UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II”

Le glicemie border-line tra nuove forme di diabete e obesità

Adriana Franzese

FIMP Ischia 17 maggio

2018

Etiologic classification of diabetes mellitus

American Diabetes Association Dia Care 2014;37:S81-S90 ©2014 by American Diabetes Association

I. Type 1 diabetes (beta-cell destruction, usually leading to absolute insulin deficiency) A. Immune mediated B. Idiopathic II. Type 2 diabetes (may range from predominantly insulin resistance with relative insulin deficiency to a predominantly secretory defect with insulin resistance) III. Other specific types A. Genetic defects of b-cell function: MODY, Transient neonatal diabetes, Permanent neonatal diabetes, Mitochondrial DNA, Others B. Genetic defects in insulin action: Type A insulin resistance, Leprechaunism, Rabson- Mendenhall syndrome, Lipoatrophic diabetes, Others C. Diseases of the exocrine pancreas: Pancreatitis, Trauma/pancreatectomy, Neoplasia, Cystic fibrosis, Hemochromatosis, Fibrocalculous pancreatopathy, Others D. Endocrinopathies: Acromegaly, Cushing’s syndrome, Glucagonoma, Pheochromocytoma,Hyperthyroidism, Somatostatinoma, Aldosteronoma, Others E. Drug or chemical induced: Vacor, Pentamidine, Nicotinic acid, Glucocorticoids, Thyroid hormone, Diazoxide, b-Adrenergic agonists, Thiazides, Dilantin, g-Interferon, Others F. Infections: Congenital rubella, Cytomegalovirus, Others G. Uncommon forms of immune-mediated diabetes: Stiff-man syndrome, Anti- insulin receptor antibodies, Others H. Other genetic syndromes sometimes associated with diabetes: Down, Klinefelter, Turner, Wolfram, Friedreich ataxia, Huntington chorea, Laurence-Moon-Biedl, Myotonic dystrophy, Porphyria, Prader-Willi, Others IV. Gestational diabetes mellitus

Etiologic classification of diabetes mellitus

American Diabetes Association Dia Care 2014;37:S81-S90 ©2014 by American Diabetes Association

I. Type 1 diabetes (beta-cell destruction, usually leading to absolute insulin deficiency) A. Immune mediated B. Idiopathic II. Type 2 diabetes (may range from predominantly insulin resistance with relative insulin deficiency to a predominantly secretory defect with insulin resistance) III. Other specific types A. Genetic defects of b-cell function: MODY, Transient neonatal diabetes, Permanent neonatal diabetes, Mitochondrial DNA, Others B. Genetic defects in insulin action: Type A insulin resistance, Leprechaunism, Rabson-Mendenhall syndrome, Lipoatrophic diabetes, Others C. Diseases of the exocrine pancreas: Pancreatitis, Trauma/pancreatectomy, Neoplasia, Cystic fibrosis, Hemochromatosis, Fibrocalculous pancreatopathy, Others D. Endocrinopathies: Acromegaly, Cushing’s syndrome, Glucagonoma, Pheochromocytoma,Hyperthyroidism, Somatostatinoma, Aldosteronoma, Others E. Drug or chemical induced: Vacor, Pentamidine, Nicotinic acid, Glucocorticoids, Thyroid hormone, Diazoxide, b-Adrenergic agonists, Thiazides, Dilantin, g-Interferon, Others F. Infections: Congenital rubella, Cytomegalovirus, Others G. Uncommon forms of immune-mediated diabetes: Stiff-man syndrome, Anti- insulin receptor antibodies, Others H. Other genetic syndromes sometimes associated with diabetes: Down syndrome, Klinefelter syndrome, Turner syndrome, Wolfram syndrome, Friedreich ataxia, Huntington chorea, Laurence-Moon-Biedl syndrome, Myotonic dystrophy, Porphyria, Prader-Willi syndrome, Others IV. Gestational diabetes mellitus

ICA: 70-80% IAA: 60% IA2: 60% GAD: 70-80% ZNT8: 60-65% IAA e ZNT8 più frequentemente positivi < 10 anni GAD e IA2 più frequentemente positivi > 10 anni GAD più frequentemente positivi nel genere femminile Il dosaggio di 4 autoAb (IAA, IA2, GAD, ZnT8) consente di definire autoimmune il 98% dei DM1

Craig ME et al, Ped Diab 2014: 15 (S 20): 4–17; Watkins RA et al, Transl Res 2014: 164: 110–121

Au

toan

tico

rpi

JCEM 2017(37 pazienti): 22 sintomatici, 15 asintomatici (OGTT) 1%

Etiologic classification of diabetes mellitus

American Diabetes Association Dia Care 2014;37:S81-S90 ©2014 by American Diabetes Association

I. Type 1 diabetes (beta-cell destruction, usually leading to absolute insulin deficiency) A. Immune mediated B. Idiopathic II. Type 2 diabetes (may range from predominantly insulin resistance with relative insulin deficiency to a predominantly secretory defect with insulin resistance) III. Other specific types A. Genetic defects of b-cell function: MODY, Transient neonatal diabetes, Permanent neonatal diabetes, Mitochondrial DNA, Others B. Genetic defects in insulin action: Type A insulin resistance, Leprechaunism, Rabson- Mendenhall syndrome, Lipoatrophic diabetes, Others C. Diseases of the exocrine pancreas: Pancreatitis, Trauma/pancreatectomy, Neoplasia, Cystic fibrosis, Hemochromatosis, Fibrocalculous pancreatopathy, Others D. Endocrinopathies: Acromegaly, Cushing’s syndrome, Glucagonoma, Pheochromocytoma,Hyperthyroidism, Somatostatinoma, Aldosteronoma, Others E. Drug or chemical induced: Vacor, Pentamidine, Nicotinic acid, Glucocorticoids, Thyroid hormone, Diazoxide, b-Adrenergic agonists, Thiazides, Dilantin, g-Interferon, Others F. Infections: Congenital rubella, Cytomegalovirus, Others G. Uncommon forms of immune-mediated diabetes: Stiff-man syndrome, Anti- insulin receptor antibodies, Others H. Other genetic syndromes sometimes associated with diabetes: Down syndrome, Klinefelter syndrome, Turner syndrome, Wolfram syndrome, Friedreich ataxia, Huntington chorea, Laurence-Moon-Biedl syndrome, Myotonic dystrophy, Porphyria, Prader-Willi syndrome, Others IV. Gestational diabetes mellitus

Cas

o c

linic

o 1

W, 13 aa, nato a termine da PS, 3950 gr Asma 3aa, incremento ponderale 6 aa, sonnolenza diurna 12 aa. Anamnesi familiare positiva per DMT2, obesità, ipertensione arteriosa Scarsa compliance a vari tentativi dietoterapeutici

Va dal medico per comparsa di placche cutanee rosso-brunastre agli arti inferiori e basso addome..… alcune delle quali si ulceravano…

Esordio di diabete mellito (468 mg/dl)

Esame obiettivo

Smagliature Radice degli arti superiori e inferiori Spalle Addome

Varice gamba sx lateralmente

Pa 162/90 mmHg SatO2 in aria 94%

Capelli rossi

Placche cutanee multiple bruno-rossastre all’ addome e agli arti inferiori alcune delle quali ulcerate

Achantosis nigricans

Obesità grave (BMI 51.8 Kg/m2)

Sviluppo puberale adeguato

Laboratorio…

COL 119 mg/dl, HDL 25 mg/dl, TRIG 232 mg/dl

AST 112 U/L, ALT 175 U/L

GLICEMIA 217 mg/dl INSULINEMIA>100… Peptide C 4,3 (o,5-3) HOMA-IR 8,84 (vn <2.5) HbA1C 11,8% GAD, IA2, IAA, ZnT8 negativi

DIABETE TIPO II

Dislipidemia

Ipertransaminasemia

ECOCOLOR DOPPLER TSA carotide interna e arteria vertebrale: aumentata resistenza bilateralmente

Esami strumentali

ECOCOLOR-DOPPLER ARTEROVENOSO ARTI INFERIORI Incontinenza valvolare di grado moderato: vena poplitea di sx

ECOGRAFIA ADDOME Epatomegalia, Bright liver:

Steatosi di grado severo…biopsia NAFLD

POLISONNOGRAFIA

Indice di apnea/ipopnea (AHI) pari a 7,6 /h (vn ≤1/h) Indice di desaturazione di ossigeno (ODI) pari a 3.1/h (vn ≤1/h) Episodi di apnea ostruttiva (OAI=1/h; valore normale ≤1/h) saturazione media di ossigeno è pari al 96% con nadir pari al 85%

Disturbo respiratorio di grado moderato

Esame bioptico

Nel derma superficiale, medio e profondo degenerazione delle fibre collagene, bordate da numerosi istiociti in presenza di qualche rara cellula gigante

Necrobiosis lipoidica Diabeticorum

Melanoma in situ

Losanga cutanea di cm 1,5X 1 del terzo medio gamba dx…

OBESITÀ

DM2

SM

Aumento

resistenza

TSA

OSAS

Insuff.

venosa

NAFLD

Necrobiosi Lipoidica

Melanoma

JCEM 2017: 6.3%

Etiologic classification of diabetes mellitus

American Diabetes Association Dia Care 2014;37:S81-S90 ©2014 by American Diabetes Association

I. Type 1 diabetes (beta-cell destruction, usually leading to absolute insulin deficiency) A. Immune mediated B. Idiopathic II. Type 2 diabetes (may range from predominantly insulin resistance with relative insulin deficiency to a predominantly secretory defect with insulin resistance) III. Other specific types A. Genetic defects of b-cell function: MODY, Transient neonatal diabetes, Permanent neonatal diabetes, Mitochondrial DNA, Others B. Genetic defects in insulin action: Type A insulin resistance, Leprechaunism, Rabson- Mendenhall syndrome, Lipoatrophic diabetes, Others C. Diseases of the exocrine pancreas: Pancreatitis, Trauma/pancreatectomy, Neoplasia, Cystic fibrosis, Hemochromatosis, Fibrocalculous pancreatopathy, Others D. Endocrinopathies: Acromegaly, Cushing’s syndrome, Glucagonoma, Pheochromocytoma,Hyperthyroidism, Somatostatinoma, Aldosteronoma, Others E. Drug or chemical induced: Vacor, Pentamidine, Nicotinic acid, Glucocorticoids, Thyroid hormone, Diazoxide, b-Adrenergic agonists, Thiazides, Dilantin, g-Interferon, Others F. Infections: Congenital rubella, Cytomegalovirus, Others G. Uncommon forms of immune-mediated diabetes: Stiff-man syndrome, Anti- insulin receptor antibodies, Others H. Other genetic syndromes sometimes associated with diabetes: Down syndrome, Klinefelter syndrome, Turner syndrome, Wolfram syndrome, Friedreich ataxia, Huntington chorea, Laurence-Moon-Biedl syndrome, Myotonic dystrophy, Porphyria, Prader-Willi syndrome, Others IV. Gestational diabetes mellitus

Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY)

Iperglicemia (IFG / IGT / DM) in presenza di:

1. trasmissione autosomica dominante (2 o 3 generazioni consecutive)

2. assenza di anticorpi anti beta-cellula

3. esordio < 25 anni

E’ quindi causato da una mutazione in un

singolo gene, ereditata o de novo, che causa una ridotta secrezione di insulina

MODY

Stefan S. et al. N Engl J Med 2001; 345:971-9800

MODY1 MODY2 MODY3 MODY4 MODY5

Gene HNF-4a (20q) GCK (7p) HNF-1a (12q) IPF-1 (PDX-1) (13q)

HNF-1β (17q)

Età insorgenza peripuberale prima infanzia puberale giovani adulti variabile, in genere età scolare

Organi interessati

pancreas / rene (sdr renotubulare di

Fanconi) pancreas e fegato

fegato / pancreas / rene

Pancreas/? Pancreas/rene

Fenotipo GDM, DM, MODY GDM, DM, MODY2,

DMN DM, MODY3

DMN, MODY, DM

IFG/DM

Caratteristiche

iperglicemia progressiva, bassi

livelli di colesterolo LDL e trigliceridi,

ipoglicemia neonatale

IFG con IGT, non obesi, asymptomatic

Iperglicemia progressiva, bassa

soglia renale di riassorbimento del

glucosio

Iperglicemia progressiva

iperglicemia modesta ma progressiva, cisti renali -> insufficienza renale, anomalie genitali interni

Terapia Dieta / SU / insulina Dieta normocalorica

normoglucidica SU / insulina dieta Dieta/insulina

Complicanze microvascolari

frequenti rare frequenti rare rare

Nakhala M. et al. Pediatr Clin North Am. 2005 Dec;52(6):1637-50

Età alla diagnosi

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90

Tipo 2

Tipo 1

MODY

Monogenico e Mitocondriale

Cas

o c

linic

o 2

F, 7 aa, nata a termine da PS, 2500 gr Nulla segnalare nell’anamnesi personale Iperglicemia occasionale (105 mg/dl) Anamnesi familiare positiva per DMT2 e GDM

Esami

HbA1c 6.3%

Anticorpi anti beta cellula: negativi

C-peptide basale: 0.7 ng/ml (0.8 – 3)

0 30 60 90 120

Glicemia 112 187 176 158 148

Insulina 7 35.5 28.4 26.7 21.2

dieta normocalorica, normoglucidica

Esami HbA1c 6.3%

Anticorpi anti beta cellula: negativi

C-peptide basale: 0.7 ng/ml (0.8 – 3)

0 30 60 90 120

Glicemia 112 187 176 158 148

Insulina 7 35.5 28.4 26.7 21.2

Sequenziamento di GCK che mostra mutazione in eterozigosi confermata in tutti i familiari affetti ->MODY2

E LA TERAPIA????

Dopo 6 mesi senza terapia: HbA1c 6.3%

Francesca, 12.2 aa,

BMI >95ct, PA 96/62, no Acanthosis nigricans.

Motivo della visita: Riscontro occasionale di iperglicemia (250 mg/dl) e glicosuria in esami effettuati esternamente

Es. laboratorio:

• glicemia 174 mg/dl, ma c’è glicosuria anche in presenza di glicemia < 150

• Insulinemia: 6 mU/ml, PEPTIDE C 1,5 ng/ml

• HbA1c: 10,3% (vn 4-6)

• HLA: NON COMPATIBILE con DM1; GAD, IAA, IA2, ZnT8: NEGATIVI

Cas

o c

linic

o 3

Anamnesi familiare

• Nonni paterni deceduti per ictus e IMA

• Presenza di ipertensione e dislipidemia nel ramo paterno

• Nonna materna e due zii materni affetti da DM2

Nei giorni seguenti…

GLICEMIE: TO 120 mg/dL T30 182 T60 110 T90 159 T120 172

OGTT alla madre

Alterata tolleranza al glucosio

Alterata glicemia a digiuno

Anamnesi familiare

Nel frattempo F si lamenta di vertigini oggettive indipendenti dai valori glicemici….

Pensiamo ad un difetto mitocondriale???

Consulenza neurologica: nella norma

Consulenza ORL, audiologica: no sordità!

Consulenza oculistica: disco ottico e macula sani

Escluse forme di diabete mitocondriale!!!

Ricapitolando…

Ragazza pubere con lieve obesità e:

• Diabete

• No iperinsulinismo

• Autoanticorpi per DM1 negativi, HLA non compatibile

• Familiarità AD

• Presenza di glicosuria anche a valori non soglia

• Assenza di chetoni

Il sequenziamento di HNF1A mostra la mutazione R131Q,

confermata nella madre (MODY3)

Francesca,17 aa,

Poliuria, polidipsia, calo ponderale Iperglicemia (481 mg/dl)

• Storia di ulcere intestinali recidivanti sin da piccola e (?) intervento di malrotazione intestinale.

• Di recente si è accorta di avere un campo visivo difettoso nelle parti esterne

• Genitori non consanguinei. Nonna e zii paterni affetti da diabete

mellito, padre IGT all’ OGTT, non obesi • Insulinemia: 6 mU/ml, PEPTIDE C 1,4 ng/ml • HbA1c: 13,2% (vn 4-6) • HLA: NON COMPATIBILE con DM1 • GAD, IAA, IA2, ZnT8: NEGATIVI

Cas

o c

linic

o 4

Sdr. Wolfram (DIDMOAD): evoluzione clinica

Hea

rin

g le

vel

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

(dB HL)

125 250 500 750 1K 1.5K 2K 3K 4K 6K 8K (Hz)

Frequency

Audiogramma

Test di aggregazione piastrinica

Anche il test di aggregazione piastrinica e secrezione di ATP è

risultato patologico, con un fenotipo parziale nei portatori

Fundus oculi: pallore e riduzione del visus

OCT: moderata sofferenza assonale

Campo visivo: riduzione sensibilità

Neuropatia Ottica

•Disordine neurodegenerativo: -Diabetes Insipidus -Diabetes Mellitus -Optic Atrophy -Deafness • Descritti circa 300 casi •Eterogeneità genetica

1.Gene WFS1 (4p16.1) wolframina localizzata nell’ER con un ruolo chiave nell’omeostasi del calcio

2.Gene CISD 2-WFS2 (4q22-q24) codifica per ERIS “zinc finger”

DIDMOAD

Mutato nel 90% dei casi

GeneReviews™ Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors.

Sindrome di Wolfram (AR/AD) Sindrome di Wolfram (AR/AD)

SINOSSI CLINICA

Clinical features WFS 1 WFS2 Nostro caso

Diabetes mellitus X X X

Optic atrophy X X

Sensorineuronal Deafness X X X

Diabetes Insipidus X

Neurological and Psychiatric disorders X

Genitourinary tract problems X

Male hypogonadism X

Bowel disfunction X X

Upper intestinal ulcers X X

Platelet aggregation defects to collagen X

Platelet aggregation defects to ADP X

Optic neuropathy X

Caso 5: due sorelle ….

SI Sordità

Diabete

ERG/PEV nella norma

NO Anemia Macrocitica

A, 2 anni M, 20 anni

Diabete

Cecità (Retinite/Atrofia)

Anemia Macrocitica

SI Sordità

Analisi molecolare del gene SCL19A2: positiva per le mutazioni c.242insA e la nuova mutazione c.1370delT.

M A c.242insA/ c.1370delT

Madre Padre

TRMA

TRMA: Thiamine Responsive Macro Anemia

30 anni dopo….

Il gene è SLC19A2 (1q23.2-23.3):

Trasportatore legante la tiamina ad alta affinità (hTHTR – 1) espresso nei tessuti

ematopoietici, isole pancreatiche, cellule cocleari e retiniche Diaz GA, et al. Mutations in a new gene encoding a thiamine transporter cause thiamine-responsive megaloblastic anaemia syndrome.

Nat Genet 1999;22:309-312

Il primo a descriverla:

Porter et al.. J Pediatr 1969;74:494-504

TRMA: due sorelle …..

Circa 30 mutazioni

note!!

Diabete da gene INS

“WORK IN PROGRESS…”

Mozzillo et al. Diabetes Res Clin Pract. 2015 Mar;107(3):e15-8.

Caso 6, 15 anni

Peso: 115 Kg (>95°ct) Altezza: 175 (25-50°ct) BMI 37,55 Kg/m2 (>95°ct) PA 130/80 mmHg

Circonf. vita 109 cm (>90° ct); C. fianchi 119 cm (>90° ct) Condizioni generali discrete. Stato di disidratazione lieve. Colorito

cutaneo roseo. Eupnea. Attività cardiaca regolare. Al torace MVF su tutto l’ambito. Addome globoso per pannicolo adiposo iperespresso. Cavo orale in ordine. SLE indenni. Pubere.

Dtx: 210 mg/dl Multistix urine: Chetoni assenti EAB: pH 7.34 pO2 19.7 pCO2 43,6 HCO3- 23,0 BE -2.7 NA+ 137 K+ 4,0 Ca++ 4,9 GAP anionico 18,4 Glu 180 mg/dl

Iniziava in 1° giornata terapia insulinica s.c. : Colazione 2 UI insulina rapida Pranzo 4 UI insulina rapida Cena 4 UI insulina rapida Spuntino 2 UI insulina rapida

Giungono gli esami:

• Emocromo ed indici di funzionalità d’organo : TGL 174 mg/dl (<150), il resto nella norma.

• Esame urine e urinocoltura: nella norma • Microalbuminuria: 16.5 mg/L (v.n < 30) • Hb glicosilata: 9.6% (vn 4-6) • C-peptide: 3.4 ng/ml (0.5-3.0) • Ab anti-transglutaminasi: negativi • Profilo tiroideo con autoanticorpi: nella norma

ECO ADDOME: (Bright liver) come da steatosi di grado moderato, senza evidenza di definite lesioni focali. Il resto nella norma.

Anticorpi anti-GAD 3,63 UI/ml (<5); anti-IA2 >400 UI/ml (<10); anti-IAA 0.17 UI/ml (<2.4); anti-ZnT8 >700 UI/ml (<15)

HLA: DR3 DR4

SINDROME METABOLICA • C. Vita ≥90° ct

• Trigliceridi ≥150 mg/dL • Glicemia >100 mg/dl • Col HDL <40 mg/dl

• PA ≥ 90° ct

Cerchiamo in Letteratura…

La percentuale di pazienti con DM1 e obesità oscilla tra il 25 e 37%

Dal 6 al 10% dei pazienti con DM2 presentano autoanticorpi, in particolare del tipo IA2. (Studio NIRAD su 1850 pz DM2).

Il 5% dei pazienti con DM1 obesi presenta insulinoresistenza. (Pozzilli P. et al. -Metab 2007)

“Double Diabetes”

Ipotesi patogenetiche

Teoria dell’ Acceleratore

• Adipochine con proprietà immunomodulanti e infiammatorie (Es: Leptina,IL-6,TNF-alfa,…) sostengono e velocizzare la distruzione beta-cellulare

• Insulinoresistenza aumenta il fabbisogno insulinico basale, determinando sfiancamento beta-cellulare precoce.

Autoimmunità

Obesità

Follow-up del DD

Nella pratica clinica, i pazienti con DD solitamente richiedono una dose di insulina più alta, presentano ipertensione e un profilo lipidico anormale; le ragazze, inoltre, possono avere la sindrome dell’ovaio policistico.

L’aggiunta di sensibilizzatori dell’insulina (metformina) deve essere considerata in circostanze cliniche appropriate e, come in tutti i pazienti con le caratteristiche del T2DM, si devono incoraggiare i cambiamenti dello stile di vita (dieta, esercizio fisico,…). Hamilton J et al. - Metformin as an adjunct therapy in adolescents with type 1 diabetes and insulin resistance: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2003;26(1):138-43.

In generale, questi pazienti sono ad aumentato rischio di complicanze, poiché associano quelle correlate alla perdita di funzione della β-cellula a quelle macrovascolari tipicamente associate al T2DM. (Studio SEARCH)

Caso 7; A, ragazza di 15 anni, BMI 18.7 Kg/m2

1.Ittero e Subittero (BtTot 6.8 mg/dl, Bt dir 5.5mg/dl)

2.Epatosplenomegalia con Ipertransaminasemia

(GOT 1371U/L; GPT 1112 U/L) e Colestasi (ALP 308 U/L e GGT 136 U/L)

3.Ipergammaglobulinemia(γ al QSP = 31% su 8.9 g/dl di protidemia)

4. Dolore addominale VAS: 5-6/10

5. Iperlipasemia (956U/L) ed iperamilasemia (428 U/L).

Epatite Autoimmune Inizia Prednisone a 1 mg/Kg/die in 2 somm./die

3/05/17

05/05/17

/07/05/17 12/05/17 17/05/17 20/05/17

(72h da tp steroidea)

21/05/17

PCR (mg/L) -- 9.3 11.10 1.19 1.32 4

<0.3

Glu mg/dL nln 83 93 64 72 130 478

Ferritina ng/ml -- -- -- 358 498 --

Bil Tot mg/dL 6.8 9.56 8.08 8.65 7.25 4.61 3.7

Bil dir mg/dL 5.5 7.19 -- -- -- -- 2.3

AST U/L 1371 1151 990 698 731 287 221

ALT U/L 1112 939 812 613 571 -- 478

GGT U/L 136 -- -- 59 56 -- 73

ALP U/L 308 -- -- 200 196 -- --

AMS U/L 500 500 96 51 48 96 140

Amilasi pancreatica U/L -- 428 59 25 75

Lipasi U/L 1000 956 72 16 31 111 120

Col tot mg/dl 138 -- 120 127

TG mg/dl 223 -- 263 284

PT INR 1.29 1.31 1.22 1.20 1.11 1.06

APTT Ratio 1.30 1.30 1.25 1.33 1.25 1.02

Fibrinogeno mg/dL 381 357 347 333 347 301

Gamma (QSP)% 31 31 --

UDCA: 24mg/kg/die; Esomeprazolo 40 mg/die;

Prednisone 1mg/kg/die

Chetonemia: assente Emogasanalisi: pH 7.33; pCO2 54.4; HCO3- 23; Lac 1,37

IPERGLICEMIA

Epidemiologia: Un po’ di letteratura

NON ESISTONO, AL MOMENTO, PUBBLICAZIONI SU CASISTICHE PEDIATRICHE.

Riassumendo:

• Riducono la sensibilità periferica all’insulina e/o promuovono l’incremento di peso.

• Aumentano la produzione di glucosio promuovendo la gluconeogenesi.

• Determinando un danno alle beta cellule pancreatiche indirettamente (lipotossicità).

• Inducono disfunzione delle beta cellule. • Riducono il rilascio di insulina. • Riducono l’uptake periferico di glucosio. • Aumentano gli acidi grassi.

Quando e perché trattare

• Nel caso di condizioni cliniche severe, la principale ragione per trattare l’iperglicemia è l’alto tasso di mortalità correlato alla stessa iperglicemia, indipendentemente dal valore di quest’ultima.

• Controverso, al contrario, è se trattare l’iperglicemia in caso di condizioni non a rischio di vita.

• Da sottolineare che l’iperglicemia: - determina disfuzione endoteliale, - stimola la produzione di citochine pro-infiammatorie - causa immunodeficienza transitoria. • Comunque non ci sono studi in letteratura che dimostrano il manifestarsi di

questo danno in corso di iperglicemia di breve durata.

Suh S., Park M.K. Glucocorticoid-Induced Diabetes Mellitus: An Important but Overlooked Problem. Endocrinol Metab 2017;32:180-189

Glicemia mg/dL

(60-105)

75

HbA1c mmol/mol (20-42)

HbA1c % (2.1-6.0)

31

5.0

Insulina µU/ml (1 – 20) 16.5

Peptide C ng/ml (0.5-3.0) 3.6

Anticorpi anti GAD UI/ml

< 5

> 5

<0.1

Anticorpi anti IA2 UI/ml

<8

8-10

>10

<0.1

Anticorpi anti Insulina U/ml

< 2.4

> 2.4

0.13

Anticorpi anti ZnT8 U/ml

<15

>15

3.64

pre-terapia: HOMA (3,06)

Anamnesi Indagini di laboratorio

DM2

DM

DM2 DM2 IFG

Presentava insulinoresistenza già prima dell’inizio della terapia

steroidea!

Screening dei pazienti a rischio

Glicemia a digiuno, OGTT, HbA1c nei pz a rischio prima di iniziare CCS per identificare casi di diabete misconosciuto Nei pazienti con fattori di rischio il monitoraggio prevede: Dtx postprandiale x 1vv/die (la glicemia a digiuno può

sottostimare una iperglicemia da CCS) Se Glu > 200 mg/dl in 1 determinazione, incrementare

i controlli a 4 vv/die Se Glu > 200 mg/dl in almeno 2 determinazioni nelle

24 ore, iniziare terapia Se Glu persistentemente < 140 mg/dl, considerare

sospensione del monitoraggio

HbA1c (se CCS > 2 mesi)

Management of Hyperglycaemia and Steroid (Glucocorticoid) Therapy. JBDS-IP Oct 2014

Rischio di ipoglicemia secondaria

alla prolungata durata di azione

delle Sulfaniluree in caso di

decalage/sospensione dello steroide.

Minore rischio di

ipoglicemia perché sono

short acting, ma costose

Il rischio di ritenzione idrica

potrebbe essere peggiorato in

caso di utilizzo in paziente in

terapia steroidea

Basso rischio di ipoglicemia e basso

costo, tuttavia, non indicata in stati di :

Ipossia tissutale, Insufficienza renale,

Insufficienza epatica

Interferiscono con le cause principali di

questa forma di iperglicemia perché:

potenziano la secrezione insulinica ai

pasti, riducono la secrezione di glucagone,

rischio minimo di ipoglicemia.

> 10 aa

Terapia

Diabete secondario agli steroidi: quale follow-up?

I pazienti che sviluppano diabete indotto da steroidi vanno dunque studiati a distanza dalla sospensione dello steroide. Possono appartenere a due

principali categorie:

Insulinopenici

Insulinoresistenti

soggetti che stanno sviluppando

DM1 e nei quali gli steroidi,

determinando insulinoresistenza,

slatentizzano il deficit insulinico

con fattori

genetici

predisponenti

al DM2

Lo stile di vita sano può

prevenire lo sviluppo di

diabete mellito

Messaggi per il pediatra: 1- indagare le iperglicemie border line (>100 mg/dl a digiuno, confermato) 2- non sottovalutare una glicosuria, anche in assenza di sintomi clinici 3- esistono molte forme genetiche di diabete: indagare la famiglia per DM e oculopatia/sordità 4- un obeso figlio di famiglia con DM2 è a rischio principale di DM2 ma non solo 5- poliuria, polidipsia e perdita di peso vanno considerati immediatamente per possibile emergenza clinica

Dal 28 maggio 2018 FAD gratuita

per PdF e MMG disponibile per 3000 persone per un

anno (finanziamento regionale)