le traitement arv comme outil de prévention treatment as prevention (tasp) pr. bruno hoen service...

Le traitement ARV comme outilde prévention

Treatment as Prevention (TasP)

Pr. Bruno HoenService de Maladies Infectieuses et Tropicales

CHU de la Guadeloupe – Université Antilles-Guyane

17 septembre 2013

Les différentes stratégies d'utilisation des ARVLes différentes stratégies d'utilisation des ARV

• Avantages – efficacité

(modérée)

• Problèmes– observance– disponibilité – coût-efficace ?– résistance ?

Avant expositionImmédiatement

après l'exposition Infection établie

PrEP PEP Traitement ARV

• Avantages – durée courte

• Problèmes– données limitées sur

efficacité– identification du risque– initiation sous 48 h– observance

• Avantages – bénéfices individuels

démontrés– participe à réduire le

risquede transmission

• Problèmes – accès universel– observance prolongée– toxicité à long terme– résistance

• Avantages – efficacité

démontrée

• Problèmes– Accès universel– Minimalisation

de la toxicité fœtale

Avant/pendantexposition

PTME

lemeilleur

…de CROI 2010

Risque de transmission du VIH au sein de couples séro-différents en Afrique :

impact du traitement ARV (1)



• Cohorte de couples hétérosexuels séro-différents en Afrique

• Questions explorées– Effet du traitement ARV sur le risque de transmission du VIH– Impact du niveau de lymphocytes CD4 sur le risque de transmission– Impact de l'initiation des ARV sur les comportements sexuels

• Population étudiée - procédures– 3 381 couples séro-différents (Afrique de l'est et australe)

• Femme infectée : 2 284 couples• Homme infecté : 1 097 couples

– Visites trimestrielles avec sérologie VIH– Counseling de prévention intensif, préservatifs gratuits– Personnes VIH+

• Non traitées par ARV à l'inclusion (CD4 > 250/mm3)• Adressées pour débuter un traitement ARV selon les recommandations nationales• 349 (10 %) ont débuté un traitement ARV en médiane 13 mois après l'inclusion

– En cas de contamination, confirmation de la transmission intra-couple par séquençage de env chez les 2 membres du couple

Donnell D, Lancet 2010; 375: 2092–98

lemeilleur

…de CROI 2010

• Bilan des transmissions du VIH (3 381 couples séro-différents, suivi : 2 ans)– 151 contaminations par le VIH

• 108 transmissions intra-couple (103 analysées)– Taux de transmission : 2,1 % par an

Donnell D, Lancet 2010; 375: 2092–98

Transmissions intra-couple

Années-patient

Taux de transmission (%)

IC 95 %

Sans ARV 102 4 558 2,24 1,84-2,72

Sous ARV 1 273 0,37 0,09-2,04

Risque relatif ARV vs non ARV :• non ajusté = 0,17 (IC 95 % : 0,004-0,94) ; p = 0,037• ajusté sur CD4 et temps de suivi = 0,08 (IC 95 % : 0,002-0,57) ; p = 0,004





Transmission du VIH en fonction de l'exposition aux ARV

lemeilleur

…de CROI 2010

Transmission du VIH et niveau de CD4

Donnell D, Lancet 2010; 375: 2092–98

p = 0,03

• Influence du traitement ARV sur le comportement sexuel– Pas de modification de la fréquence des rapports– Diminution du pourcentage de rapports non protégés

• Avant ARV : 6,2 %• Après ARV : 3,7 %

CD4/mm3

Après l'initiation des ARV Sans ARV

Transmissions Années-patientTaux (%)

TransmissionsAnnées-patient

Taux(%)

< 200 0 132 0 8 91 8,79

200-350 1 90 1,11 41 1 467 2,79

350-500 0 30 0 24 1408 1,70

> 500 0 21 0 29 1 592 1,82





lemeilleur

…de l’IAS 2011

Couples sérodifférents stables, en bonne santé sexuellement actifs, CD4 350-550/mm3

Critère de jugement principal "transmission"Nombre de transmissions "intracouple"

Critère de jugement principal cliniqueEvénements cliniques OMS de stade 4, tuberculose pulmonaire,

infection bactérienne grave et/ou décès

Traitement ARVimmédiat

Traitement ARV différé(CD4 < 250/mm3)

Randomisation

Essai HPTN 052 : essai randomisé de prévention de la transmission du VIH par le traitement ARV

chez des couples sérodifférents (1)



Cohen M, N Engl J Med 2011

lemeilleur

…de l’IAS 2011

Etats-Unis

Brésil

Afrique du Sud

Botswana

Kenya

Thailande

Inde

Amériques278

Afrique954

Asie531Zimbabwe

Malawi

10 838 individus screenés

ARV immédiat886 couples

ARV différé877 couples

Principales raison d'exclusion : 3 058 VIH+ mais CD4 hors limites 2 565 VIH- mais conjoint VIH+ inéligible 308 couples séroconcordants 155 inéligibles du fait de leur vie sexuelle

1 763 couples(3 526 individus)

randomisés






lemeilleur

…de l’IAS 2011

Nombre total de transmission de VIH-1 : 39

Transmissions intracouple : 28

Autres transmissions : 11

HR : 0,04 ; IC 95 % : 0,01 - 0,27 ; p < 0,001

ARV immédiat

1

ARVdifféré

27

• 18/28 (64 %) transmissions proviennent de participants ayant des CD4 > 350/mm3

• 23/28 (82 %) transmissions ont été enregistrées en Afrique sub-saharienne

• 18/28 (64 %) transmissions ont eu lieu dans le sens homme-femme

Critère principal transmission Critère principal transmission

28/04/2011 : le comité de surveillance recommande la diffusion immédiate des résultats






lemeilleur

…de l’IAS 2011

Probabilité de survenue du critère de jugement clinique(décès, OMS stade 4, tuberculose pulmonaire ou infection bactérienne grave)

Probabilité de survenue du critère de jugement clinique(décès, OMS stade 4, tuberculose pulmonaire ou infection bactérienne grave)

Cohen M, N Engl J Med 2011Années depuis la randomisation

0 1 2 3 4

873 697 316880 698 331

DifféréImmédiat

3135

2428

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

5

8584

HR : 0,6 [0,4 - 0,9] ; p = 0,01

ARV différé

ARV immédiat

N. sujets contributifs





lemeilleur

…de l’IAS 2011Essai HPTN 052 : les enseignements clésEssai HPTN 052 : les enseignements clés

• Un traitement ARV entrepris précocement chez un sujet infecté par le VIH permet de réduire de 96 % le risque de transmission du VIH à son conjoint séronégatif

• Le traitement précoce confère également un bénéfice individuel aux sujets traités– Diminution de l'incidence des événements cliniques graves– Diminution de l'incidence des événements cliniques liés au VIH– Meilleure restauration immunitaire

• Les résultats de cet essai de preuve de concept– Donnent des arguments en faveur de l'utilisation des ARV comme stratégie

de santé publique pour contenir l'épidémie de VIH/sida– Donnent des informations pertinentes pour la prise en charge de couples

sérodifférents– Pourront aider à construire et piloter les essais de stratégies de type

"Treatment as Prevention" et "Test and Treat"


TasP Programme (ANRS 12249)

• Objective : To reduce HIV incidence in Kwazulu-Natal• Method :

To test all HIV+ individuals whatever the CD4 number To compare with a HIV population treating according standard

guidelines Cluster-based randomization

• Outcomes HIV incidence +++

Cost-effectiveness

Toxicity

Behaviors : adherence, sexual behavior

Quality of life

Test and Treat!

Test

Decrease in HIV Transmission

Increase in Testing

Initiationof ART

Linkage to care sites

Support of

adherence

HIV Positive

Adopt safer behaviors

Positive Preventio

n

Enroll in Care

Treat with ART

Maintain viral suppression

D’après Wafaa El-Sadr

150,200

111,300121,400

96,80084,200

100%

81%

56%

74%64%

81% 92% 87% 87%

V Supervie et al, AFRAVIH – Genève – Mars 2012

Estimation du nombre et du pourcentage de personnes infectées par le VIH dans les différents stades de la cascade d’une prise en

charge effective en France en 2010

New Challenges:HIV and emerging new diseases…

Prophylaxie de pré-exposition(PrEP)

lemeilleur

…de l’IAC 2010

Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir

Schéma de l’essai (2)



• Schéma d’administration du gel vaginal = "BAT 24"– 1 dose dans les 12 heures précédant (Before) le coït– 1 dose dès que possible dans les 12 heures Après le coït– maximum deux (Two) doses en 24 heures

• Etude réalisée dans 2 sites d’Afrique du Sud– Un site rural : Vulindlela, dans le KwaZulu-Natal– Un site urbain : Thekwini, Durban City

9

Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504

lemeilleur

…de l’IAC 2010





• Essai randomisé en double aveugle contre placebo

• Inclusion de femmes sexuellement actives non infectées par le VIH

• Intervention : 2 doses de gel (TFV ou PCB) – une dans les 12 h avant le coït– une, dès que possible, dans

les 12 h après le coït

• Critère de jugement : contamination par le VIH– VIH- : 2 tests rapides négatifs– VIH+ : 2 PCR+ et 1 WB+


Femmes screenées (n = 2 160)

Incluses & randomisées(n = 1 085)

Placebo(n = 444)

Eligibles(n = 889)

Ténofovir(n = 445)

Rétention94,8 %

Evaluables fin d’étude(n = 421)

Evaluablesfin d’étude(n = 442)

8

lemeilleur

…de l’IAC 2010


Résultats (3)


Résultats (3)

Ténofovir Placebo

Infections par le VIH 38 60

Années-femme (n) 681 (445) 661 (444)

Incidence VIH(par 100 années-femme)

5,6 9,1

Incidence Rate Ratio : 0,61 (IC : 0,4-0,94) ; p = 0,017

Réduction de 39 % de l’incidence du VIH dans le bras ténofovir

Efficacité globale en fin d’étudeEfficacité globale en fin d’étude

10


lemeilleur

…de l’IAC 2010

n VIH nIncidence VIH

EfficacitéTFV Placebo

Observance élevée(> 80 %) 36 336 4,2 9,3 54 %

Observance moyenne(50-80 %) 20 181 6,3 10,0 38 %

Observance faible(< 50 %) 41 367 6,2 8,6 28 %


Résultats : impact de l’observance (5)


Résultats : impact de l’observance (5)

12


lemeilleur

…de l’IAC 2010


Résultats : tolérance et sécurité (6)


Résultats : tolérance et sécurité (6)

• Pas de résistance au ténofovir détectée chez les femmes contaminées par le VIH ayant utilisé le gel de ténofovir pendant l’essai

• Effets indésirables– Pas de néphrotoxicité– Pas de manifestations hépatiques chez les femmes VHB+– Augmentation modérée de la fréquence des diarrhées

(17 % versus 11 % ; p = 0,015)

• Pas de modification des pratiques sexuelles (désinhibition, compensation) secondaire à l’utilisation du gel

15


lemeilleur

…de l’IAC 2010


Synthèse et conclusions (7)


Synthèse et conclusions (7)

• Démonstration du concept : l’utilisation de gel vaginal de ténofovir peut prévenir l’infection par le VIH chez les femmes– Taux de protection global : 39 %– Taux de protection après un an d’utilisation : 50 %– Taux de protection si observance > 80 % : 54 %

• Démonstration du concept : l’utilisation de gel vaginal de ténofovir peut également prévenir l’infection par le HSV-2– Taux de protection : 51 %

• Sécurité démontrée– Pas d’effets indésirables substantiels– Pas de développement de résistance au ténofovir– Pas d’impact négatif sur le comportement sexuel

16


Essai iPrEx : une nouvelle étude de preuve du concept de prophylaxie de pré-exposition

(TDF/FTC par voie orale)

Essai iPrEx : une nouvelle étude de preuve du concept de prophylaxie de pré-exposition

(TDF/FTC par voie orale)

Grant R, N Engl J Med 2010;363:2587-99 et CROI 2011, Abs. 92

Schéma de l'étude Résultat principal (NEJM 2010)Efficacité en ITT modifiée

44 % (IC 95 % : 15 % - 63 %)4 905 HARSAH* screenés

842 éligibles, non inclus

1 251 (50 %)FTC/TDF

25 pas de suivi sérologique

1 226 (98 %)suivis

1 564 non éligibles410 VIH +

405 biologie247 faible risque VIH502 autres raisons

2 499 randomisés

1 248 (50 %)placebo

23 pas de suivi sérologique

1 225 (98 %)suivis Mise à jour à la CROI

131 infections ; 83-48 = 35 infections évitéesEfficacité 42 % (IC 95 % : 18 % - 60 %)

Placebo

FTC/TDF

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132

1 2481 251

11941188

11081097

1005988

852848

674693

546558

444447

370367

258267

137147

6065

Semaines après randomisation

p = 0,0045

Pro

ba

bili

té c

um

ulé

e d

'infe

ctio

n V

IH

* : hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes

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Dans iPrEx comme dans CAPRISA 004, il existe un lien majeur entre observance et efficacité

Dans iPrEx comme dans CAPRISA 004, il existe un lien majeur entre observance et efficacité

Grant R, CROI 2011, Abs. 92 ; Celum C, CROI 2011, Abs. 120

iPrEx(données actualisées novembre 2010)

CAPRISA 004(gel vaginal TDF)

Observance Efficacité Observance Efficacité

> 90 % 68 % > 80 % 54 %

50 - 90 % 34 % 50 - 80 % 38 %

< 50 % 16 % < 50 % 28 %

12

L'observance de la PrEp dépend du mode d'administration et du contexte de préventionL'observance de la PrEp dépend du mode

d'administration et du contexte de prévention

• Essai IAVI E001/E002 : 3 schémas d'administration de FTC/TDF (Mutua, IAS 2010)

Schéma d'administration Couples sérodifférents, Ouganda (n = 72)

Femmes à haut risque et HARSAH, Kenya (n = 72)

Quotidienne 96-97 % 82-92 %

2 fois par semaine 91 % 55 %

Post-coïtal 45 % 26 %

Observance mesurée par MEMS

Celum C, CROI 2011, Abs. 120

• Observance maximale pour administration quotidienne et chez les couples sérodifférents

• Observance significativement moins bonne pour le schéma post-coïtal

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Essai iPrEX : observance et concentrations intracellulaires de TFV-DP et FTC-TP (1)


• Essai de prophylaxie pré-exposition continue de 2 499 sujets homosexuels masculins (Grant RM, NEJM 2010)

• Multicentrique : 2 sites USA, 1 Afrique du Sud, 4 Amérique du Sud• Objectifs :

– décrire les différents marqueurs d’observance– étudier la performance des marqueurs d’observance sur la

prédictivité des expositions intracellulaires de TFV et FTC• Méthodes :

– étude de l’observance à S24 chez 2 045 sujets– étude stratifiée, randomisée, PK des dérivés intracellulaires

(TFV-DP et FTC-TP) chez 179 sujets recevant TVD– indicateurs d’observance entre S20 et S24 :

• auto-questionnaires (interview et informatique)• décompte des comprimés• « Medication Possession Ratio »

– Valeurs Prédictives Positive (VPP) et Négative (VPN) des expositions intracellulaires (n = 179)

Amico R, CROI 2011, Abs. 95LB

14



• Définitions des indicateurs d’observance – Auto-questionnaires :

• interview : n jours oubliés – n jours entre les deux visites • informatique : % de jours de prise dans les 3 derniers mois

– Décompte des comprimés :

– « Medication Possession Ratio »

• Valeurs Prédictives – VPP : % sujets avec des concentrations détectables (> LOQ)– VPN : % sujets avec des concentrations indétectables (< LOQ)


n jours couverts par les cps dispensés à S20

n jours écoulés entre S20 et S24

n cps dispensés à S20 – n cps rapportés à S24

n cps théoriques pour observance parfaite entre les 2 visites

15




Auto-questionnaires Interview Informatique

Décompte des comprimés

Medication Possession Ratio

Population totale (n = 2 244 sujets)

Observance100 % (0-100 %)*

96 % (11 %)**100 % (0-100 %)*

91 % (14 %)**100 % (0-100 %)*

92 % (17 %)**1,37 (0,16-4,29)*

1,31 (0,46)**

Résultats par strates % (n)

Aucun oubli(> 100 %)

VPP

65 % (1321)

68 %

47 % (934)

62 %

62 % (1219)

59 %> 1,25

61 % (1358)

75 %

80-99 %VPP

25 % (506)58 %

35 % (694)66 %

27 % (531)64 %

1,00 - < 1,2519 % (433)

42 %

50-79 %VPP

4 % (74)64 %

4 % (78)43 %

7 % (145)56 %

0,50-1,0012 % (268)

39 %

< 50 %VPN

2 % (34)88 %

4 % (80)78 %

4 % (87)85 %

< 0,508 % (185)

100 %

Oublis ou non renseignés

VPN

5 % (110)

81 %

10 % (194)

83 %

* Médiane (extrêmes) ; ** Moyenne (Ecart-type)

Résultats

16



• Résultats de l’analyse multivariée – L’auto-questionnaire par interview est associé à toutes les autres

mesures d’observance– Le « Medication Possession Ratio » (MPR) est supérieur au seul

décompte des comprimés et est prédictif des expositions intracellulaires de TFV-DP et FTC-TP

• Conclusions – L’observance élevée est fréquente mais peu prédictive de

l’exposition intracellulaire de TFV-DP et FTC-TP– L’observance faible ou les oublis sont peu fréquents mais prédictifs

de la sous-exposition intracellulaire de TFV-DP et FTC-TP– Parmi les indicateurs étudiés associés à l’exposition intracellulaire

de TFV-DP et FTC-TP, le MPR est le meilleur et le plus objectif

• En pratique Prudence dans les indicateurs auto-déclaratifs d’observance

élevée Privilégier les indicateurs auto-déclaratifs de faible observance Rechercher des indicateurs d’observance indépendantsAmico R, CROI 2011, Abs. 95LB

17

lemeilleur

…de l’IAS 2011

• Essai randomisé doubleaveugle contre placebo

• Kenya et Ouganda (9 sites)

• 4 747 couples suivis– 38 % F – 62 % H– 98 % de couples mariés– En couple depuis 7 ans (moy)– Taux de suivi > 95 %– Taux d'observance 98 %– Sérologie VIH tous les mois– Tous les couples bénéficient

d'un "paquet" prévention VIH

• 10 juillet 2011 : le comité de surveillance recommande de rendre les résultats publics et d'arrêter le bras placebo en raison de la démonstration de l'effet protecteur de la PrEP

Baeten J, IAS 2011, Abs. MOAX0106

Schéma de l’essaiSchéma de l’essai

4 758 couples sérodifférents(partenaire VIH+ non encore éligible pour ARV)

TDF qd Placebo qd

Randomisation des partenaires VIH- (biologie normale pour NFS, rein, foie)

Critère de jugement principal :infection VIH du partenaire VIH-

Critère de jugement principal associé : sécurité et tolérance

Suivi des couples pendant 36 mois

FTC/TDF qd

Essai PrEP-Partners : PrEP chez les partenaires séronégatifs au sein de couples sérodifférents (1)Essai PrEP-Partners : PrEP chez les partenaires séronégatifs au sein de couples sérodifférents (1)

185

lemeilleur

…de l’IAS 2011

Essai PrEP-Partners : PrEP chez les partenaires séronégatifs au sein de couples sérodifférents (2)Essai PrEP-Partners : PrEP chez les partenaires séronégatifs au sein de couples sérodifférents (2)

• Résultats d'efficacité sur l'analyse en ITT du 31 mai 2011– 90 acquisitions du VIH

• 12 séroconversions en cours au moment de l'inclusion• 78 acquisitions en cours de suivi (analyse en ITTm)

– Pas de différence d'efficacité entre TDF et FTC/TDF– Même niveau d'efficacité chez les hommes et les femmes

Baeten J, IAS 2011, Abs. MOAX0106

TDF FTC/TDF Placebo

Nombre d'infections VIH 18 13 47

Incidence VIH /100 années-personne 0,74 0,53 1,92

Efficacité protectrice vs placebo (IC 95 %) p

62 %(34 - 78)0,0003

73 %(49 - 85)< 0,0001

186

lemeilleur

…de l’IAS 2011

Essai FEM-PrEP : possibles explications à l’échec de la stratégie (1)


• Etude de phase 3, randomisée, contre placebo visant à évaluer l’efficacité et la tolérance d’une stratégie de prévention de pré-exposition au VIH par l’association fixe TDF/FTC (300/200 md qd) par VO chez des femmes africaines VIH- originaires d’Afrique du Sud, Kenya, Tanzanie et Zimbabwe

• En avril 2011, le comité indépendant a demandé l’interruption de l’essai à la lumière des résultats intermédiaires de février 2011 portant sur les 1951 premières inclusions (http://www.fhi.org/en/Research/Projects/FEM-PrEP.htm)

‒ Un nombre identique de contaminations par le VIH dans les deux bras (total de 56 nouvelles infections = incidence de 5,1 pour 100 années-personne pour un objectif maximal initial de 72 infections pour 3 900 inclusions prévues)

‒ Un nombre inattendu et plus élevé de grossesses dans le bras TDF/FTC et ce malgré les mesures de contraception recommandées (incidence de 9 pour 100 années-personne)

Shattock R, IAS 2011, Abs. MOPL0103

167

lemeilleur

…de l’IAS 2011



Shattock R, IAS 2011, Abs. MOPL0103

Explications possibles Rationnel

Difficultés d’observance(consécutives aux effets indésirables du traitement ?)

Dans iPrEx : nausées plus fréquentes (2 % vs 1 % ; p = 0,04) et perte de poids plus fréquente (2 % vs 1 % ; p = 0,04) avec TDF/FTC vs PCB(Grant R, CROI 2011, Abs. 92)

En terme d’acceptabilité de la voie d’administration des médicaments, la préférence varie selon l’origine géographique : les femmes africaines préférant la voie vaginale 42 % vs 14 % et les américaines la voie orale 72 % vs 40 % (Hendrix C, CROI 2011, Abs. 35LB)

Diffusion inadéquate de l’association TDF/FTC en dose unique quotidienne

Meilleure diffusion du TFV dans la muqueuse rectale que dans la muqueuse vaginale après dose unique par VO (Patterson K, IAC 2010, Abs. THBS0305)

Si l’exposition s’avère insuffisante pour garantir une efficacité antivirale, après une dose unique quotidienne dans certains compartiments, l’intérêt d’une dose de charge se discute

Interaction médicamenteuse inattendue (contraceptifs utilisés ?) ?

168

lemeilleur

…de la CROI 2013

Essai VOICE : résultats définitifs (1)Essai VOICE : résultats définitifs (1)

• Essai de PrEP de phase 2b, randomisé, en double aveugle contre placebo• Inclusions de septembre 2009 à juin 2011 – 12 320 femmes screenées• 15 sites, en Afrique du Sud, Ouganda, Zimbabwe

Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26LB

Rapports vaginaux dans les 3 moisnon enceinte, non allaitante,

acceptant une contraception efficace

Randomisation pour prise quotidienne de

TDF p.o.1cp

TDF/FTC p.o. 1 cp

Placebo p.o.1 cp

Placebo gel vaginal

TFV gel vaginal 40 mg

Visites mensuelles

Critère principal de jugement : infection par le VIH, tolérance

Counseling préventif sur VIH, IST et contraception Fourniture de préservatifs, de contraceptifs, de tests de grossesse, des produits de l'essai

5 029 femmes VIH-

lemeilleur

…de la CROI 2013


Caractéristiques des femmes à l'inclusion

Total(n = 5 029)

TDF p.o.(n = 1 007)

FTC/TDF p.o.

(n = 1 003)

Placebo p.o.

(n = 1 009)

TFV Gel(n = 1 007)

Placebo gel

(n = 1 003)

Age (ans, moyenne)

25,3 25,5 25,2 25,3 25,3 25,3

% < 25 ans 51 % 49 % 51 % 51 % 52 % 51 %

Mariées 21 % 21 % 21 % 21 % 21 % 21 %

Contraceptif Injectable

71 % 70 % 72 % 69 % 70 % 72 %

Contraceptif oral 23 % 22 % 22 % 24 % 24 % 21 %

> 2 partenaires les 3 derniers mois

22 % 24 % 21 % 24 % 22 % 20 %

Rapports anaux les 3 derniers mois

17 % 16 % 18 % 17 % 18 % 18 %

Préservatif lors du dernier rapport vaginal

85 % 87 % 86 % 85 % 86 % 83 %


lemeilleur

…de la CROI 2013

• Septembre 2011 : arrêt du bras TDF p.o. (inefficacité)• Novembre 2001 : arrêt du bras TFV gel (inefficacité)• Août 2012 : fin de la période de suivi du bras TDF/FTC p.o.• 334 infections incidentes par le VIH

– 22 séroconversions en cours à l'inclusion– 312 événements retenus pour l'analyse en ITTm

TDF p.o.*Placebo

p.o.*FTC/TDF

p.o.Placebo

p.o.TFV gel Placebo gel

Années-personne

823 837 1 285 1 306 1 026 1 030

Infections par le VIH, n

52 35 61 60 61 70

Incidence VIH/100 a-p (IC 95 %)

6,3(4,7 ; 8,3)

4,2(2,9 ; 5,8)

4,7(3,6 ; 6,1)

4,6(3,5 ; 5,9)

5,9(4,5 ; 7,6)

6,8(5,3 ; 8,6)

HR vs placebo(IC 95 %)

1,49(0,97 ; 2,3)

1,04(0,7 ; 1,5)

0,85(0,6 ; 1,2)

p 0,07 > 0,2 > 0,2

* Censure à la date d'arrêt de TDF p.o.



lemeilleur

…de la CROI 2013


• Sécurité– Pas de différence entre les bras pour les événements indésirables– Taux de grossesse : 7,8 %, pas de différence entre les bras

• Observance– Déclarée : 90 % dans tous les bras– Dosages : 3 298 prélèvements chez 773 femmes


TDF FTC/TDF TFV gel

Pourcentage d'échantillons où TFV est détecté* (moyenné par femme) 30 % 29 % 25 %

Pourcentage de femmes n'ayant pasde TFV détectable sur un seul échantillon 58 % 50 % 55 %

* LOQ < 0,3 ng/ml• Conclusions

– Les résultats de VOICE sont superposables à ceux de Fem-PrEP– Les stratégies de PrEP chez les femmes en Afrique ne devraient pas

reposer sur une administration quotidienne– Une évaluation des déterminants (en particulier culturels) de l'observance

dans ce contexte est nécessaire

lemeilleur

…de l’IAS 2011

Essai TDF2 : essai randomisé de PrEP par TDF/FTC chez des adultes hétérosexuels

au Botswana (1)


au Botswana (1)• Essai randomisé en double aveugle TDF/FTC vs placebo

• Critères d'inclusion– Adultes (18-39 ans) des 2 sexes, VIH-, en bonne santé– Actifs sexuellement– Pour les femmes : ni enceinte ni allaitante et acceptant d'utiliser une

contraception hormonale

• Interventions– Suivi sérologique mensuel– Suivi clinique et biologique à M1, M2 puis tous les 3 mois– Counseling pour réduction de risque et optimisation de l'observance– Observance mesurée par déclaration, compte de comprimés et dosages

pharmacologiques

• 1 219 personnes randomisées, 1 200 ont débuté l'étude– 601 dans le bras TDF/FTC (206 sorties d'étude)– 599 dans le bras placebo (185 sorties d'étude)– 45 % de femmes– > 90 % de célibataires

Thigpen MC, IAS 2011, Abs. WELBC01

173

lemeilleur

…de l’IAS 2011


au Botswana (2)


au Botswana (2)

Thigpen MC, IAS 2011, Abs. WELBC01

Temps jusqu'à la séroconversion (23 événements)

Séroconversion

0

0,0200

0,0400

0,0600

0,0800

Années0 1 2

TDF/FTC

Placebo

4 séroconversions sous TDF/FTC

et 19 séroconversions sous PCB Efficacité protectrice : 77,9 % (IC 95 % : 41,2 –93,6 ; p = 0,0053)

4 séroconversions sous TDF/FTC

et 19 séroconversions sous PCB Efficacité protectrice : 77,9 % (IC 95 % : 41,2 –93,6 ; p = 0,0053)

Efficacité – analyse per protocole (PP)Efficacité – analyse per protocole (PP)Efficacité – analyse en ITTEfficacité – analyse en ITTTemps jusqu'à la séroconversion (33 événements)

Séroconversion

0

0,0200

0,0400

0,0600

0,0800

0,0900

Années0 1 2

TDF/FTC

Placebo

9 séroconversions sous TDF/FTC et 24 séroconversions sous placebo

Efficacité protectrice : 62,6 % (IC 95 % : 21,5 – 83,4, p = 0,0133)

9 séroconversions sous TDF/FTC et 24 séroconversions sous placebo

Efficacité protectrice : 62,6 % (IC 95 % : 21,5 – 83,4, p = 0,0133)

ITT(n = 33)

TDF/FTC PlaceboEfficacité

protectriceIC 95 % p

Femmes 7 14 49,4 -21,7 - 80,8 0,107

Hommes 2 10 80,1 24,6 - 96,9 0,026

Per protocole(n = 23)

TDF/FTC PlaceboEfficacité

protectriceIC 95 % p

Femmes 3 13 75,5 23,8 - 94,4 0,021

Hommes 1 6 82,4 -2,8 - 99,1 0,065

174

PrEP et risque de résistance : très faible même si non nul !

PrEP et risque de résistance : très faible même si non nul !

• Dans iPrEx– les seuls cas de sélection de résistance ont été observés chez

3 des 10 patients déjà infectés (en cours de séroconversion) à l'inclusion

– aucune résistance détectée chez les patients infectés pendant l'étude (que ce soit sous TDF/FTC ou placebo)

• Il existe toutefois un risque théorique de sélection de résistance si PrEP prolongée sans contrôle sérologique

• Le risque de sélection de résistance restera néanmoins très faible sous PrEp comparativement au risque sous traitement curatif

• Idéalement, il serait toutefois préférable d'utiliser des médicaments différents pour prévention et traitement curatif

Grant R, CROI 2011, Abs. 92 ; Celum C,CROI 2011, Abs. 120 ; Abbas U, CROI 2011, Abs 98LB

21

Les recommandations du groupe d'experts français, 02/2012

• Sur le plan de la Santé Publique, l’insuffisance actuelle de données relatives à la PrEP et l’incertitude sur le développement et les résultats des nouvelles stratégies de prévention, axées sur le dépistage élargi et le traitement précoce des personnes diagnostiquées VIH, ne permettent pas d’encourager actuellement le recours à cette méthode de prévention ni d’émettre un avis étayé quant à l’intérêt futur d’une application large du concept.

• Du point de vue de la santé individuelle, les données aujourd’hui disponibles n’étant cependant pas incompatibles avec son utilisation par les personnes les plus exposées au risque de transmission du VIH et désireuses d’y recourir en dehors d’essais cliniques, il apparait légitime d’émettre des recommandations principalement destinées à éviter le mésusage de la PrEP.

Le groupe d'experts recommande• que la PrEP puisse être prescrite aux hommes ayant des rapports

sexuels avec des hommes et qui souhaitent recourir à cette stratégie compte tenu de conduites présentant un risque élevé d’acquisition du VIH.

• que la PrEP ne soit pas prescrite aux partenaires séronégatifs des couples hétérosexuels sérodifférents dans l’optique de limiter le risque de contamination au long cours mais recommande d’informer ces couples sur l’intérêt et les conditions du traitement antirétroviral du partenaire séropositif comme outil de prévention (TasP), en les accompagnant médicalement.

• que ne puisse être envisagé le recours à la PrEP chez des femmes et hommes non HSH très exposés au risque d’infection VIH que dans des situations particulières justifiant une approche au cas par cas. Dans ce cadre, l’utilisation temporaire de la PrEP au sein de couples sérodifférents dans l’optique d’une procréation avec moindre risque de contamination n’est pas recommandée et ne peut relever que d’exceptionnelles situations individuelles.

le traitement arv comme outil de prévention treatment as prevention (tasp) pr. bruno hoen service...

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