lebererkrankungen update 2015 - eft-aktuell.ch · transaminasen • gpt (alat) und got (asat)...
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Rationale Labordiagnostik der Leber
50 % Steatosis hepatis (reine Steatosis, Steatohepatitis)
Virushepatitis
Toxische Hepatitis
Hämochromatose
Autoimmunhepatitis, primär biliäre Zirrhose, primär
sklerosierende Cholangitis, M. Wilson
Rationale Labordiagnostik der Leber
Leberwerte in der Routinediagnostik:
6 % gesunder Probanden
• klinisch relevante Leber/Gallenwegserkrankung
1 % der Patienten
rationale + kostengünstige Diagnostik
Erkennung von Leberkrankheiten
• Klinisch-chemische Diagnostik
• Bildgebende Verfahren
• Leberbiopsie
Die Bestimmung der Leberwerte umfasst völlig unterschiedliche Parameter
• Parameter, die Leberzellschädigung anzeigen (Transaminasen)
• Parameter, die Cholestase anzeigen (AP, GGT)
• Parameter zur Beurteilung der exkretorischen Aktivität (z.B. Bilirubin)
• Leberfunktionsparameter (z.B. Albumin, Gerinnungsfaktoren)
• Ergänzende Untersuchungen (Immunglobuline, Alfa-Fetoprotein, etc.)
Bestimmung der Leberwerte in Ihrer Praxis
• Zum Screening von Lebererkrankungen
• Zum Therapie-Monitoring
• Zur Beobachtung des Krankheitsverlaufs
• Zur Beurteilung des Erkrankungsstadiums
1. Fall
• Ein 48-jähriger Typ II Diabetiker
• Diabetes ist seit 5 Jahren bekannt (Therapie: Diät und Metformin).
• HbA1c betrug 7,6%.
• Der Patient erhält seit 3 Jahren Simvastatin und hat einen sehr regelmässigen Alkoholkonsum (12 Standartdrinks/Woche).
• GPT (ALAT) 186 U/l
• alkalische Phosphatase normal
• normales Bilirubin
• Albumin und Elektrolyte im Normbereich. - Zwei Jahre zuvor war die GPT (ALAT) 88 U/l.
• Eine nochmalige Bestimmung der Leberwerte drei Monate später ergibt eine GPT (ALAT) von 202 U/l. Die Hepatitis-Serologie und die Autoantikörper sind negativ.
Transaminasen
• GPT (ALAT) und GOT (ASAT) katalysieren den Transfer von Aminosäuren bei der Gluconeogenese.
• Die GPT (ALAT) findet sich im Zytosol der Hepatozyten und ist der spezifischere Marker für eine Leberzellschädigung.
• Eine isolierte GOT (ASAT)-Erhöhung hat oft eine nicht hepatische Ursache: Myokardinfarkt, CVI, Muskelkrankheit, exzessiver Sport, etc..
• Normwerte variieren und sind allgemein zu hoch: <50 U/L für Männer und <35 U/l für Frauen.
DD leichte Transaminasenerhöhung (2 – 3 facher Normwert)
• Fettleber, Alkohol, chron. Hepatitis B und C
• Medikamente und Toxine
• Haemochromatose
• EBV und CMV Infektionen
• Seltener: Autoimmunhepatitis, Wilson, Alpha-1-
Antitrypsin-Mangel
• Systemkrankheiten: Zöliakie, Hyperthyreose, Herzinsuffizienz
Verhältnis von GOT (ASAT) zu GPT (ALAT) (De-Ritis-Quotient)
• <1: Akute Virushepatitis
< 0,7: unkomplizierter Verlauf
> 0,7 : nekrotischer Verlauf
• >1: Meist bei Zirrhose, chronische Hepatitis mit Übergang in Zirrhose, extrahepatische Ursache : Trauma, Myokardinfarkt
• >2: Bei alkoholtoxischer Hepatitis
Hepatotoxizität von Medikamenten
• 5% aller Ikterus – Fälle
• 10% der Hepatitiden (40% > 50. Lebensjahr)
• 55% der akuten Leberversagen
• 40% Paracetamol, 15% idiosynkratisch • Breites Spektrum – komplexe Differentialdiagnose
– Asymptomatisch erhöhte Leberwerte, Hepatitis (akut/chronisch), Cholestase (akut/chronisch), Steatose/NASH, Granulome, Fibrose, Zirrhose, vaskuläre Läsionen, Tumore, etc.
Hepatotoxisches Potential verschiedener Statine
Absetzen wegen Leberversagen
ALT > 3x 0.2-1/106
Simvastatin 5%
Pravastatin 4.5%
Lovastatin 0.1-1.5%
Atorvastatin 0.3-0.7%
Fluvastatin <0.1%
J Hepatol 2012
Hämochromatose
• Prävalenz homozygoter Merkmalsträger:
1 : 300
häufigste autosomal rezessive Erbkrankheit
• 3-4 fach erhöhte Eisenresorption im Dünndarm
ohne Eisenbedarf
Organsiderose
Fall 2: Hämochromatose
• Transferrinsättigung > 45%
• Ferritin beträgt 1080 mg/l (Norm: 20-250 mg/l).
• Die haemochromatose Genetik ergibt eine homozygtote C282Y-Mutation im Bereich des HFE-Genes.
• Kosten (186.- + 24.-)
Hämochromatose
HFE-Mutationen
C282Y/C282Y C282Y/H63D C282Y/Wildtyp
Hämochromatose- 90 % 5 % 1 %
patienten
Gesamtbevölkerung 0,5 % 2 % 4-9 %
Asberg et al., Scand J Gastroenterol 2001
Hämochromatose
Träger der Genmutation = Vollbild der Hämochromatose
Genotyp C282Y/C282Y: 50 % keine Symptome
50 % Symptome:
- 36% Leberfibrose
- 38% Gelenkschmerzen
- 38% Pigmentierung
Olynyk et al., NEJM 1999
Hämochromatose Prognose
100%
50%
0%
15 30 Jahre 0
ku
mu
lati
ves
Gesa
mtü
berl
eb
en
Normalbevölkerung
Patienten mit Zirrhose
Hämochromatose Prognose
100%
50%
0%
15 30 Jahre 0
ku
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Gesa
mtü
berl
eb
en
Normalbevölkerung
Patienten ohne Zirrhose
3. Fall
Ein 15 jähriger Mittelschüler sucht Sie wegen einem febrilen Infekt der oberen Luftwege auf. Anamnese und körperliche Untersuchung sind unauffällig. Der Patient wirkt bei Ihrer Untersuchung müde und leicht krank. Routinelabor und Hämatogramm sind bis auf eine alkalische Phosphatase (AP) von 190 U/l normal. Zwei Wochen später ist die AP 196 U/l.
Wie klären Sie weiter ab?
• Gammaglutamyl-Transpeptidase (GGT)
• Antimitochondriale Antikörper (AMA)
• Ultraschall der Leber
• Leberbiopsie
• M. Wilson ausschliessen
Alkalische Phosphatase
• Herkunft der Serum-AP meist aus Leber, Knochen oder Intestinaltrakt, seltener aus Niere oder Plazenta
• Werte stark abhängig von Alter und Lebensphase (Wachstum, Schwangerschaft)
• Organspezifität durch Kombination mit anderen Parametern: GGT, 5-Nucleotidase, u.a.
Gammaglutamyl-Transpeptidase (GT)
• Sehr sensitiv aber auch ganz unspezifisch
• Als alleiniger Diagnoseparameter ungeeignet
• Isolierter Anstieg oft auch bei Lebergesunden
• Bei erhöhter AP hohe Organspezifität für Leber-, Gallenwegs- und Pankreaserkrankungen
• Über 2facher Anstieg der GT bei GOT/GPT > 2 verdächtig in Bezug auf Alkoholabusus (?)
• Alkoholbedingte GT-Erhöhung meist völlig reversibel
Autoimmunhepatitis
Diagnostik
• Geschlecht
• AP/Transaminasen
• IgG
• Autoantikörper
• Virusmarker Sensitivität 97-100 %
• Medikamentenanamnese
• Alkoholanamnese
• Histologie
• Assoziierte Autoimmunerkrankungen
• Genetische Marker
• Therapieansprechen
Autoimmunhepatitis
Kriterien der AG Autoimmundiagnostik der DGLM:
1. IgG
2. Virusserologie negativ
3. ANA, ASMA, LKM-1, SLA
4. typische Leberbiopsie
¾ Kriterien erfüllt sofortige Kortisontherapie (1mg/kg KG/d)
+ Azathioprin (2 mg/kg KG/d)
nichteitrige, destruierende Cholangitis,
übergreifend auf das Leberparenchym
(piecemeal Nekrosen)
Primär biliäre Zirrhose (PBC): Definition
Labordiagnostik:
IgM, AMA-M2
PBC Begleiterkrankungen
Keratokonjunktivitis
sicca
Sicca-Syndrom
Thyreoiditis
(Hypothyreose)
Morbus Raynaud
Arthropathien
(rheumatisch und
psoriatrisch)
Bei 80 % der Patienten mind. 1 Begleiterkrankung,
40 – 50 % haben mehrere gleichzeitig.
Osteoporose
Sjögren-Syndrom
Exogene Pankreas-
insuffizienz
(Sicca-Syndrom)
- Steatorrhoe
- Vitaminmangel
(A, D, E, K)
Primär biliäre Zirrhose (PBC): Histologie
Gallengangs-
proliferation,
entzündliche
Infiltrate im
Periportalfeld
Stadium I Stadium II
Stadium IV Stadium III
Granulom
Zirrhose mit
Schwund
der kleinen
Gallengänge
Zunehmen-
des Binde-
gewebe
fibrosierende, obliterierende
Entzündung der intra- und/oder
extrahepatischen Gallenwege,
später zirrhotischer Umbau
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
Labordiagnostik:
γ-GT, AP
Ursodeoxycholsäure (750 mg/d) bei PBC
Poupon et al. (1999)
Unbehandelte Patienten (Mayo-Modell)
behandelte Patienten
p < 0,04
100
80
60
40
0 5 10 Jahre
NASH
- „A tale of two hits“ -
1. Hit:
Einlagerung von Fett in die Hepatocyten
= Steatosis hepatis
2. Hit:
D. mellitus Medikamente Fasten
= Steatohepatitis
Day & James, Gastroenterology 114: 842-845 (1998)
Nicht-alkoholische Fettleber NAFLD
Nicht-alkoholische Fettleberhepatitis NASH
Nicht-alkoholische Fettleber (NAFL)
Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)
• NASH = NAFLD + histolog. Nekroinflammation
• hepatische Steatosis > 5%
• kein übermäßiger Alkoholkonsum
Männer: < 20 g/Tag
Frauen: < 10 g/Tag 0.2 l Rotwein (13 vol%)
oder
0.5 l Bier (5 vol%)
Männer: < 30 g/Tag
Frauen: < 20 g/Tag
0.35 l Rotwein (12 vol%)
oder
0.75 l Bier (5 vol%)
AJ Sanyal et al Hepatology 2011; 54: 344-353
NAFLD und Metabolisches Syndrom
NAFLD/NASH = hepatische Manifestation
des metabolischen bzw. Insulinresistenz-
Syndroms
Hohe Assoziation mit:
• viszeraler Adipositas (70-80%)
• Diabetes mellitus Typ 2 (30-75%)
• Hyperlipidämie (20-80%)
S. Sherlock, 1998
NASH - Assoziation mit Diabetes und Hypertonus -
0
20
40
60
80
kein DM,
kein HT
HT DM DM, HT
%
Dixon et al., Gastroenterology 121: 91-100 (2001)
n=105; BMI>35
Hepatitis C
• Die Hepatitis C ist die häufigste Blut-übertragene
Infektion in der Schweiz (3 x häufiger als HIV)
• In der Schweiz gibt es 80‘000-90‘000 HCV
infizierte Personen. Beim BAG gemeldet sind
45‘000.
• Die Ansteckung erfolgt parenteral. – IV Drogengebrauch häufigste Uebertragungsart
– Vor 1990 auch durch kontaminierte Blutprodukte
– Sehr selten Geschlechtsverkehr
– Vertikale Uebertragung <5%
– ¼ unklare Ansteckungsroute
Hepatitis C ist heilbar!
• Ursprünglich Therapie mit Interferon • 2000 zusätzlich Ribavirin dazu gegeben. Ribavirin war als
antivirales Medikament bereits unter anderem bei hämorrhagischen Fieber, zum Beispiel durch das Hanta-Virus ausgelöst, im Einsatz.
• 2002 wurde die Gabe des Interferons vereinfacht (Pegylierung).
• Die Therapiezeit je nach Genotyp zwischen 24 und 72 Wochen • Heilungschance bei ca. 50%. • Genotyp 1 waren die Erfolge gerade mal an die 50%. • Genotyp 2 erzielte hier bereits 80% Heilungserfolge • Genotyp 3 lag bei ca. 60%.
Aber: Nebenwirkungen!
Die Nebenwirkungen der damaligen Standardtherapie waren gravierend. Von Blutbildveränderungen über Schilddrüsenproblemen bis hin zu starken Hautreaktionen und Depressionen. Es gab nichts, was es nicht gab. Anmerkung: Wobei man betonen muss, nicht jeder ging geradezu „durch die Hölle der Behandlung“. Einige haben die Nebenwirkungen gut verkraftet.
Übersicht der Wirkstoffe
• PEGyliertes Interferon alpha
• Ribavirin
• Wirkstoffe mit der Endung
-buvir (Nukleos(t)idische Polymerase (NS5B)-
Inhibitoren)
-avir (NS5A-Inhibitoren)
-previr (Protease-Inhibitoren)
Übersicht der Wirkstoffe
• Sofosbuvir (Sovaldia)
• Ledipasvir (Kombination mit Sofos=Harvoni)
• Dasapuvir (Exviera)
• Ombitasvir (Viekirax)
• Simeprevir (Oylsio)
• Daclatasvir (Daklinza)
Rationale Labordiagnostik der Leber
Leberspezifität
• GOT (ASAT) nein (Skelettmuskel, Myokard)
• GPT (ALAT) ja
• γ-GT ja
• AP nein (Knochen)
• Bilirubin nein (Hämolyse, etc.)
Rationale Labordiagnostik der Leber
• GOT (ASAT)/GPT (ALAT), y-GT, AP
• Blutbild (Leuko, Thrombo)
• Cholesterin, Triglyceride, Glucose, Ferritin
• Elektrophorese
• Hepatitisserologie (anti-HCV, HBsAG)
• Medikamente/Drogen
Rationale Labordiagnostik der Leber
• quant. Immunglobuline
IgA => Alkohol
IgM => PBZ
IgG => autoimmune Hepatitis
• Auto-Ak
• Coeruloplasmin, Kupferausscheidung im Urin
• Genetik (HFE-Gen, alpha-1-AT)