lekovi protiv malignih tumora - Универзитет у Београду ... hemioterapija...
TRANSCRIPT
Lekovi protiv malignih tumora
osnovni mehanizmi delovanjaneželjena i toksična dejstva
Prof. Zoran Todorović
Department of Pharmacology,Clinical Pharmacology & ToxicologySchool of Medicine, University of Belgrade
Mogućnosti lečenja malignih tumora
~50% obolelih od raka mogu biti izlečeni
Hirurgija, radioterapija, hemioterapija - mikrometastaze
Samo hemioterapija – izleči 10-15% svih obolelih od raka
Hemioterapija – najvažniji pojmovi
Adjuvantna terapija terapija koja se primenjuje posle
primarne terapije da bi se povećale šanse za izlečenje
hemioterapija radioterapija hormonska terapija imunomodulatori
Hemioterapija – najvažniji pojmovi
Neoadjuvantna terapija terapija koja se primenjuje pre
primarne terapije hemioterapija radioterapija hormonska terapija
Hemioterapija – najvažniji pojmovi
Primarna indukciona terapija hemioterapija, kao jedina dostupna
terapija u odmaklim stadijumima bolesti ciljevi: ublažiti tegobe koje izaziva tumor,
poboljšati kvalitet života, usporiti progresiju bolesti
u malom procentu slučajeva moguće izlečenje deca – ALL, Burkittov limfom, Wilmsov tumor... odrasli – limfomi, AML, horiokarcinom...
Hemioterapija – najvažniji pojmovi
Palijativna terapija postupci koji ublažavaju simptome
oboljenja ili neželjene efekte lekova ne leči bolest, ali povećava kvalitet
života
Hemioterapija – najvažniji pojmovi
Kompletna remisija – nestanak svih simptoma i znakova
Parcijalna remisija – merljive lezije ↓ za ≥ 50%, bez novih lezija
Stabilna bolest – bez značajnih promena
Progresija bolesti - ↑ veličine tumora za > 25% ili pojava novih lezija
Hemioterapija maligniteta
Moguće izlečenje kod pojedinih diseminovanih neoplazmi karcinomi testisa i ovarijuma horiokarcinom non-Hodgkin limfom Hodgkin-ova bolest tumori dečjeg uzrasta – akutna
limfoblastna leukemija, Burkitt-ov limfom, Wilms-ov tumor, embrionalni rabdomiosarkom
Hemioterapija maligniteta
Moguće značajno produžiti život (hemio + radioterapija) karcinom mokraćne bešike bez
metastaza karcinom dojke karcinom ezofagusa karcinomi glave i vrata karcinom rektuma karcinomi koštanog tkiva
Hemioterapija maligniteta Moguće povećati uspeh
lečenja/produžiti preživljavanje (hemio + radioterapija) karcinom mokraćne bešike bez metastaza karcinom dojke karcinom ezofagusa karcinomi glave i vrata karcinom rektuma hronične leukemije karcinomi kosti i mekih tkiva...
Hemioterapija maligniteta
Rezistentni na hemioterapiju karcinomi CNS karcinom želuca karcinom kolona karcinom jetre karcinom grlića materice...
Hemioterapija maligniteta
Kod bolesnika sa metastazama – najvažnija je palijativna terapija smanjiti tegobe, povećati kvalitet
života
Patogeneza kancera
Nekontrolisana proliferacija – ćelije raka izmakle su kontroli mehanizama koji normalno regulišu ćelijsku deobu rezistencija na apoptozu
aktivacija antiapoptotičkih faktora inaktivacija proapoptotičkih faktora
ekspresija telomeraze (enzim koji održava i stabilizuje telomere)
kontrola rasta tumorskih krvnih sudova faktori rasta i regulatori ćelijskog ciklusa
(npr. ciklini)
Patogeneza kancera
Dediferencijacija i gubitak funkcije normalne ćelije: matične ćelije →
kćerke ćelije (deoba) → zrele (diferencirane) ćelije
maligne ćelije: dediferencijacija i nezrelost, ali prisutne su sve tri vrste ćelija
Patogeneza kancera
Invazivnost normalne ćelije: tkivno-specifični
faktori preživljavanja koji sprečavaju apoptozu
maligne ćelije: gubitak kontrole + enzimi metaloproteinaze (razgradnja ekstracelularnog matriksa)
Patogeneza kancera
Metastaze tumorske matične ćelije – podležu
uzastopnim ciklusima proliferacije i migriraju na udaljena mesta (metastaze)
Opšti principi delovanja citotoksičnih antikancerskih lekova
Dejstvo citotoksičnih lekova (log-kill hipoteza) Podela ćelija malignih tumora prema odeljcima,
odnosno osetljivosti na lekove Toksičnost citotoksičnih lekova Rezistencija Kombinacije (protokoli)
Opšti principi delovanja citotoksičnih antikancerskih lekova 100% - 99.99% = 0.01% od 1011 ćelija -
107 ćelija + farmakološki teško dostupna mesta (npr CNS, testisi)
“Doubling time” Burkitt-ov limfom, 24 h leukemije, 2 nedelje karcinom dojke, 3 meseca
30 deoba – 2 cm (109 cells) 40 deoba – 20 cm (1012 cells)
Log-kill hipoteza
Delotvorna npr. kada su u pitanju terapija akutnih leukemija dece, karcinoma testisa i Hodgkin-ova bolest, B
roj k
an
ce
rsk
ih ć
elij
a
1 0 0
1 0 6
1 0 1 2
S m r t
S i m p t o m i
D i j a g n o z a
Su
bc
linic
al
V r e m e
H i r u r g i j a
Log-kill hipotezaAntikancerski lekovi ubijaju isti procent (a ne isti broj!) malignih ćelija u jedinici vremena (kinetika prvog reda):•1. doza - 50%•2. doza - 50% preostalih (ukupno 75%)...Ako smanji broj malignih ćelija sa 109 na 105 - 4 log kill (potencijal ubijanja od 4 logaritma)
Koncentracija leka
% P
rež i
velih
će l
iija
(Lo g
)
1
5
10
50
100
Log-kill hipotezaB
roj k
ance
rski
h će
lija
1 0 0
1 0 6
1 0 1 2
S m r t
S i m p t o m i
D i j a g n o z a
Su
bclin
ical
V r e m e
H i r u r g i j a
Brzina rasta malignog tumora dužina ćelijskog
ciklusa brzina kojom ćelije
umiru procent ćelija koje su
u fazi deobe
Opšti principi delovanja citotoksičnih antikancerskih lekova Čvrsti tumori – brzina rasta ↓ kako
tumor ↑ (nekroza + ne umnožavaju se sve ćelije stalno) odeljak A (5% zapremine tumora) – ćelije
u deobi, u nekoj fazi ćel. ciklusa (npr G1 ili S)
odeljak B – ćelije u fazi mirovanja (G0 faza), potencijalno sposobne za deobu
odeljak C – ćelije koje više ne mogu da se dele ali doprinose veličini tumora
Opšti principi delovanja citotoksičnih antikancerskih lekova Odeljak A – osetljive na citotoksične
lekove Odeljak B – otežava hemioterapiju
maligniteta (rezistentne na citotoksične lekove i sposobne da se vrate u odeljak A posle hemioterapije)
Odeljak C – ne predstavljaju problem za hemioterapiju (doprinose veličini tumora)
Opšti principi delovanja citotoksičnih antikancerskih lekova “Citotoksični lekovi”
utiču na deobu ćelije (+ normalna tkiva sa ćelijama koje se brzo dele) – kasna G1 & S faza, oštećenje DNK i apoptoza (ne u G0 fazi!)
ne utiču na invazivnost, gubitak diferencijacije ili sklonost ka metastaziranju
Odbrambeni mehanizmi domaćina – nisu delotvorni
Kombinacija raznih citotoksičnih lekova – da bi se prevazišao ograničen citotoksični kapacitet pojedinih lekova (sinergizam; toksičnost!)
Opšti principi delovanja citotoksičnih antikancerskih lekova “Citotoksični lekovi” - toksičnost
oštećenje kostne srži (vinblastin...) smanjena sposobnost zarastanja rana gubitak kose (ciklofosf., doksorubicin,
vinkristin...) oštećenje epitela GIT-a supresija rasta kod dece sterilitet ...
Opšti principi delovanja citotoksičnih antikancerskih lekova “Citotoksični lekovi” - toksičnost
... teratogenost karcinogenost mučnina i povraćanje oštećenje bubrežnih tubula (cisplatin) kardiotoksičnost (2 “D” - dokso- i
daunorubicin) neurotoksičnost - vinkristin
Mučnina/povraćanje Cisplatin!, ciklofosfamid!... Antiemetici
antagonisti 5HT3 receptora! (ondansetron, granisetron)
metoklopramid/difenhidramin + deksametazon
aprepitant (antagonist NK1 receptora za supstancu P u centru za povraćanje u produženoj moždini) + potencira dejstvo antagonista 5HT3 receptora i deksametazona
Mijelosupresija Alkilirajući agensi, vinblastin... Th
uzimanje dela kostne srži bolesnika pre hemioterapije, uklanjanje ćelija raka iz te kostne srži (monoklonska antitela) i transplantacija po završetku lečenja
filgrastim (G-CSF), molgramostim (GM-CSF), trombopoetin i eritropoetin – posle transplantacije kostne srži
Kardiotoksičnost Doksorubicin, daunorubicin (antraciklini) Oksidativni stres, apoptoza i nekroza
miocita, degeneracija miofibrila, insuficijencija, aritmije
Th deksrazoksan - helira intracelularno gvožđe i
sprečava nastanak ROS
Rezistencija na citotoksične lekove
Primarna rezistencija (pri prvom izlaganju; genomski nestabilni) maligni melanom karcinom bubrega tumori mozga
Rezistencija na citotoksične lekove Stečena rezistencija
specifična za određeni lek fenotip rezistencije na više lekova (multidrug-resistant -
MDR) ↑ ekspresija MDR1 gena – transmembranski P-glikoprotein (PGP)
odgovoran za efluks lekova/stranih molekula (+ ATP) normalne epitelne ćelije (debelo crevo, bubreg,
nadbubrežna žlezda) tumorske ćelije
inhibicija blokatorima kalcijumskih kanala (npr. verapamil) ↑ ekspresija MDP1 gena – protein rezistencije na više lekova, tip 1
(multidrug resistant protein 1 - MRP1) – transmembranski transporter za izbacivanje lekova (+ATP)
Rezistencija na citotoksične lekove
↑ efluks (PGP/MDR1) (npr. doksorubicin, vinblastin, i daktinomicin) ili ↓ preuzimanje citotoksičnih lekova u ćelije (npr. metotreksat)
↓ aktivacija (npr. merkaptopurin, fluorouracil i citarabine) ili ↑ inaktivacija lekova (npr. citarabin i merkaptopurin)
↑ koncentracija ciljnog enzima (npr. metotreksat), ↓ potrebe za supstratom (npr. krisantaspaza) ili alternativni metabolički putevi (npr. antimetaboliti)
Brz popravak oštećenja izazvanog lekovima (alkilirajuća sredstva) ili izmenjena aktivnost ciljnog molekula (topoizomeraza II i doksorubicin)
Mutacije (p53 gen) ili ↑ ekspresija (gen za Bcl-2)
Lekovi u hemioterapiji malignih tumora
Citotoksični lekovi alkilirajući agensi i srodni lekovi antimetaboliti citotoksični antibiotici lekovi biljnog porekla
Hormoni Ostali lekovi
Ćelijski ciklus i kancer
M2 %
G 14 0 %
G 0
G 2
1 9 %
S3 9 %
S i n t e z a D N K
R e p l i k a c i j aD N K g e n o m a
S i n t e z ać e l i j s k i hk o m p o n e n t im i t o z e
M i t o z a D i f e r e n c i j a c i j a
S i n t e z ać e l i j s k i hk o m p o n e n t ip o t r e b n i h z as i n t e z u D N K
Ć e l i j s k ic i k l u s
Antikancerski lekovi i ćelijski ciklus
Ciklus-specifični (Cell Cycle-Specific - CCS) antimetaboliti (S faza) vinka alkaloidi (mitoza) epipodofilotoksini taksani neki antitumorski antibiotici (npr. bleomicin)
Ciklus-nespecifični (Cell Cycle-Nonspecific - CCNS) alkilirajući agensi antraciklini neki antitumorski antibiotici (npr. daktinomicin i
mitomicin) jedinjenja platine kampotecini
Fazno-specifični
Alkilirajući agensi i srodni lekovi
Azotni plikavci (bihloretilamini) Derivati nitrozuree Jedinjenja platine Ostali
temozolomid tiotepa busulfan prokarbazin, dakarbazin altretamin
Azotni plikavci
Ciklofosfamid, melfalan, hlorambucil, mehloretamin...
Mehanizam dejstva: kovalentne veze sa ćelijskim nukleofilnim molekulima (alkilacija DNK i dr.) = smrt ćelije N7 i O6 gvanina; N1 i N3 – adenina; N3 – citozina prekid jednog ili oba lanca DNK CCNS, mada su ćelije uglavnom osetljive u
kasnoj G1 i S fazi, a rezistentne u G2 fazi
Azotni plikavci
Rezistencija ↑ sposobnost popravka DNK ↓ permeabilnost ćelijske membrane za lekove ↑ stvaranje gvanina i/ili glutation S-transferaze
(konjugacija i inaktivacija) Toksičnost
lokalna i sistemska toksičnost (dozno-zavisna) mučnina i povraćanje supresija kostne srži
Derivati nitrozuree Karmustin, lomustin
veoma liposolubilni (tumori mozga!) nestabilni (→ hloroetil diazohidroksid + izocijanat →
alkilacija i karbamoilacija DNK), pa se ne koriste p.o. streptozocin (hidrosolubilni agens koji ↓ NAD u beta ćel.
pankreasa - kod karcinoma pankreasa; oštećuje i bubrege, ali ne i kostnu srž)
Mehanizam dejstva: alkilacija i karmamoilacija DNK i dr. ćel. nukleofila = smrt ćelije N7 & O6 gvanina
Toksičnost mučnina i povraćanje plućna fibroza retko: krvni poremećaji i hepatitis
Jedinjenja platine i ostali lekovi koji izazivaju alkilaciju
Cisplatin (testisi i jajnici), karboplatin Temozolomid (mozak) Tiotepa (mokraćna bešika) Busulfan (HML) Prokarbazin (limfomi, mozak) Dakarbazin (melanom, sarkomi, Hodgkin) Altretamin (ovarijumi)
Jedinjenja platine i ostali lekovi koji izazivaju alkilaciju
Mehanizam dejstva: alkilacija (N7 - gvanin...) prokarbazin (↑H2O2)
↓ sintezu DNK, RNK i proteina ↔ interfazu izaiva prekide hromozoma + inhibicija MAO
Toksičnost mučnina i povraćanje; krvni poremećaji prokarbazin – depresija CNS; sekundarni maligniteti
(leukemije) cisplatin – nefrotoksičan (↑ hidratacija!);
gastrointestinalna toksičnost altretamin - neurotoksičan
Antimetaboliti
Antagonisti folne kiseline (metotreksat) purina pirimidina
Metotreksat
Mehanizam dejstva: ↓ dihidrofolat reduktaze (DHFR) - ↓ timidilata, purinskih nukleotida i aminokiselina Ser i Met - ↓ DNK, RNK i ključnih proteina ćelije MTX poliglutamati – važni za Th
dejstvo MTX i u vezi su sa trajanjem njegovog dejstva
Metotreksat Rezistencija:
↓ transport leka ↓ stvaranje MTX poliglutamata ↑ sintheza DHFR izmenjena DHFR sa manjim afinitetom za MTX
Toksičnost mukozitis, dijareja, supresija kostne srži visoke doze MTX – ‘spasavanje’ normalnih ćelija
folinskom kiselinom (leukovorin, oblik FH4)
Antagonisti purina Neaktivni prekursori (aktivacija uz HPGRT)
tiopurini (merkaptopurin i tiogvanin) Aktivni lekovi
fludarabin; pentostatin; kladribin Mehanizam dejstva: aktivna forma (kiselina ili
trifosfat) inhibiraju enzime sinteze purina pentostatin - ↓ adenozin deaminaze (leukemija vlasastih
ćelija)
Rezistencija: ↓ HGPRT (enzim aktivacije) ↑ alkalna fosfataza (biotransformacija)
Antagonisti pirimidina 5-Fluorouracil (5-FU), kapecitabin (prekursor
5FU), citarabin, gemcitabin (analog citarabina)
Mehanizam dejstva 5FU
aktivacija 5-FU (više metabolita, npr. FdUMP) ↓ sinteze DNK kroz “smrt u nedostatku timina”
(↓ timidilat sintaze) i ↓ sinteze RNK citarabin – fosforilacija do trifosfata - inhibira DNK
polimerazu (↓ sinteze i popravka DNK)
Biljni alkaloidi
Vinka alkaloidi (Vinca rosea) Taksani (kora tise -Taxus baccata) Epipodofilotoksini (koren
mandragore - Podophyllum peltatum)
Kampotecini (Campotheca accuminata)
Vinka alkaloidi
Vinkristin, vinblastin, vindezin, vinorelbin (polusintetski)
Mehanizam dejstva: ↓ polimerizacije tubulina u mikrotubule (↓ mitoze u metafazi) sprečavaju formiranje deobnog vretena i
zaustavljaju deobu u metafazi inhibiraju fagocitozu i hemotaksu leukocita,
kao i transport u aksonima neurona...
Vinka alkaloidi
Toksičnost: relativno netoksični; alopecija vinkristin - blago mijelosupresivno
delovanje, parestezije, bol u trbuhu, slabost muskulature
vinblastin – manje neurotoksičan, ali izaziva leukopeniju
Taksani Paklitaksel i docetaksel Mehanizam dejstva: stabilizacija mikrotubula
(“zamrznuti”) u polimerizovanom obliku (~ vinka alkaloidima)
Toksičnost: ozbiljne reakcije supresija kostne srži kumulativna neurotoksičnost edemi reakcije preosetljivosti (+ steroidi i antihistaminici)
Podofilotoksini Etopozid, tenipozid Mehanizam dejstva
↓ topoizomeraze II ↓ funkcije mitohondrija i transporta
nucleozida prekidi dvostrukog lanca DNK i
apoptoza (S i G2 faza)
Toksičnost: mučnina i povraćanje, mijelosupresija i alopecija
Kampotecini
Irinotekan i topotekan Mehanizam dejstva
↓ topoizomeraze I prekidi dvostrukog lanca DNK i
apoptoza (S faza) Toksičnost (manje izražena): dijareja
i reverzibilna mijelosupresija
Hormoni i hormonski antagonisti
Hormon-zavisni tumori (hormon-senzitivna tkiva)
Th: hormoni sa suprotnim dejstvom hormonski antagonisti lekovi koji blokiraju sintezu hormona
Hormoni i hormonski antagonisti
Glukokortikoidi (npr. prednizolon i deksametazon) limfolitička svojstva - ↓ Ly proliferacija suportivna i palijativna terapija (↓
intrakranijalni pritisak, antiemetička svojstva) Estrogeni (dietilstilbestrol, etinilestradiol)
i GnRH analozi (npr. goserelin, buserelin) androgen-zavisni tumori prostate pokretanje ćelija karcinoma dojke koje su u
odeljku B (ćelije u mirovanju, faza G0) u odeljak A (ćelije u deobi, neka faza ciklusa) - ↑ citotoksično delovanje drugih lekova
Hormoni i hormonski antagonisti
Progestogeni (npr. MPA) maligni tumori endometrijuma i
bubrega Analozi somatostatina
oktreotid, lanreotid neuroendokrini tumori (hipofiza, GIT)
Hormoni i hormonski antagonisti
Antiestrogeni – tamoksifen hormon-zavisni karcinom dojke kardioprotektivni? ADR – “menopauza”
Antiandrogeni flutamid
Inhibitori sinteze hormona nadbubrega trilostan – postmenopauzalni tumor dojke
Citotoksični antibiotici
Direktno dejstvo na DNK Ne sa radioterapijom (kumulativna
toksičnost) antraciklini daktinomicin bleomicini mitomicin prokarbazin hidroksiurea
Citotoksični antibiotici Antraciklini
doksorubicin, daunorubicin, mitoksantron... mehanizam dejstva:
↓ sinteze DNK i RNK; topoizomeraza II
preseca oba lanca DNK i ponovo spaja prekinute lance tokom replikacije – “stožer” koji sprečava da se DNK lanci previše zapletu
doksorubicin se umeće u DNK lance i stabilizuje kompleks DNK-topoizomeraza II pošto su lanci već prekinuti
toksičnost: lokalna nekroza posle ekstravazacije, oštećenje srca, aritmije i srčana insuficijencija (ROS), alopecije
Citotoksični antibiotici Daktinomicin
mehanizam dejstva ↓ transkripcije - ↓ kretanja RNK polimeraze duž gena ↓ topoizomeraze II
Bleomicini glikopeptidni antibiotici sa svojstvima helata razgradnja DNK lanca, oslobađanje slobodnih baza
(fero jon, Fe2+; ROS) tumori germinativnih ćelija G2 faza; mitoza; G0 faza (ćelije koje nisu u deobi) toksičnost: plućna fibroza; manje izražena
mijelosupresija (10%), alergijske reakcije, mukokutane reakcije
Citotoksični antibiotici
Mitomicin prekursor alkilirajući lekovi (O6 gvanina) toksičnost: odložena mijelosupresija,
oštećenje bubrega, plućna fibroza Prokarbazin
↓ sinteze DNK i RNK; mitoza i interfaza aktivni metaboliti toksičnost: uobičajena; karcinogen i
leukemogen; teratogen; ozbiljne alergijske reakcije
Citotoksični antibiotici
Hidroksiurea ↓ konverzije ribonukleotida do
deoksiribonukleotida (ribonukleotid reduktaza)
toksičnost: uobičajena (supresija kostne srži!)
Ostali Krisantaspaza
preparat asparaginaze (deluje kod ALL) Amsakrin
~ doksorubicin supresija kostne srži i kardiotoksičnost
Monoklonska antitela rituksimab, alemtuzumab – humanizovana, himerna At
liza B Ly (limfomi B-ćelija) trastuzumab
EGF receptori (karcinom dojke) Modifikatori biološkog odgovora (interferon alfa;
tretinoin; aldesleukin – rekombinantni IL-2)
Novi lekovi Inhibitori tirozin kinaze - imatinib blokira specifičnu
BCR-Abl TK kod hronične mijeloidne leukemije Inhibitori angiogeneze i metaloproteinaze Inhibitori ciklooksigenaze p53 kao meta za antikancerske lekove Antisense oligonukleotidi
sintetskim putem dobijene sekvence jednolančane DNK komplementarne za specifične kodirajuće regione iRNK, kojima se može inhibirati ekspresija gena
augmerozen – nishodna regulacija Bcl-2 i senzitizacija malignog melanoma na druge antikancerske lekove
Genska terapija Reverzija multiple rezistencije
verapamil ↓ PGP