anche gravi.

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Uricosurici

• Trovano utile impiego nel trattamento orale dell’iperuricemia, ma sono controindicati in presenza di tofi, calcolosi renale o insufficienza renale perché favoriscono la precipitazione dei cristalli di urato nel rene. In corso di terapia, occorre prevenire questo fenomeno aumentando l'ingestione di liquidi (almeno 1,5-2 lt/die) ed eventualmente alcalinizzando le urine (ad es. tramite somministrazione orale di citrato sodico e potassico).

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Uricosurici • Probenecid (solo galenico). E’ l’uricosurico di prima

scelta perché è ben tollerato e presenta il minore rischio di cristalluria da urati. Nel tubulo prossimale, il probenecid, oltre a bloccare il riassorbimento dell’acido urico, blocca anche i carriers per la secrezione degli acidi organici (come penicilline, cefalosporine, FANS, sulfoniluree, diuretici tiazidici e dell’ansa, ecc.) inibendone l’eliminazione con l’urina. Per questo effetto è stato utilizzato in passato per aumentare i livelli plasmatici di penicillina G.

• Sulfinpirazone Ha un’azione uricosurica maggiore rispetto al probenecid, ma è dotato di elevata lesività gastrointestinale. Possiede anche un’azione antiaggregante piastrinica.