lal

564 • Fundamentos de Oncología / Leucemia Linfoblástica aguda(lla)

90 LEUCEMIALINFOBLÁSTICAAGUDA(LLA)

Christian Ramos Peñafiel / Etta Rozen Fuller

su nivel máximo en el grupo de 65 años.5 En elHospital General de México S.S.A (HGM) en unreporte realizado en el periodo 2000-2006 seatendieron un número de 886 pacientes con leu-cemia. Las leucemias agudas ocuparon el se-gundo lugar (38.4 %). El mayor número de estoscasos representa la leucemia linfoblástica aguda(60 %) con una tasa de 72.8 casos nuevos poraño.6

Experiencias similares se han encontrado endiferentes países en Latinoamérica: Rego y cols.(Brasil) compararon diversas regiones de Brasildescribiendo 230 casos con una supervivencia a10 años del 52% (considerando que se registrótanto con población pediátrica como poblaciónadulta) y una mortalidad en inducción cercanaal 11%.7 Puga y cols. (Chile) evaluaron a 51 en-contrando RC en alrededor del 64% con una mor-talidad temprana del 22% la mayor parte secun-darias a infecciones. La supervivencia a 5 añosfue del 24%.8

Mejia y cols. en un reporte acerca de Inciden-cia de leucemias agudas en la Ciudad de Méxicoen la población pediátrica encontraron una mayorincidencia en delegaciones como Álvaro Obre-gón, Cuauhtémoc, Gustavo A. Madero, Iztacalcoy Venustiano Carranza.9

Aunque varios factores como agentes infec-ciosos, estado socioeconómico, exposición a car-cinógenos ambientales, drogas citotóxicas y

INTRODUCCIÓN

La leucemia aguda linfoblástica (LAL) es una en-fermedad maligna que se caracteriza por una pro-liferación descontrolada de células linfoidesinmaduras, que en invaden la médula ósea blo-queando la hematopoyesis normal.1

Su expresión clínica es variable, ya que se re-conocen diferentes subtipos de acuerdo a las ca-racterísticas biológicas, marcadores moleculares,lo que le ha permitido el desarrollo de una clasifi-cación de riesgo. La clasificación en subgruposde riesgo ha permitido instituir diferentes trata-mientos. Desafortunadamente en nuestro país nose tienen cifras estadísticas en cuando a la inci-dencia. De acuerdo al Registro Epidemiológico delas Neoplasias Hemato-Oncológicas realizado enel 2002, se registraron alrededor de 10,400 casosnuevos, correspondiendo las LAL al 9.6% del totalde cánceres diagnosticados en ese año.2

Tiene una incidencia entre 4-5 por 100,000 ha-bitantes entre los 2 a 4 años de edad, disminuyedurante la infancia tardía, la adolescencia y adul-tos jóvenes, para hacer un pequeño pico despuésde los 50 años (1/100,000 habitantes). Predominaen el sexo masculino.3,4

En México la tasa de mortalidad reportada enel 2002 fue de 6.1 por 100,000 habitantes. A partirde los 35 años la tasa de mortalidad se duplicatanto en hombres4,5 como en mujeres3,8 y alcanza

Christian Ramos Peñafiel / Etta Rozen Fuller •565

proto-oncogenes, traslocaciones cromosómicasque crean fusiones de genes que codifican activi-dad de kinasas, factores de transcripción altera-dos, así como hiperdiploidias que involucran amás de 50 cromosomas.

Estos cambios genéticos contribuyen a latransformación leucémica. Se alteran procesos deregulación celular básicos al mantener o aumen-tar la capacidad de auto-renovación, pérdida delcontrol de proliferación normal, bloqueo de la di-ferenciación y aparición de resistencia a las seña-les de muerte celular programada.19-24

El trastorno numérico más frecuente es la hi-perdiploidia, que se observa en la LAL-B y en LAL-común, con un pronóstico favorable. Por elcontrario, la hipodiploidia conlleva un pronósticoadverso. La t (12; 21) da lugar al gen de fusiónTEL/AML1, se asocia a fenotipo pre-B y es muyfrecuente en la edad pediátrica.25-26

Las translocaciones t(8;14), t(8;22) y t(8;2) seobservan en la variedad L3; la t(1;19) se asociacon fenotipo pre-T en un 25% de los casos, lat(11;14) se relaciona con LAL-T en 20% de los pa-cientes. 27,28

En base a las alteraciones citogenéticas en-contradas y su correlación clínica, el CALGB(Cancer and Leukemia Group B) sugiere la divi-sión en tres subgrupos pronóstico: 1) mal pronós-tico: que incluye t (9; 22), t (4; 11), -7 y +8; 2)cariotipo normal; y 3) misceláneos que incluye

alteraciones citogenéticas se han relacionado conel desarrollo de LAL, en muy pocos casos es po-sible establecer la relación directa de los mismoscomo la causa de la enfermedad.4

Entre los que se ha encontrado una asociaciónmas fuerte, esta el virus de Epstein-Barr (VEB) y elvirus de inmunodeficiencia humana (VIH) en pa-cientes con LAL de células B maduras, así comoalgunos factores y enfermedades genéticas enlas que se ha visto que el riesgo de desarrollarleucemia aguda es varias veces mayor que en lapoblación general.10-13 Otros factores tambiénconsiderados carcinogénicos son la exposiciónaccidental o terapéutica a la radiación, contactocon productos de desecho industrial, gasolina,diesel, emisión de motores, cigarrillos, tintes decabello, anfetaminas y exposición a campos elec-tromagnéticos.14-18

FACTORES QUE INFLUENCIANEN EL PRONÓSTICO

El estudio molecular de alteraciones genéticascomunes en células leucémicas ha contribuido enforma importante al entendimiento de la patogé-nesis y pronóstico de la LLA. Aunque la frecuen-cia de subtipos genéticos particulares es diferenteentre adultos y niños, el mecanismo general sub-yacente que produce la LAL es el mismo. Estasalteraciones incluyen la expresión aberrante de

Tabla 90-1. Anormalidades cromosómicas en los pacientes con LLA al diagnóstico

Anormalidad cromosómica LLA adulto LLA pediátrica

t(9;22) BCR-ABL

t(4;11), t(11;19), t(9;11) re-arreglos MLL

t(12;21) TEL-AML1

t(8;14), t(2;8),t(8;22) MYC

t(1;19) E2A-PBX1

HOX11L2 5q35

Hipodiploidia < 45 cromosomas

Hiperdiploidia >50 cromosomas

Otras alteraciones

25-30%

10%

2%

4%

3%

1%

2%

7%

23%

3%

8%

22%

2%

5%

2.5%

1%

25%

22%


Estudios para diagnóstico

Biometría hemática

Análisis de la Médula ósea por Aspiración

Inmunofenotipo de Médula ósea y Sangre Periférica

Citoquímica ( tinción PAS, para el diagnóstico diferencial con LAM (Sudan Negro, Mieloperoxidasa: MPO) en la LAL

se encuentra PAS+, MPO-, Sudán negro –

Estudios de evaluación ya al diagnóstico

Química Sanguínea completa y Pruebas de funcionamiento hepático.

Electrolitos séricos (Na, K, Mg, Ca, P,)

Pruebas de hemostasia (TP,TTPA, TT, Fibrinógeno, Dímeros D)

Estudios para la estadificación por riesgo

PCR para BCR-ABL: rompimiento menor p 190 (70% de los casos), rompimiento mayor p210 (20%), ambos (6%)

Citogenética de MÉDULA ÓSEA

Punción lumbar diagnóstica

Estudios a realizar en diversos tratamientos de quimioterapia

L-Asparaginasa: Medición 2 veces a la semana de las pruebas completas de hemostasia

Medición de la amilasa y lipasa dos veces por semana

Medición de PFH dos veces por semana

Metotrexate: Medición periódica cada 8 hrs del pH urinario, mantenimiento de la alcalinización urinaria

para evitar la precipitación

Régimen de Quimioterapia: BH, PFH, ES dos veces por semana

otras alteraciones estructurales. El promedio deSVLE fue de 11%, 38% y 52% respectivamente.Estos datos muestran que los hallazgos citoge-néticos pueden proporcionar información muy im-portante para estratificar por riesgo.27

La LAL Ph/bcr-abl-positivo es el subgrupo depeor pronóstico de las LAL del adulto; el diagnós-tico se establece por análisis citogenético de latranslocación t(9;22) y por la detección con aná-lisis de PCR del rearreglo bcr-abl. Recientementese ha reportado la presencia de alteraciones cito-genéticas secundarias hasta en un 68% de ungrupo de pacientes con t (9; 22) o sus variantes.En estudios recientes los porcentajes de remisiónreportados van del 66% hasta 80%, sin embargo,menos del 10% de los pacientes alcanzan remi-sión molecular después de tratamiento intensivode inducción.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

A pesar de que la presentación clínica es variable,la presentación es insidiosa, generalmente en unlapso menor de 4 semanas. Los síntomas gene-ralmente reflejan la falla medular condicionadapor la invasión de células leucémicas (anemia,trombocitopenia, neutropenia). Cerca de la mitadde los pacientes al diagnóstico cuentan con pro-cesos infecciosos al diagnóstico. En la poblacióndel Hospital General de México, se registró el sín-drome anémico en alrededor del 78% de todoslos pacientes, síndrome febril en un 43% y mani-festaciones hemorrágicas en un 35%.

La expansión masiva de los blastos puedeproducir dolor óseo, artralgias. Cerca de la mitadde los pacientes presenta hepatomegalia, esple-nomegalia, en la población del HGM se docu-

Tabla 90- 2 Estudios para un paciente con LLA


mentó hepatomegalia en un 32% de los pacientesy esplenomegalia en un 29%. Pueden observarsemasa mediastinal en la radiografía de tórax o enla CT en especial en la LLA-T. Menos frecuente seobserva manifestaciones como derrame pleural oinfiltración cutánea.

Cerca del 8-10% de los pacientes al momentodel diagnóstico refieren manifestaciones comocefalea, vómitos, alteración en el estado de con-ciencia o manifestaciones focales (parálisis enpares craneales) lo que hablaría de una infiltraciónleucémica al sistema nervioso central. Otros sitiosde afección extramedular pueden ser testículos,retina, riñón pero cualquier órgano se puede verenvuelto en la infiltración.

ESTUDIOS DE LABORATORIO

En conjunto con la historia clínica, la exploración,se necesita la evaluación en base a diversos es-tudios de laboratorio para poder confirmar el tipode riesgo del paciente. Los estudios de laborato-rio se resumen en la Tabla 90-2.

Evaluación de Rutina

La biometría hemática de rutina puede revelar di-versas alteraciones. La presencia de anemia se de-tecta en la mayor parte de los pacientes, esta esde tipo normocítica, normocrómica. Cerca de untercio de los pacientes cuentan con cifras de pla-quetas menores de 25,000 x106/L. Pueden obser-varse alteraciones en los leucocitos, incluyendoleucopenia pudiendo llegar a ser severa o leucoci-tosis dependiente de blastos. La hiperleucocitosispor encima de 30,000x 106/L se observó en pro-medio del 20.7% de los pacientes, y alrededor del

17% contó con cifras por encima de 100,000x106/LLas alteraciones metabólicas pueden incluir hi-

peruricemia, las pruebas de la hemostasia se en-cuentran generalmente normales.

Punción Lumbar

La punción lumbar generalmente se realizan al mo-mento del diagnóstico para poder examinar elLCR, De acuerdo a los hallazgos se puede identi-ficar la infiltración a SNC. Para hacer el diagnósticode infiltración a el sistema nervioso central (SNC)se requiere la presencia de más de 5 leucocitos/µL en el líquido cefalorraquídeo (LCR), con blastosen la diferencial.29 La presencia de infiltración inicialal SNC en pacientes pediátricos es de alrededordel 5%,30 sin el apoyo de una adecuada profilaxisalrededor del 50 -75% de estos pacientes mostrarárecaída a sistema nervioso central. Los pacientesadultos con LLA muestran una baja incidencia deinfiltración inicial a SNC pero al igual que los pa-cientes pediátricos muestran recaídas frecuentes.Thomas y cols. reportan una mayor incidencia deinfiltración a SNC al diagnóstico en los pacientescon ALL FAB L3 (tipo Burkitt) siendo de alrededordel 42%.23 Lazarus y cols. en su reporte delUKALL/ECOG E2293 mencionan una incidenciamenor del 5% de infiltración leucémica al diagnós-tico, siendo los pacientes con B-ALL los que mos-traron una mayor incidencia de infiltración.31

Evaluación de la Médulaósea (AMO)

Todos los pacientes deben de realizarse un AMO,rutinariamente se realiza el análisis morfológico,citoquímico, citogenético e inmunofenotipo.

Características del LCR

CNS 1 Punción lumbar no traumática, menos de 10 eritrocitos x µl y no blastos identificados por centrifugación

CNS 2 Punción lumbar con menos de 5 leucocitos por µl con blastos posterior a la centrifugación

CNS 3 Punción lumbar con punción no traumática con más de 5 leucocitos µl con blastos

PL traumática Punción lumbar traumática a aquella con más de 10 eritrocitos por microlitro.28

Tabla 90- 3. Clasificación alteración en el LCR en la LLA.28


Clasificación de la LeucemiaAguda Linfoblástica

En el estudio de las leucemias agudas, la morfo-logía y las tinciones histoquímicas son esencialesen la caracterización inicial de la enfermedad. Laclasificación Franco-Británico-Americana (FAB)distingue 3 grupos basado en los criterios morfo-lógicos (L1-L3). La distinción morfológica entre lavariedad L1 y L2 ha perdido un valor pronóstico.32

La morfología L3 se ha asociado con la variedadB-madura.

Morfológicamente la médula ósea se encuen-tra invadida por completo por blastos linfoides loscuales usualmente son por encima del 90% detodas las células nucleares, cerca del 7% de lospacientes la médula ósea se ve completamenteinvadida por blastos linfoides.

Inmunofenotipo

De acuerdo a las clasificaciones de la OMS, apro-ximadamente el 70% de los pacientes cuentancon una LLA-B, 25% cuenta con LLA de precurso-res T y 5% son de células B madura (Burkitt).

Los marcadores comunes de una línea B in-cluyen el CD10+ (CALLA), CD19+, CD20+,CD22+. En las leucemias B madura se aprecia la

expresión de Ig (kappa o lambda) en conjuntocon los marcadores previamente mencionados.

Los blastos de la línea T presentan marcado-res como CD1+, CD2+, CD3+CD4+, CD8+.Históricamente la LLA-T se ha clasificada comode riesgo alto para recaída.

Estudios han mostrado una supervivenciamejor en pacientes T en comparación con lineajeB, pero nose muestra una diferencia entre la LLA-T tímica y T –madura

La leucemia T se presenta en alrededor del15% de las LLA-infantil y 25% de las LLA-adulto.

De acuerdo a la clasificación EGIL la LLA –Tse clasifica en:

Leucemia T: expresión citoplasmática de CD3 o en

membrana

(T1): pro-T-ALL: CD7

(TII): pre-T ALL: CD2 y/o CD5 y/o CD8

(TIII):cortical ALL: CD1a

(TIV): T madura: CD3 y CD1a-

EVALUACIÓN DEL RIESGO

La evaluación correcta del riesgo de recaída esprimordial para la evaluación del régimen de qui-mioterapia. Existen factores los cuales intervienenen la respuesta del paciente entre ellos la falla al

Tabla 90-4. Clasificacion morfologica de las Leucemias Linfoblasticas de acuerdo a la FAB

Característica L1 L2 L3

Tamaño celular pequeño grande Grande

Cromatina nuclear Fina o en grumos fina Fina

Forma núcleo Regular puede tener Irregular, puede tener Regular, oval o redondo

hendiduras o plicaturas hendiduras o plicaturas

Nucleólo Indistinguible Uno o más, grande, Uno o más, grande prominente

prominente

Citoplasma escaso Moderadamente Abundante

abundante

Basofilia Leve leve Prominente

Vacuolas ausentes ausentes Presentes


tratamiento resultado de dosis inadecuadas dequimioterapia o la resistencia intrínseca de las cé-lulas blásticas (resistencia a multidrogas).33

Sobre esto la mayor parte de los estudios clasi-fican a los pacientes en diferentes categorías,riesgo estándar, riesgo alto (intermedio) y en algu-nas series pediátricas reconocen una clasificacióndenominada de riesgo muy alto (very high risk). ElChildren’s Oncology Group ha propuesto unacuarta categoría en la cual engloban a los pacien-tes los cuales cuentan con un muy bajo riesgo derecaídas.34 Los pacientes adultos se clasifican ge-neralmente en riesgo habitual y en riesgo alto.

TRATAMIENTO DEL ADULTODE NUEVODIAGNÓSTICO

Las mejorías en los regímenes de tratamiento hamodificado el pronóstico de los pacientes. La te-rapia para la LLA es uno de los tratamientos máscomplejos en la oncología. Múltiples medicamen-tos se encuentran implicados, con dosis progre-sivas e intensidades con el objetivo de reconstituirla hematopoyesis normal, prevenir el desarrollode subclonas resistentes, proveer una protecciónadecuada a diversos sitios denominados santua-rios (eg SNC, testículos) y eliminar la enfermedadmínima residual (MRD).35 El tratamiento de la LLAcontempla generalmente tres distintas fases: in-ducción, intensificación o consolidación y mante-nimiento – con la profilaxis a sistema nerviosocentral como el componente que acompaña la in-ducción y la consolidación.

Inducción a la remisión

La finalidad de esta fase del tratamiento es alcan-zar la remisión completa (RC) al erradicar las cé-lulas leucémicas y que estas no sean detectablespor técnicas de laboratorio convencionales. El ob-jetivo de la inducción a la remisión es la elimina-ción de cerca del 99% de todas las célulasleucémicas y restaurar una hematopoyesis nor-mal. La combinación de agentes como vincristina,corticoesteroides y antracíclicos es la base de lamayor parte de los protocolos de tratamiento.

Esta combinación cuenta con un porcentaje deremisiones completas en adultos cercanos al 72-92%. La duración del tratamiento varía de alrede-dor de 4-8 semanas según diferentes esquemas.Los medicamentos clave, ampliamente probadosson vincristina, un antracíclico (daunorrubicina, do-xorrubicina), un esteroide (prednisona, metilpredni-solona, dexametasona) y L-asparaginasa con RCentre 70-85%. Aproximadamente un 10-15% de lospacientes con LAL no responden al tratamiento deinducción considerándose refractarios, por lo queen caso de lograrse remisión con algún esquemaalternativo, debe plantearse a la brevedad posibleel trasplante con células progenitoras hematopo-yéticas (TCPH).

Para considera que el paciente se encuentraen remisión completa se debe de considera lossiguientes puntos:

• Reconstitución hematopoyética: Biometríahemática dentro de parámetros normales

• Menos del 5% de blastos linfoides en la mé-dula ósea con una diferencial normal

Tabla 90- 5. Clasificación de acuerdo al tipo de riesgo

Variable Tipo de riesgo habitual Tipo de riesgo alto

Edad <35 años >35 años

Cuenta de leucocitos inicial <30,000 para LLA-B y100,000 para LLA-T >30,000 para LLA-B y >100,000 para LLA-T

Genética Normal, hiperdiploidia >50cr, t(12;21) t(9;22), t(8,14), t(4;11), hipodiploidia <45cr

Inmunofenotipo lineaje-B lineaje T con >100,000 leucocitos, B madura

Morfología L1,L2 L3 (Burkitt)

Respuesta RC a las 4 semanas sin obtenerse RC a las 4 semanas

Infiltración a SNC Ausente Presente


Consolidación – intensificación

En esta parte del tratamiento se debe erradicar laleucemia residual que no es detectable por méto-dos habituales de laboratorio. Pueden adminis-trarse medicamentos diferentes a los empleadosen la inducción, dosis altas de quimioterapia ó in-cluso utilizar nuevamente el mismo esquema deinducción.

La estrategia mas empleada son las dosisaltas de citarabina y metotrexate, ya que los dosmedicamentos son altamente efectivos en LALtipo T y LAL tipo B madura.

Mantenimiento

Consiste en eliminar la probable enfermedad mí-nima residual después de la fase de consolida-ción. Solo dos enfermedades muestran beneficiocon la terapia de mantenimiento hasta el mo-mento, la leucemia promielocítica aguda y la leu-cemia linfoblástica aguda.36 Casi todos losesquemas utilizan dosis diarias de 6-mercapto-purina y una dosis semanal de metotrexate du-rante 2-3 años máximo, ya que esta demostradoque el prolongar el mantenimiento por más detres años no aporta ningún beneficio en la dura-ción de la remisión y que el no dar esta parte deltratamiento disminuye en forma importante la so-brevida libre de enfermedad.

La administración de quimioterapia post-CRno seguida de mantenimiento no ha sido una te-rapia viable ya que no logra mantener una remi-sión continua tanto en adultos como en pacientespediátricos con LLA.37,38

La presencia de enfermedad mínima residualal inicio de la etapa de mantenimiento es de malpronostico mostrando una sensibilidad y especi-ficidad de alrededor del 100% y 88.9% respectiva-mente si se utiliza el método de PCR fluorescen-cia para detectar la MRD.39

Profilaxis a sistemanervioso central

Matloub y cols en un estudio del Children’s can-cer group (CCG) compararon la administraciónde terapia intratecal con dos drogas versus la ad-ministración de triple dosis intratecal (citarabina,metrotextae hidrocortisona) encontrando que laincidencia acumulada de recaída a SNC fue dealrededor del 3.4% para aquellos con triple drogaintratecal en comparación con la terapia doblecon MTX-hidrocortisona que fue del 5.9%, peroesta diferencia no mostró impacto con la supervi-vencia global.40

Lazarus y cols en su reporte del UKALL/ECOGE2293 mencionan una incidencia menor del 5%de infiltración leucémica al diagnóstico siendo lospacientes con B-ALL los que mostraron una

Tabla 90-6. Características de los Pacientes y resultados del Tratamiento e Estudios Seleccionados en pacien-

tes con Leucemia Aguda Linfoblástica

Grupo de Estudio Años No.

Pacientes

RC Tasa de

muerte

Enfermedad

resistente

SVLE Fuente

CALGB 19802

GIMEMA ALL 0288

GMALL 05/93

GOELAMS

Hyper CVAD

JALSG-ALL 93

LALA 94

UCSF 8707

LAL2000

1999-2001

1988-1994

1993-1999

1994-1998

1992-2000

1993-1997

1994-2002

1987-1998

2000-2007

163

778

1,163

198

288

263

922

84

304

78

82

83

86

92

78

84

93

49.7

11

7

6

3

5

6

5

1

42.8

11

11

11

18

3

16

11

6

7.6

35% a 3 años

29% a 9 años

30% a 4 años

41% a 6 años

38% a 5 años

30% a 6 años

36% a 5 años

53% a 5 años

24% a 2 años

Larson

Annino

Goekbuget

Hunault

Kantarjian

Takeuchi

Thomas

Linker

HGM


mayor incidencia de infiltración.31 En dicha seriela profilaxis a SNC se administró mediante la adi-ción de metrotexate 12.5mg intratecal entre losdías 15 -24 de la inducción a la remisión. Entre losriesgos de la terapia al sistema nervioso centralson las segundas neoplasias, Loning y cols en unestudio sobre la experiencia de el esquema BFMevaluaron a 5006 niños entre 1979 -1995, encon-traron una riesgo de 19 veces mayor para el des-arrollo de tumores a sistema nervioso central enpacientes los cuales se les administró radiotera-pia (riesgo de 3.5% (95%CI:1.5%-5.5%) en com-paración con los pacientes los cuales no se lesadministro radioterapia (1.2% 95% CI:0.2-2.3%P=.048).41

LEUCEMIA AGUDALINFOBLASTICA CROMOSOMAPHILADELPHIA POSITIVO.(LAL PH+)

La t (9; 22) es la alteración genética más frecuenteen la LAL del adulto, su frecuencia aumenta conla edad, alcanzando hasta el 50% de los casosen pacientes mayores de 50 años. Se presentacasi exclusivamente en la LAL-B CD10+, con fre-cuencia expresa marcadores mieloides (CD13 yCD33) y tiene riesgo alto de infiltrar a sistema ner-vioso central (SNC) durante su evolución.42,43 Esbien sabido que el pronóstico es muy pobre paralos pacientes adultos con LAL Ph+ tratados con

quimioterapia sola, por lo que en la actualidad eltrasplante de células progenitoras hematopoyéti-cas (TCPH) alogénico es considerado como elprimer tratamiento de elección con potencial cu-rativo.44-46

En un estudio retrospectivo en 197 pacientesLLA Ph+ que fueron sometidos a trasplante alo-génico de progenitores hematopoyéticos, la su-pervivencia a 5 años fue de alrededor del 34% enprimera RC, 21% para aquellos en segunda remi-sión o subsecuentes y del 9% para aquellos conleucemia refractaria (P.0001).40 El mesilato de ima-tinib (Gleevec/Glivec;Novartis) es un inhibidor se-lectivo de las tirosin cinasas tanto de ABL, c-kit,PDGFR. Su actividad en recaídas ha sido investi-gada en pacientes con leucemia linfoblásticaaguda. El imatinib también ha sido incorporada alos diferentes esquemas de quimioterapia en laLLA Ph+ de novo. El primer reporte de esta com-binación fue realizado por Thomas y cols endonde se incorporó a la terapia con esquemaHyper CVAD; el porcentaje de remisiones com-pletas fue de alrededor del 96% con una supervi-vencia libre de enfermedad (DFS) a 2 años dealrededor del 85%.47

Otros inhibidores de TK se han utilizado en eltratamiento de la LLA Ph+. El inhibidor de TK desegunda generación dasatinib (Sprycel) se ha uti-lizado en estudios fase I mostrando respuestashematológicas de alrededor del 80% en 10 pa-cientes con LLA Ph+ resistente al imatinib.47 El ni-lotinib otro inhibidor de TK es 20 a 50 veces más

Tabla 90-7 Regímenes basados en Imatinib-Quimioterapia para LLA de novo Philadeplhia positivo (LLA Ph+)

menores de 55 añosAutor Régimen de

quimioterapia

Inducción Consolidación Mantenimiento RC% Recaída% SLE % (año) Supervivencia

% (año)

Thomas

Yanada

Lee

Wassmann

deLabarthe

HyperCVAD

JALGSALL202

Linker

GMALL

GRAAPH-03

C

C

C

NA

NA

C

A

C

A

C

C

C

C

NR

NR

92

96

95

NR

96

14

26

32

NR

19

83 (3)

60 (1)

62 (2)

52 (2)

51(1.5)

55;(3)

76 (1)

59 (2)

36 (2)

65(1.5)

C: Contínuo, A: Alterno, NA: No Administrado, NR: No ReferidoHyperCVAD: Ciclofosfamida fraccionada, vincristina, doxorrubicina,dexametasona; JALGSALL, Japan Adult Leukemia Study Group; GMALL, Ger-man Multi-Centre Acute Lymphoblastic Leukemia; GRAAPH-03, Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia.

potente que el imatinib ha sido estudiado en pa-cientes Ph+ mostrando respuestas hematológi-cas en alrededor del 30 al 35% de los casos.48

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICAAGUDA EN ADULTOS MAYORES

Las razones para los muy pobres resultados al-canzados en este último grupo incluyen la pocatolerancia a la quimioterapia y las grandes dife-rencias biológicas, como una mayor frecuenciade LAL-B, expresión de antígenos mieloides, ex-presión de CD34 y aumento en la frecuencia deLAL Ph+.

En el estudio PETHEMA ALL-96 evaluaron 33pacientes ! 55 años Ph negativos. El porcentajede remisiones completas fue de alrededor del57.6%, con muertes tempranas en alrededor del36.4%.La supervivencia global a 2 años fue de al-rededor del 39% y la supervivencia libre de enfer-medad de alrededor del 46%.49

El uso de antracíclicos es fundamental en laetapa de inducción a la remisión debido a su to-xicidad cardiovascular su uso ha sido limitado enpacientes adultos mayores. Offidani y cols eva-luaron el uso de daunorrubicina liposomal tantoen terapia de inducción y un ciclo de manteni-miento rotativo. El porcentaje de RC reportado ensu serie de alrededor del 73% con una mortalidaden inducción de alrededor del 20%.La superviven-cia libre de enfermedad fue de alrededor del 38%.El principal efecto secundario fue la mielosupre-sión y los procesos infecciosos, demostrándoseque la administración de daunorrubicina liposo-mal es segura en los pacientes adultos mayorescon LLA.50 La proporción de pacientes Ph+ se in-crementa conforme la edad, llegando a ser dehasta el 30-50% en algunas series. A diferenciade los pacientes jóvenes, la presencia de cromo-soma Philadelphia no muestra impacto sobre lasupervivencia global (OS).51 Delannnoy y cols enel estudio GRAALL AFR09 evaluaron a 30 pacien-tes por encima de 55 años. La terapia de induc-ción fue seguida de una etapa de consolidaciónjunto con imatinib y esteroides durante 2 meses.


Los pacientes los cuales integraron remisión com-pleta posterior a la etapa de consolidación se lesadministro una etapa de mantenimiento con blo-ques alternando con imatinib. Se logró un 72% deremisiones completas en comparación con el21% del grupo control histórico (P=0.003). La su-pervivencia global registrada fue de alrededor del66% a 1 años versus 43% del grupo control(P=0.005). La supervivencia libre de recaída fuede alrededor del 58% versus 11% del grupo con-trol (P=0.0003.52

LEUCEMIA AGUDALINFOBLASTICA DEL ADULTOREFRACTARIA O EN RECAÍDA

Alrededor del 30-50% de los pacientes muestranrecaída. Aunque las razones por las cuales un pa-ciente con leucemia aguda no responde al trata-miento o recae no son bien conocidas y se harelacionado con múltiples factores, es indiscutibleque los mecanismos de resistencia a la quimiote-rapia que adquieren los blastos durante la leuce-miogénesis, juegan un papel clave en estasituación.53

Desde hace ya varios años, la identificación delos factores pronósticos en leucemia aguda, hallevado a la formación de diferentes subgrupos dela enfermedad con características clínicas y bioló-gicas bien definidas, que nos permiten planeartratamientos específicos para cada uno de ellos ypor lo tanto mejores resultados en los tratamien-tos. En relación al tratamiento, estos pacientespueden ser tratados con quimioterapia y un sub-grupo de ellos pueden entrar nuevamente en re-misión, sin embargo, desafortunadamente estasremisiones son cortas y el trasplante de célulasprogenitoras hematopoyéticas de médula ósea osangre periférica, continúa siendo la única formade tratamiento capaz de inducir remisiones dura-deras en estos enfermos. Fielding y cols, en sureporte del MRC UKALL2/ECOG 2993 evaluaronla supervivencia de alrededor de 609 pacientescon LLA, 44% presentaron recaía con un tiempomedio de 11 meses siendo la médula ósea el

principal sitio de recaída (90%). Solo un 8% (45pacientes) de los pacientes mostraron una reca-ída extraganglionar siendo el principal sitio el SNC(22 pacientes). La supervivencia media de estaserie fue alrededor de 24 semanas, la superviven-cia a 1 año fue del 22% (95%CI=18%-25%) y del5% a 5 años.

En cuanto al tratamiento, los pacientes loscuales fueron sometidos a trasplante de progeni-tores hematopoyéticos mostraron una mejor su-pervivencia global (15% [CI= 0 -35%]. Paraaquellos pacientes a los cuales se les realizó unautotransplante esta fue del 16% en comparacióncon aquellos con trasplante alogénico con dona-dor no relacionado la cual fue del 23% [CI95%CI=10%-36%]. A los pacientes a los cuales solose les administró quimioterapia su supervivenciafue de alrededor del 4% [95%CI= 1%-75]) a 5años.54

CONCLUSIONES

La leucemia linfoblástica aguda es el cáncer másfrecuente en edades pediátricas, en los adultosesta abarca alrededor del 20% de todos los casosde leucemia aguda. En nuestro muestra una inci-dencia de alrededor de 6.1 casos por 100,000 ha-bitantes, encontrándose entre las principales 15neoplasias. En nuestro hospital abarca alrededordel 60% de las leucemias agudas y es la segundaenfermedad hemato-oncológica más frecuentesolo detrás del linfoma No Hodgkin. Los resulta-dos del tratamiento de la Leucemia LinfoblásticaAguda han mejorado en los últimos años lle-gando a mostrar supervivencias libres de enfer-medad en algunas series de hasta 29% a 9años.

La quimioterapia se basa en la administraciónde diferentes bloques (inducción, consolidación,mantenimiento). Entre los principales factorespronósticos continuando siendo la remisión com-pleta a las 4 semanas, hiperleucocitosis y lasanormalidades como el cromosoma Ph+ y la t (4;11). A pesar del tratamiento intensivo con quimio-terapia, el porcentaje de recaídas aún es entre el50 -60% presentándose primordialmente antes de


los 2 años. El trasplante alogénico continúasiendo una opción viable en aquellos pacienteslos cuales cuentan con un donador HLA-compa-tible. El trasplante alogénico no es una opción eneste tipo de pacientes.

Diferentes grupos como los adolescentes y losadultos mayores muestran comportamientos di-ferentes, llegando a mayores supervivenciascuando se tratan con protocolos pediátricos, dellado opuesto los adultos mayores no muestran di-chos resultados debido a la coexistencia del cro-mosoma Ph+.

BIBLIOGRAFÍA

1. Pui CH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia.NEJM 1998;339:605.

2. Compendio del Registro Histopatológico de Neoplasiasen México 2002. Disponible en: http://www.epi.org.mx

3. Faderl S, Jeha S and Kantarjian HM. The biology andtherapy of adult acute lymphoblastic leukemia.Cancer 2003; 98: 1337.

4. Sandler DP. Epidemiology and etiology of leukemia.Curr Opin Oncol 1990;2:3.

5. Pui CH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia.NEJM 1998;339:605.

6. Compendio del Registro Histopatológico de Neopla-sias en México 2002. Disponible en: http://www.epi.org.mx

7. Faderl S, Jeha S and Kantarjian HM. The biology andtherapy of adult acute lymphoblastic leukemia.Cancer 2003;98: 1337.

8. Sandler DP. Epidemiology and etiology of leukemia.Curr Opin Oncol 1990;2:3.

9. Tirado y Mohar. Epidemiología de las Neoplasias He-mato-Oncológicas. Cancerología 2007;2:109-20.

10. Berrios Rueda. Frecuencia de enfermedades onco-hematológicas en el servicio de hematología delHospital General de México [Tesis de pos-grado].México, DF. Universidad Nacional Autónoma deMéxico,UNAM, 2007.

11. Rego, Pinheiro. Acute leukemias in Piauí: compari-sion with features observed in other regions in Bra-zil. Braz J Med Biol Res 2003;363:331-37

12. Puga B, Cabrera ME.Results of the National Protocolfor Antineoplastic Drugs in the treatment of adultacute lymphoblastic leukemia. Experience at theHospital del Salvador,1990-1997.Rev Med Chil1998;126:1093-99

13. Mejia, Falardo.Incidence of acute leukemia in chil-dren in Mexico City from 1982 to 1991. Salud Pu-blica Mex 2000;42:431-37

14. Greaves MF, Alexander FE. An infectious etiology forcommon acute lymphoblastic leukemia in child-hood? Leukemia 1993;7:349.

15. Diller L and Li FP. Epidemiology of cancer in child-hood. En: Nathan DG. Orkin SH, editors. Hemato-logy of infancy and childhood. 5th edition.Philadelphia: W.B. Saunders Company;1998,p1071.

16. Chessells JM, Harrison G, Richards SM, et al.Down’s syndrome and acute lymphoblastic leuke-mia: clinical features and response to treatment.Arch Dis Child 2001;85:321.

17. Mertens AC, Wen W, Davies SM, et al. Congenitalabnormalities in children with acute leukemia: a re-port from the Children’s Cancer Group. J Pediatr1998;133:617

18. Ichimura M, Ishimura T, Belsky JL. Incidence of leu-kemia in atomic bomb survivors belonging to afixed cohort in Hiroshima and Nagasaki, 1950-1971: radiation dose, years after exposure, age atexposure and type of leukemia. J Radiat Res1978;19:262.

19. Brown WM, Dol R. Mortality form cancer and othercauses alter radiotherapy for ankylosing spondyli-tis. Br Med J 1965;5474:1327.

20. Shore DI, Sandler DP, Davey FR, et al. Acute leuke-mia and residencial proximity to potencial sourcesof environmental pollutants. Arch Environ Health1993;48:414.

21. Lindquist R, Nilsson B, Eklund G, Gahrton. Acute leu-kemia in professional drivers exponed to gasolinaand diesel. Eur J Haematol 1991;47:98.

22. Sandler DP. Recent studies in leukemia epidemio-logy. Curr Opin Oncol 1995;7:12.

23. Gilliland DG, Tallman MS. Focus on acute leukemias.Cancer Cell 2002;1:417.

24. Ferrando AA, Look AT. Gene expressiom profiling in


T-cell acute lymphoblastic leukemia. Semin Hema-tol 2003;40:274.

25. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer.Cell 2000;100:57.

26. Buske C, Humphries RK. Homeobox genes in leuke-mogenesis. Int J Hematol 2000;71:301.

27. Ernst P, Wang J, Korsmeyer SJ. The role of MLL inhematopoyesis and leucemia. Curr Opin Hematol2002;9:282.

28. Stock W, TsaiT, Golden C, et a. Cell cycle regulatorygene abnormalities are important determinants ofleukemogenesis and disease biology in adult acutelymphoblastic leukemia. Blood 2000;95:2364

29. Raynaud S, Mauvieux L, Cayuela JM, et al.TEL/AML1 fusion gene is a rare event in adult acutelymphoblastic leukemia. Leukemia 1996;10:1529.

30. Stams WAG, den Boer ML, Beberloo HB, et al. Sen-sitivity to L-asparaginasa is not associated with ex-pression levels of asparagines synthetase int(12;21)+ pediatric ALL. Blood 2003;101:2743.

31. Wetzler M, Dodge RK, Mrozek K et al. Prospectivekaryotype analysis in adult acute lymphoblastic leu-kemia: the Cancer and Leukemia Group B expe-rience. Blood 1999;93:3983.

32. Bene MC, Castoldi G, Knapp W, et al. Proposals forthe immunological classification of acute leuke-mias. Leukemia 1995;9:1783.

33. Matrangelo R, Poplack D, Bleyer A, et al. Report andrecommendation from the Rome workshop con-cerning poor-prognosis acute lymphoblastic leuke-mia in children: biologic bases for staging,stratification and treatment, Med Pediatr Oncol1986;14:191

34. Cortes J, O Brien S. The value of high –dose syste-mic chemotherapy and intrathecal therapy for cen-tral nervous system prophylaxis in different riskgroups of adult acute lymphoblastic leukemia.Blood 1995;86(6):2091-97.

35. Lazarus H, Richards S. Central nervous system invol-ment in adult acute lymphoblastic leukemia atdiagnosis:results from the international ALL trialMRC.UKALL XII/ECOG E2993. Blood 2006;108:465-472

36. Jabbour E, Faderl S.Adult acute lympphoblastic leu-kemia.Mayo Clinic Proceedings 2005;80(11):1517

37. Pui C -H, Evans. Treatment of Acute LymphoblasticLeukemia. NEJM 2006;354:166-78

38. Pui C-H, Sallan S.International Childhood AcuteLymphoblastic Leukemia Workshop:Sausalito,CA.Leukemia 2001;15:707-15

39. Jabbour E, Faderl S. Adult Acute Lymphoblastic Leu-kemia. Mayo Clin Proc.2005;80(11):1517-1527

40. Lin Tl, Vala MS. Induction of acute lymphocytic leu-kemia differentiation by maintenance therapy.Leu-kemia 2007;21(9):1915-20.

41. Toyoda Y, Manabe A. Six months of maintenancechemotherapy after intensified treatment for acutelymphoblastic leukemia in childhood. J Clin Oncol2000;18:1508-16.

42. Hussein KK,Dahlberg S. Traetment of acute lympho-blastic leukemia in adults with intensive induction,consolidation and maintenance chemotherapy.Blood 1989;73:57-63.

43. Salvatore P, Dibinedetto.Dtectable molecular residualat the beginning of maintenance therapy indicatespoor outcome in children with T cell acute lympho-blastic leukemia. Blood 1997;90:1226-32.

44. Matloub Y,Lindermulder S.Intrathecal triple therapydecreases central nervous system relapse but failsto improve event-free survival when compared withintrathecal methrotexate:results of the Children¨sCancer Group (CCG)1952 study for standard-riskacute lymphoblastic leukemia, reported by the Chil-dren’s Oncology group. Blood 2006;108:1165-73.

45. Lohing L,Zimmermann M.Secondary neoplasm sub-secuent to Berlin-Frankfurt –Munster therapy ofacute lymphoblastic leukemia in childhood: signi-ficant lower risk without cranial radiotherapy. Blood2000;95:2770-75.

46. Radich JP. Philadelphia chromosome-positive acutelymphocytic leukemia. Hematol Oncol Clin NorthAm 2001;15:21.

47. Gleibner B, Gökbuget N, Bartram CR, et al. Leadingprognostic relevance of the BCR-ABL translocationin adult acute B-lineage lymphoblastic leukemia: aprospective study of the German Multicenter TrialGroup and confirmed polymerase chain reactionanalysis. Blood 2002;99:1536.

48. Thomas X,Thiebault A.Philadelphia chromosome po-sitive adult acute lymphoblastic leukemia:characte-


ristics, prognostic factors and treatment out-come.Hematol Cell Ther 1998;40:119-28.

49. Barret AJ,Horowitz MM. Bone marrow transplantationfor Philadelphia chromosome-positive acutelymphoblastic leukemia.Blood 1992;79:3067-70.

50. Chao NJ,Blume KG.Long term follow-up of allogenicbone marrow recipients for Philadelphia chromo-some positive acute lymphoblastic leukemia.Blood 1995;85:3353-54.

51. Thomas DA, Faderi S. Treatment of Phyladelphiachromosome –positive acute lymphocytic leukemiawith hyper CVAD and imatinib mesylate. Blood2004;103:4396-4407.

52. Kantarjian H, Giles F. Nilotinib in imatinib resistantCML and Philadelphia positive ALL. NEJM 2006;354:2542-2551.

53. Sancho JM,Ribera JM.Results of the PETHEMAALL96 trial in elderly patients with Philadeplhia ne-gative acute lymphoblastic leukemia. Eur J Hae-matol 2007;78(2):102-10.

54. Offidani M,Corvatta L. High dose daunorrubicin as li-posomal compound (Daunoxome) in elderly pa-tients with acute lymphoblastic leukemia. HaematolJ 2003;41(1):47-53.

55. Houot R, Tavemier E. Philadelphia chromosome-po-sitive acute lymphoblastic leukemia in the elderly:prognostic factors and treatment outcome. Hema-tology 2004;9:369-976.

56. Delanov A, Delabesse E. Imatinib and methylpredni-solone alternated with chemotherapy improve out-come for elderly patients with Philadelphiapositive-acute lymphoblastic leukemia:results ofthe GRAALL AFR09 study. Leukemia 2006;20:1526-32.

57. Dick JE. Modeling human leukemia in vivo. En: Ap-pelbaum FR, Rowe JM, Radich J, Dick JE, editors.Acute Myeloid Leukaemia. Hematology (Am. Soc.Hematol. Educ. Program). 2001:62.

58. Fielding A, Richards SM.Outcome of 609 patientsafter relapse of acute lymphoblastic leukemia; anMRC UKALL12/ECOG 2993 study. Blood 2007;109:944-50.

lal

Documents

en mxico

mxico en

hgm en

predomina en

que en invaden

que se observa en

lalt en

como en mujeres3