le lymphocyte t … tout ce que vous voulez savoir et que … jean sibilia rhumatologie, chu de...

Le lymphocyte T… Tout ce que vous voulez savoir et que …

Jean SibiliaRhumatologie, CHU de Strasbourg

Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques"

Dessine-moi un lymphocyte T !!

Un lymphocyte T

Le lymphocyte : un amplificateur/régulateur de la réponse immunitaire

LT CPA

Molécules de co-stimulation

HLAAg

TCR

Les différents lymphocytes T

LTCD8

LTCD4

LT NK

CD3CD8CD4

CD56

CD57CD45 RO

CD45 RA

CD69

CD25

CD40L

CD28

CD2

Co-stimulation

Activation

Mémoire


• Les LT effecteurs

- LT "auxilliaires" CD4+

LT CD4 Th1 IL-2, IFNLT CD4 Th2 IL-4, IL-5, IL-10

LT CD4 Th17 IL-17

- LT "cytotoxiques" CD8+


• Les LT mémoires

• LT "régulateurs"

- Régulateurs "naturels" : CD4+ CD25+ Foxp3+

- Régulateurs "inductibles" : Th3 (TGF-), Tr1 (IL-10)

- Autres régulateurs : LT NK, LTCD8 régulateur, LT/ régulateur

Polyarthrite rhumatoïde débutantePolyarthrite rhumatoïde débutante

NéoangiogenèseNéoangiogenèse

Libération de cytokines(TNF, IL-1) et MMPSLibération de cytokines(TNF, IL-1) et MMPS

Prolifération des synoviocytesProlifération des synoviocytes

Neutrophiles et mastocytes

Infiltrats LT, LB et macrophages

Activation des ostéoclastes

Immunopathologie de la polyarthrite rhumatoïdeImmunopathologie de la polyarthrite rhumatoïde

InitiationInitiationStimulation et recrutement

cellulaire

Stimulation et recrutement

cellulaire

Angiogenèse, phénomène « contact » et

prolifération synoviale

Angiogenèse, phénomène « contact » et

prolifération synoviale

Migration (« trafic »)

intrasynoviale

Migration (« trafic »)

intrasynoviale

Formation du « pannus » rhumatoïde

Formation du « pannus » rhumatoïde

Destruction ostéo-

articulaire

Destruction ostéo-

articulaire

RéparationRéparation

Initiation DestructionInflammation

FLS

Mastocyte

MacrophageCD

Activateur de l'immunité innéePAMPs

Antigènes articulaires

FLS Macrophage

LTh1CD4

PNN LB

LBCPA

CytokinesChemokinesNO - PGE2 - radicaux libresProtéasesComplément

PPRsMolécules d'adhésionChemokinesCytokines

Activation ostéoclastiqueProtéasesComplément

MacrophageRecrutement cellulaire

Formation du pannus

PAMPs : pathogen-associated molecular pattern (microbien) PPRs : pattern recognition receptor CPA : cellule présentatrice d'antigèneNO : monoxyde d'azote PGE2 : prostaglandine LB : lymphocyte B, LT : lymphocyte T PNN : polynucléaire neutrophile CD : cellule dendritique FLS : fibroblast-like synociovyte

Mastocyte

Auto-Ac

PPRs

PPRs PPRs

Ostéoclaste

RANK

FLS

LTh1CD4

Ostéoclaste

RANK

PPRs

Les 3 phases de la pathogénie d'une polyarthrite rhumatoïde

Pathogénie de la polyarthrite rhumatoïde

• Un chef d'orchestre : le lymphocyte T

• Des "musiciens"

(1) une "grosse caisse" : le macrophage

(2) un "cuivre" : le synoviocyte

(3) un "violoncelliste" : le lymphocyte B

(4) des "solistes" oubliés : le PNN, le mastocyte

Pathogénie de la polyarthrite rhumatoïde

• Des "choristes" interdépendants

(1) Les cytokines : TNF, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-17,

IL-18, IL-32, BAFF

(2) Les chemokines : IL-8, MCP-1, CCR2, CCR5, ...

(3) Les enzymes du fibroblaste et des polynucléaires

(4) Les médiateurs oxydatifs et les prostanoïdes

(5) Le système du complément

(6) Le système RANK-RANK Ligand

(7) L'angiogenèse

PNN MastocyteFR

Anti-CCPTNFIL-1, 6IL-17

BAFFAPRIL

Chemokines

HLAPTPN22

Auto-Ag

TabacSexeLymphogenèse

Angiogenèse

Immuno-sénescence

MacrophageCellule

dendritique

LT

LB

Synoviocyte

Quel est le rôle des lymphocytes T dans la PR ?

1) Prédisposition génétique "lymphocytaires T"

2) Migration et présence précoce de LT dans la synovite rhumatoïde

3) Rôle des cytokines lymphocytaires T (IL-17, IL-32)

4) Anomalies "intrinsèques"

5) Défaut des LT régulateurs

Le gène PTPN22

ACR 2005 – D’après Harrison (298)

Le rôle des LT dans la PR

• PTPN22 code pour la protéine tyrosine phosphatase Lyp qui

inhibe l’activation du signal intracellulaire médiée par la protéine

kinase csk dans le lymphocyte T

Inactivation Activation persistante du TCR(en raison d’une anomalie de la phosphatase

lyp qui ne déphosphoryle plus csk)

PTPN22 normal

505

505

TCR

Lymphocyte T

csk

Lyp active

cskP

P

PTPN22 muté

R620W

csk cskP PAntigène

PhosphoreP

Phosphore

Lyp inactive

Inactivation Activation persistante du TCR(en raison d’une anomalie de la phosphatase

lyp qui ne déphosphoryle plus csk)

PTPN22 normal

505

505

TCR

Lymphocyte T

csk

Lyp active

cskPP

PP

PTPN22 muté

R620W

csk cskPP PPAntigène

PhosphorePP

Phosphore

Lyp inactive

CPA

EP : épitope partageKRRAA (70-74)RAA (72-74)

HLA DR B1

EP

3ème région hypervariable de la chaîne

(1) RAA (72-74) Gregersen et al. Arthritis Rheum 1987; 30 : 1205-13.

(2) RAA + AA 71 et 86 (71-74 + 86) Gao et al. J Rheumatol 1991; 18 : 801-3.

(3) RAA + AA 70 et 71 (70-74) Tezenas du Montel et al. Arthritis Rheum 2005; 52 : 1063-8.

L'EP de l'allèle HLA DRB1 = épitope de susceptibilité à la PR

HLA DRB1 porte l'épitope de susceptibilité de la PR

LTTCR

Le rôle des LT dans la PR

Le rôle des facteurs génétiques dans la PR : quel est le rôle de l'épitope de susceptibilité ?

1) Identification d'un récepteur cellulaire de SE par différentes techniques

2) Démonstration de l'induction d'un signal intracellulaire induit par la fixation SE/CRTSignal bloqué par un Ac anti-CRT et des stratégies : oligonucléotides anti-sens et des siRNA spécifiques

Ling et al. J Immunol 2007; 179 : 6359-67.

Fibroblastes (humains/murins)

Shared epitope

Calreticuline (CRT)

NO radicaux libres

+

!

Des arguments génétiques

HLA DRPTPN22CTLA-4 ?

Gènes de l'immunité adaptative

Gènes de l'immunité innée

Le rôle de l'immunité innée … dans la PR

Rôle du gène STAT4 (voies de l'IL-12/23 et IFN)Association des même variants avec le lupus

Remmers et al. N Engl J Med 2007;357:977-86.

Rôle des gènes TRAF1/C5Plenge et al. N Engl J Med 2007 ;357:1199-209.

!

Phénotypage de cet infiltrat lymphoïde Phénotypage de cet infiltrat lymphoïde

excès de LT CD4+ surtout CD45 Ro (mémoire) exprime CD69 (activation) exprime CD40 L (activation) exprime Bax - Fas L - Bcl2

(anomalie d'apoptose)

présence de LT CD8+ périfolliculaire activés (CD40 L)

présence de cellules dendritiques centrofolliculaires (CD23, CD21) et de macrophage (CD68)

présence de LB (CD20)

excès de LT CD4+ surtout CD45 Ro (mémoire) exprime CD69 (activation) exprime CD40 L (activation) exprime Bax - Fas L - Bcl2

(anomalie d'apoptose)

présence de LT CD8+ périfolliculaire activés (CD40 L)

présence de cellules dendritiques centrofolliculaires (CD23, CD21) et de macrophage (CD68)

présence de LB (CD20)

Quel est le rôle du lymphocyte T dans la PR ?Quel est le rôle du lymphocyte T dans la PR ?

sécrétion synoviale de IL-1 (70%), TNF (86%) et IL-15 (84%)

sécrétion synoviale de IL-1 (70%), TNF (86%) et IL-15 (84%)

sécrétion synoviale d'enzymes MMP-1-3 (72%)

sécrétion synoviale d'enzymes MMP-1-3 (72%)

Anti-CD2(anti-LT)Anti-CD2(anti-LT)

Synoviale humaineSynoviale humaine

Skapenko et al. J Immunol 1999; 163 : 491-9. Klimiuk et al. Clin Immunol 1999; 90 : 65-78.Skapenko et al. J Immunol 1999; 163 : 491-9. Klimiuk et al. Clin Immunol 1999; 90 : 65-78.

Si injectionSi injectionLT humainsLT humains

IFN IFN production de TNF - IL-1 production de TNF - IL-1

SCID


Le rôle des LT dans l'ostéolyse : RANK- RANK L

• Présence de LT RANK L + dans les agrégats lymphoïdes synoviaux de PR

Pas de LT RANK L + dans la synoviale d'arthrose et la synoviale normale

Gravallese et al. Arthritis Rheum 2000; 43 : 250-8.

Takayanagi et al. Arthritis Rheum 2003; 43 : 259-69.

!

Les souris CTLA4-/- ont des LT spontanément activés ostéolyse et destruction articulaire via RANK-RANK L

Les souris CTLA4-/- ont des LT spontanément activés ostéolyse et destruction articulaire via RANK-RANK L

Kong et al nature 1999 402 304-9Kong et al nature 1999 402 304-9

Le rôle des lymphocytes T dans l'ostéolyse : une mise en jeu du système RANK/RANK L

LTnaïf

LTactivé

RANK LTACE

• Le LT activé produit, après l'engagement du TCR- RANK L soluble (1)- RANK L membranaire qui peut être directement actif sur RANK (3)

ou être clivé par TACE pour devenir soluble (2)• L'effet de RANK L sur RANK induit la différenciation, la formation, la

survie (inhibition apoptotique), la fusion et l'activation des ostéoclastes

OPG Pré-ostéoclaste

Ostéoclaste inactif

Ostéoclaste actif

RANK L

(1)

(2)

(3)

Rôle des LT dans l'ostéolyse systémique

Sourisnude

RAG2 -/-

TCR2 -/-

SCID

Ratenude

Sass et al. J Bone Miner Res 1997; 12 : 478-86.

Perte osseuse trabéculaire identique chez les

témoins "sauvages"

Mais moins de perte corticale

Rôle des LT dans la résorption corticale ?!

Pas d'ostéoporose après ovariectomie

Rôle des LT ? Sécréteur de TNF ?Cenci et al. J Clin Invest 2000; 106 : 1229-37.

!

Th0Th0

Th1Th1

Th2Th2

Th17Th17IL-17IL-6TNF / IL-1

Park et al. Nat Immunol 2005; 6 : 1133-41.Harrington et al. Nat Immunol 2005; 6 : 1123-32.

IL-12 / STAT 4

Bet

IL-23 / STAT 3

BetGATA 3IL-4 / STAT 6 IL-4

IL-10

IFN

-

-

Une nouvelle cytokine lymphocytaire : l'IL-17


Une nouvelle cytokine lymphocytaire : IL-17

LTh17activé

"agresseur"

LTh17activé

"agresseur"

FLSFLS

MacrophageMacrophage

Rôle des Ac anti-IL-17 érosion - synovite dans arthrite à adjuvant

Busch et al. Arthritis Rheum 2002; 46 : 802. Koenders et al. Am J Pathol 2005; 167 : 144-9.

Quel est le rôle du lymphocyte T dans la PR ?

ChondrocyteChondrocyte

OstéoblasteOstéoblaste

+

+

+

+

+

+

IL-23

IL-15

IL-6

Les LT Th17 arthritogènes

SKG LTCD4Th17

=Arthritogène

Leur différenciation est induite par une coopération entre les LT auto-réactifs et les CPA, ce qui favorise un milieu cytokinique "favorable" IL6+/IFN-)

Cette différenciation en LT CD4 Th17 est accélérée chez les souris IFN -/-)!Hirota et al. J Exp Med 2007; 204 : 41-7.

LT autoréactif CPA

DectinHLA

Auto-Ag

TCR

IL-6

Induit différenciation de LT auto-réactif en LT CD Th17

Zymosan

Antigènes (BSA + M. tuberculosis)

Rôle des LT CD4

Arthrite

• sévérité des arthrites• ostéoclastose

Les LT des souris IL-6 -/- produisent moins de RANK L et d'IL-17l'IL-6 est un médiateur de la destruction ostéo-articulaire dépendante des LTWong et al. Arthritis Rheum 2005; 54 : 158-68.

(1) Souris IL-6 -/-(2) Souris TNF -/-(3) Souris traitée par anti-TNF

Le rôle de l'IL-6 dans la destruction ostéo-articulaire

Une nouvelle cytokine : IL-32


LTNKFLS

LTNKFLS

IL-32(6 isoformes)

Activité pro-inflammatoire

IL-32 dans les cellules épithéliales (Crohn, psoriasis, PR)

corrélation avec l'activité et la sévérité

IL-32 protéinase 3

Dinarello et al. Ann Rheum Dis 2006; 65 5suppl) : iii61-4.

!

Les érosions télomériques résultent d’une réplication cellulaire

excessive et/ou d’une défaillance des mécanismes de réparation

des télomères. Ces érosions sont observées au cours du

vieillissement et dans le cancer

Les érosions télomériques résultent d’une réplication cellulaire

excessive et/ou d’une défaillance des mécanismes de réparation

des télomères. Ces érosions sont observées au cours du

vieillissement et dans le cancer

TélomérasesTélomérases

Quel est le rôle des lymphocytes T dans la PR ?Quel est le rôle des lymphocytes T dans la PR ?

Les érosions télomériques : un nouveau concept dans la PRLes érosions télomériques : un nouveau concept dans la PR

Quel est le rôle des lymphocytes-T dans la PR ?

Association des érosions télomériques avec HLA-DRB1*04 chez les sujets sains et les PR

Quel est le rôle des lymphocytes-T dans la PR ?

Association des érosions télomériques avec HLA-DRB1*04 chez les sujets sains et les PR

Lo

ng

ueu

r d

u t

é lo

mè r

eL

on

gu

eur

du

té l

om

è re

6 0006 000

8 0008 000

10 00010 000

2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 9090

Âge (ans)Âge (ans)

Lo

ng

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r d

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mè r

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on

gu

eur

du

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om

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6 0006 000

9 0009 000

10 00010 000

8 0008 000

7 0007 000

5 0005 000

PRPR Sujets sainsSujets sains

HLA-DRB1*04 négativeHLA-DRB1*04 négativeHLA-DRB1*04 positiveHLA-DRB1*04 positive

Sujets sainsSujets sains

Érosions télomériques précoces entre 0 et 20 anschez les sujets HLA-DRB1*04Érosions télomériques précoces entre 0 et 20 anschez les sujets HLA-DRB1*04

Érosions télomériques plus importantes chez les PR mais aussi chez les sujets sains HLA-DRB1*04

Érosions télomériques plus importantes chez les PR mais aussi chez les sujets sains HLA-DRB1*04

Salmon et al. Trends Immunol 2004; 25 : 339-41. Schönland et al. PNAS 2003; 100 : 13471-6.

Quel est le rôle des lymphocytes-T dans la PR ?Quel est le rôle des lymphocytes-T dans la PR ?

Érosions télomériques associées à HLA-DRB1*04 dans la PR : un facteur étiologique

L’apparition des érosions télomériques dans les lymphocytes Tet les polynucléaires neutrophiles est observée précocement entre 0 et 20 ans alors que les mécanismes de réparation sont fonctionnels. S’agit-il d’un phénomène génétiquement déterminé ?

Érosions télomériques associées à HLA-DRB1*04 dans la PR : un facteur étiologique

L’apparition des érosions télomériques dans les lymphocytes Tet les polynucléaires neutrophiles est observée précocement entre 0 et 20 ans alors que les mécanismes de réparation sont fonctionnels. S’agit-il d’un phénomène génétiquement déterminé ?

Salmon et al. Trends Immunol 2004; 25 : 339-41. Schönland et al. PNAS 2003; 100 : 13471-6.

Rôle pathologique dans les maladies auto-immunes : défaut d’inhibition des lymphocytes T CD4+ autoréactifs lié à un déficit en T reg1

Rôle pathologique dans les maladies auto-immunes : défaut d’inhibition des lymphocytes T CD4+ autoréactifs lié à un déficit en T reg1

Expansionclonale

Expansionclonale

CPACPA

HLAHLA

TCRTCR

T reg1Fox p3

T CD4 (Th1)

IL-10IL-10

TGFTGF

CytokinesCytokines

CTLA-4CTLA-4

CD28CD28

Inhibition des TCD4 Th1 par :- contact avec CTLA-4/CD28- cytokines suppressives (IL-10, TGFb

Inhibition des TCD4 Th1 par :- contact avec CTLA-4/CD28- cytokines suppressives (IL-10, TGFb

Les lymphocytes T régulateurs Les lymphocytes T régulateurs



Les lymphocytes T régulateurs : une destruction des LB Les lymphocytes T régulateurs : une destruction des LB

Zhao et al. Blood 2006

LT reg LB

CD4+

CD25

Perforine

Granzyme

La lyse des LB touche préférentiellement les LB actif présentant des antigènes

Le rôle régulateur de l'ostéoclastogenèse par des LT reg (CD4+ CD25+)

1) Etude de l'ostéoclastogenèse marquage TRAP

2) Etude des érosions osseuses Pit Formation Assay

Zaiss et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 4104-12.

Rate C57BL/6

LT regCD4+ CD25+

Précurseur ostéoclastique

CD11b

Moelle osseuseC57BL/6+

Le rôle régulateur de l'ostéoclastogenèse par des LT reg (CD4+ CD25+)

Les LT reg CD4+ CD25+ Fox p3+ inhibe la formation ostéoclastique dépendante de RANK et MCSF

• Rôle majeur du contact via CTLA-4

• Rôle mineur du TGF, IL-4, IL-10

Zaiss et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 4104-12.

L’immunodéplétion des T régulateurs CD4+ CD25+ aggrave l’arthrite Le transfert de T régulateurs CD4+ CD25+ réduit la sévérité de l’arthrite L’immunodéplétion des T régulateurs CD4+ CD25+ aggrave l’arthrite Le transfert de T régulateurs CD4+ CD25+ réduit la sévérité de l’arthrite



ACR 2003 - D’après Frey (523)ACR 2003 - D’après Frey (523)

Sco

re h

isto

log

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’art

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teS

core

his

tolo

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rite

55

44

00InflammationInflammation DestructionDestruction Score TotalScore Total

**33

22

11

**

**

* p < 0,05* p < 0,05

Go

nfl

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ou

(m

m)

* p < 0,05 ; ** p < 0,01* p < 0,05 ; ** p < 0,01

1616

0,80,8

0,40,4

0,00,0

00 44 88 1212

**

**** **

Durée de l’arthrite (jours)Durée de l’arthrite (jours)

Déplétion en T regDéplétion en T reg

ContrôleContrôle CD4+ CD25-CD4+ CD25- CD4+ CD25+CD4+ CD25+

Les LT régulateurs dans la PR… un déficit lié à l'inflammation

L'inhibition des Treg par les monocytes activés rhumatoïdes est liée à :

1) une interaction inhibitrice CD80/86 CD28Ac anti-CD28 agoniste fonction des Treg

2) un effet inhibiteur du TNF et de l'IL-7 (pas de l'IL-6) fonction des Treg

Van Amelsfort et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 732-41.

TregCD28Monocytes

activés"rhumatoïdes"

CD80/86

TNF, IL-7

56 PR traités par anti-TNFa Avant traitement : T reg (CD4+ CD25+hi) = 3% Après traitement : non répondeurs : 2,5% vs répondeurs : 4,8%,

p<0, 01

Conclusion• Après anti-TNF, récupération d’une activité suppressive des Treg

qui n’existait pas avant traitement• Les T reg de ces patients sont à nouveau capables de réprimer

les lymphocytes T CD4 in vitro• L’effet semble spécifique de la PR, car pas de modification des Treg

chez les répondeurs aux anti-TNF dans la spondylarthropathie

56 PR traités par anti-TNFa Avant traitement : T reg (CD4+ CD25+hi) = 3% Après traitement : non répondeurs : 2,5% vs répondeurs : 4,8%,

p<0, 01

Conclusion• Après anti-TNF, récupération d’une activité suppressive des Treg

qui n’existait pas avant traitement• Les T reg de ces patients sont à nouveau capables de réprimer

les lymphocytes T CD4 in vitro• L’effet semble spécifique de la PR, car pas de modification des Treg

chez les répondeurs aux anti-TNF dans la spondylarthropathie



Ehrenstein et al. J Exp Med 2004; 200 : 277-85.

Etudes des LT reg (CD4+/CD25+) en fonction de leur expérience du TNF mb

LTsujets sains

LTPR

Cytométrie de flux

Sélection de LT CD4+ CD25+

LT

CD4+ CD25

LT

CD4+ CD25

TNF mb

Tests fonctionnels Evaluation des capacités suppressives de ces LT reg

selon l'expression du TNFmbWang et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 1609-18.

Etudes des LT reg (CD4+/CD25+) en fonction de leur expérience du TNF mb

LT

CD4+ CD25

TNF mb

13% (3.5-30%) des LT CD4+ CD25 exprime le TNF mb

Wang et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 1609-18.

moins de production de cytokines suppressive (IL-10) et plus de cytokines inflammatoires (TNF, IFN)

moins de capacité suppressive

Il existe une corrélation entre l'activité de la PR (DAS28) et le % de LT CD4+ CD25+ TNF mb circulant (p<0.05)

Le traitement anti-TNF réduit cette population de LT reg « moins suppressive"!

!

Les effets extra-osseux de la vitamine D : un effet lymphocytaire

• In vitro1-25(OH)2D prolifération des LT IL-2 - IFN - TNF

• In vivo1-25(OH)2D prévient l'arthrite au collagène et l'encéphalomyélite expérimentale auto-immune modulation des LT reg

Dans la polyarthrite rhumatoïde

• Une carence en vitamine peut prédisposer à l'apparition d'une PR

• Il existe une corrélation entre le taux de 25(OH)D et le DAS28 et le HAQ (à l'inclusion) Etude d'une cohorte de 206 polyarthrites débutantes

Patel et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 2143-9.

• Atteinte érosive symétrique des "petites articulations" mais avec des atteintes distales et des dactylites

• Synovite de type "pannus" avec prolifération synoviocytaire mais beaucoup de PNN

• Prédominance synoviale de LT CD4+

• Hypergammaglobulinémie

• FR+, anti-Coll 2, anti-Hsp 70 (pas d'anti-CCP)

• Signes extra-articulaires : nodules rhumatoïdes, pneumopathie interstitielle et atteinte cutanée

• Atteinte érosive symétrique des "petites articulations" mais avec des atteintes distales et des dactylites

• Synovite de type "pannus" avec prolifération synoviocytaire mais beaucoup de PNN

• Prédominance synoviale de LT CD4+

• Hypergammaglobulinémie

• FR+, anti-Coll 2, anti-Hsp 70 (pas d'anti-CCP)

• Signes extra-articulaires : nodules rhumatoïdes, pneumopathie interstitielle et atteinte cutanée

Souris SKG

Sakaguchi et al. Nature 2003; 426 : 454.Sakaguchi et al. Nature 2003; 426 : 454.

Un nouveau modèle de PR : les souris SKG (mutation ZAP70)Un nouveau modèle de PR : les souris SKG (mutation ZAP70)


Souris SKG

Sakaguchi et al. Nature 2003; 426 : 454.Sakaguchi et al. Nature 2003; 426 : 454.

Transfert de la polyarthrite• par les LTCD4 et les thymocytes• pas de transfert par les sérums ou les

auto-Ac

Transfert de la polyarthrite• par les LTCD4 et les thymocytes• pas de transfert par les sérums ou les

auto-Ac

Un nouveau modèle de PR : les souris SKG (mutation ZAP)Un nouveau modèle de PR : les souris SKG (mutation ZAP)


SKG

(1) Germ free pas d'arthrite

(2) Germ free + facteurs d'environnement (PAMPs)• Zymosan (β Glucan)• LPS• Toxine de pertussis• Pristane

• ADN CpG et non CpG pas d'arthrite

arthrite

Le modèle de la souris SKG

Rôle de l'environnement

Yoshitomi et al. J Exp Med 2005; 2001 : 949-60.

L'action directe du Zymosan sur les LT qui portent aussi la dectin 1 est faible et n'induit pas de lymphoprolifération.Quel est le rôle des LB ?Les LT reg Fox p-3 avec un ZAP muté sont moins régulateursYoshitomi et al. J Exp Med 2005; 2001 : 949-60.

!

!

!

CDMacrophages

LT regFox p3

ZAP muté

Dectin 1

Cytokines (IL-1, 6, TNF)

TLR

LT autoréactifsZAP muté

TCR

Auto-antigène "articulaire"

Zymosan ( glucan)

LPS (TLR4) ARN viral ds (TLR3)

Perte de l'effet inhibiteur

Prolifération

HLA

Mécanismes des arthrites de la souris SKG

Initiation de la synovite rhumatoïde

Un mécanisme systémique : une rupture de tolérance vis à vis d'un auto-antigène extra-articulaire

Le tropisme articulaire s'explique :

• par la migration intra-articulaire d'IC qui provoque une réaction inflammatoire qu'ils pérennisentEx : la souris K/BxN

• par l'afflux intra-articulaire de cellules auto-réactives sous l'effet de chemokines produites par des cellules de l'immunité innée (FLS) stimulée par un microbeEx : la souris SKG


Un mécanisme systémique : une rupture de tolérance vis à vis d'un auto-antigène extra-articulaire

FLS

Macrophage

LT

LB

LTLB

LT

LBLB

CD LT Activation par un

microbe (PAMPs)

+

+

Auto-Ag "ubiquitaire"

La réaction immunitaire synoviale s'organise comme dans un ganglion


Un mécanisme intra-articulaire : une rupture de tolérance vis à vis d'un auto-antigène intra-articulaire

• Un mécanisme lésionnel intrasynovial (infection) provoque une réaction immunitaire classique avec un mimétisme moléculaire ou l'apparition d'un néoantigène "lésionnel" qui va permettre la pérennisation de cette réactionEx : arthrite de Lyme (mimétisme LFA1 – Osp1)

• L'activation de l'immunité innée de la synoviale (FLS, macrophage, mastocyte) par des microbes (PAMPs) provoque la libération d'antigènes intra-articulaires par lésion qui vont induire une réaction immunitaire "en cascade"Ex : modèle ??

le lymphocyte t … tout ce que vous voulez savoir et que … jean sibilia rhumatologie, chu de...

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