l’implication des lymphocytes auxiliaires th17 et des...
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1
Lrsquoimplication des lymphocytes auxiliaires Th17 et des lymphocytes T reacutegulateurs dans la pathogeacutenegravese des maladies auto-immunes
Alexandra Albert
R5 rhumatologie
1er juin 2011
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
2
Objectifs
bull Comprendre la place des cellules T effectrices Th17 et
Treg dans lrsquoimmuniteacute normale
bull Connaicirctre le rocircle des cellules T effectrices Th17 et Treg
et leur implication dans les maladies autoimmunes
bull Connaicirctre les nouvelles hypothegraveses concernant la
pathogeacutenegravese de la PAR
bull Connaicirctre les impacts de quelques agents biologiques et
non biologiques sur la physiologie des Th17 et Treg
bull Comprendre lrsquoimplication des Th17 et des Treg (cellules
et cytokines) comme futures cibles theacuterapeutiques
GEacuteNEacuteRALITEacuteS
4
Lymphocyte NKT
Eacuteosinophile BasophileNeutrophile
Macrophage
Lymphocyte NK
Cellule dendritique
Proteacuteines du compleacutement
Reconnaissanceeacutelimination des
agents pathogegravenes
Reacuteponse rapide et geacuteneacuterale
Premiegravere ligne de deacutefense
Activation de la reacuteponse
immunitaire adaptative
Mastocyte
Systegraveme immunitaire inneacute
Reconnaissanceeacutelimination des
agents pathogegravenes
Reacuteponse lente et speacutecifique
Production drsquoanticorps
Constitution de la meacutemoire
immunitaire
Anticorps
Lymphocyte B
CD8+CD4+
Lymphocyte T
Systegraveme immunitaire adaptatif
Les systegravemes immunitaires inneacute et adaptatif
1 Dranoff G Nature Reviews Cancer 2004411-22 2 Haynes BF et al Harrisonrsquos Principles of Internal Medicine 20082019-2045
5
Les lymphocytes T
bull Cytotoxiques
ndash CD8+
ndash CMH de classe I
ndash Tue cellules infecteacutes par
virus
ndash Seacutecregravete cytokines qui
stimule la deacutefense des
autres cellules non
infecteacutees
bull Auxiliaires (effecteurs)
ndash CD4+
ndash CMH de classe II
ndash TH1 seacutecregravetent IFN- et IL-2
qui activent les macrophages
et les lymphocytes T
cytotoxiques Contre
pathogegravenes intracellulaires
ndash TH2 stimule les lymphocytes
B agrave produire des Ac en
seacutecreacutetant de lrsquoIL-4 de lrsquoIL-5 et
de lrsquoIL-6 Contre pathogegravenes
extracellulaires
Le rocircle des cellules dans la reacuteponse immunitaire adaptative
Reacutesistance virale
IFN-α
IFN-β
Lymphocyte TH1
CMH de classe II
MacrophageVirus
Cellule dendritiquefolliculaire
Reacutecepteur Fcγ
AntigegraveneIFN-
Cellule infecteacutee
Lymphocyte T cytotoxique
Virus
Destruction drsquoune cellule infecteacutee
CMH de classe I avec peptide
viral
TCR
IFN-IL-2
IL-4 IL-5 et IL-6
Captage drsquoun microbe ou de composants microbiens
Lymphocyte TH2
CD interdigiteacutee
IFN-IL-2
Anticorps seacutecreacuteteacute
LymphocyteB
CD4
IFN = interfeacuteron CMH = complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute TCR = reacutecepteur des lymphocytes T IL = interleukine
Drsquoapregraves Delves PJ et al N Engl J Med 2000343108-117
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes TH1-7
IFN-γ
TNF
Autres cytokines
inflammatoires
TH1
CPA activeacutee Lymphocyte T CD4+ naiumlf
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
IL-12IFN-γ
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Mosmann TR et alSemin Immunol 1997987-92 4 Miossec P Arthritis Res Ther 200810(suppl 1)S2-S7 5 Sad S et al Immunity 19952271-279 6 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 7 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes TH1-6
TH2IL-4
IL-5
IL-13
IL-4
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 Mosmann TR et al Semin Immunol 1997987-92 3 Janeway CA Jr et al Immunobiology The Immune System in Health and Disease 20051-35 409-459 4 Sad S et al Immunity 19952271-279 5 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 6 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728
9
Activation et fonctions des lymphocytes T1-6
Lymphocyte T naiumlf
PathologiquesPhysiologiques
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
intracellulaires
surveillance du cancer
uarr Reacuteponse des TH1
Inflammation
chronique (pex PR
psoriasis scleacuterose en
plaques etc)
TH1
darr Reacuteponse des TH1
Incapaciteacute agrave
combattre les
agents pathogegravenes
intracellulaires et le
cancer
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
extracellulaires
uarr Reacuteponse des TH2
Allergie et asthmeTH2
darr Cytokines des TH2
Incapaciteacute agrave
eacuteliminer les agents
pathogegravenes
extracellulaires
TH = lymphocyte T auxiliaire
1 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 2 Tato CM et al Nature 2006441166-168 3 Deenick EK et al Immunol Cell Biol 200785503-505 4 Moss RB et al Expert Opin Biol Ther 200441887-1896 5 Romagnani S Arthritis Res Ther 200810206 6 Cools N et al Clin Dev Immunol 2007200789195
10
3iegraveme Classe de Lymphocytes T auxiliaires
bull Nouvelle cytokine IL-17 en 1995 qui joue un rocircle inflammatoire1
bull Non seacutecreacuteteacutee par TH1 ni TH2
bull En 2005 nouvelle classe de lymphocyte T auxiliaire nommeacutee TH17
(pas IL-4 ni drsquoIFN-gamma) 2 3 4
bull Produisent nouvelle classe de cytokines propres (IL-21 IL-22 IL-
17) mais aussi IL-6 TNF-alpha
bull Th17 par opposition aux Th1 reconnue maintenant comme
principal acteur dans les maladies auto-immunes
1 Yao et al 1995 Immunity 2 Park et al 2005 Nat Immunol 3 Harrington LE et al 2005 Nat Immunol 4 Bettelli et al 2007 Curr Opin Immunol
11
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-5
IL-17IL-22
IL-21
IL-6
Autres
cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte CD4+ naiumlf
TH17
IL-6IL-1
TGF-β
IL-23
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6 4 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 5 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
Reacutetroaction positive
12
Modegravele chez lrsquohumain
Pernis AB J Intern Med 2009 Jun265(6)644-52
Th17 cells in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus
13
Les 3 classes de lymphocytes T auxiliaires
Figure 1 Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions
The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R) the effector cell type that is activated and
the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Ex TB candida Klebsiella
borrelia bacteroides
14
IL-17
bull La famille comprend 6 membres chez lrsquohumain (IL-17A agrave
IL-17F)1
bull LrsquoIL-17A est la cytokine caracteacuteristique seacutecreacuteteacutee par les lymphocytes
TH172
bull Stimule lrsquoosteacuteoclastogenegravese ce qui megravene agrave la reacutesorption osseuse3
bull Ses reacutecepteurs retrouveacutes sur osteacuteoblastes fibroblastes cellules
endotheacuteliales et cellules epitheacuteliales7
bull La neutralisation de lrsquoIL-17A chez des souris a diminueacute la graviteacute de
lrsquoarthrite provoqueacutee par un antigegravene4
bull Elle est exprimeacutee dans le tissu synovial des patients atteints de PR5
bull Retrouveacutee les seacuterums et tissus de LED scleacuterose en plaques et
autres
1 Kolls JK et al Immunity 200421467-476 2 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 3 Kotake S et al J Clin Invest 19991031345-1352 4 Koenders MI et al Am J Pathol 2005167141-149 5 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 6 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 7 Yao et al Immunity 1995 3811-21
15
Effets de lrsquoIL-17 sur la fonction des cellules et rocircle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
16
Agit sur Reacutesultat
IL-6 IL-8 LIF IL-18
PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)
TNF IL-1 IL-6
MMP
Cellules dendritiques
Osteacuteoblastes RANKL
IL-1 IL-6 TNF
MMP COX-2 PEG2
Macrophages
Fonctions de lrsquoIL-171-3
LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies agrave meacutediation immunitaire
IL-17 IL-6 NO
COX-2 Chondrocytes
LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes
1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
2
Objectifs
bull Comprendre la place des cellules T effectrices Th17 et
Treg dans lrsquoimmuniteacute normale
bull Connaicirctre le rocircle des cellules T effectrices Th17 et Treg
et leur implication dans les maladies autoimmunes
bull Connaicirctre les nouvelles hypothegraveses concernant la
pathogeacutenegravese de la PAR
bull Connaicirctre les impacts de quelques agents biologiques et
non biologiques sur la physiologie des Th17 et Treg
bull Comprendre lrsquoimplication des Th17 et des Treg (cellules
et cytokines) comme futures cibles theacuterapeutiques
GEacuteNEacuteRALITEacuteS
4
Lymphocyte NKT
Eacuteosinophile BasophileNeutrophile
Macrophage
Lymphocyte NK
Cellule dendritique
Proteacuteines du compleacutement
Reconnaissanceeacutelimination des
agents pathogegravenes
Reacuteponse rapide et geacuteneacuterale
Premiegravere ligne de deacutefense
Activation de la reacuteponse
immunitaire adaptative
Mastocyte
Systegraveme immunitaire inneacute
Reconnaissanceeacutelimination des
agents pathogegravenes
Reacuteponse lente et speacutecifique
Production drsquoanticorps
Constitution de la meacutemoire
immunitaire
Anticorps
Lymphocyte B
CD8+CD4+
Lymphocyte T
Systegraveme immunitaire adaptatif
Les systegravemes immunitaires inneacute et adaptatif
1 Dranoff G Nature Reviews Cancer 2004411-22 2 Haynes BF et al Harrisonrsquos Principles of Internal Medicine 20082019-2045
5
Les lymphocytes T
bull Cytotoxiques
ndash CD8+
ndash CMH de classe I
ndash Tue cellules infecteacutes par
virus
ndash Seacutecregravete cytokines qui
stimule la deacutefense des
autres cellules non
infecteacutees
bull Auxiliaires (effecteurs)
ndash CD4+
ndash CMH de classe II
ndash TH1 seacutecregravetent IFN- et IL-2
qui activent les macrophages
et les lymphocytes T
cytotoxiques Contre
pathogegravenes intracellulaires
ndash TH2 stimule les lymphocytes
B agrave produire des Ac en
seacutecreacutetant de lrsquoIL-4 de lrsquoIL-5 et
de lrsquoIL-6 Contre pathogegravenes
extracellulaires
Le rocircle des cellules dans la reacuteponse immunitaire adaptative
Reacutesistance virale
IFN-α
IFN-β
Lymphocyte TH1
CMH de classe II
MacrophageVirus
Cellule dendritiquefolliculaire
Reacutecepteur Fcγ
AntigegraveneIFN-
Cellule infecteacutee
Lymphocyte T cytotoxique
Virus
Destruction drsquoune cellule infecteacutee
CMH de classe I avec peptide
viral
TCR
IFN-IL-2
IL-4 IL-5 et IL-6
Captage drsquoun microbe ou de composants microbiens
Lymphocyte TH2
CD interdigiteacutee
IFN-IL-2
Anticorps seacutecreacuteteacute
LymphocyteB
CD4
IFN = interfeacuteron CMH = complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute TCR = reacutecepteur des lymphocytes T IL = interleukine
Drsquoapregraves Delves PJ et al N Engl J Med 2000343108-117
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes TH1-7
IFN-γ
TNF
Autres cytokines
inflammatoires
TH1
CPA activeacutee Lymphocyte T CD4+ naiumlf
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
IL-12IFN-γ
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Mosmann TR et alSemin Immunol 1997987-92 4 Miossec P Arthritis Res Ther 200810(suppl 1)S2-S7 5 Sad S et al Immunity 19952271-279 6 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 7 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes TH1-6
TH2IL-4
IL-5
IL-13
IL-4
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 Mosmann TR et al Semin Immunol 1997987-92 3 Janeway CA Jr et al Immunobiology The Immune System in Health and Disease 20051-35 409-459 4 Sad S et al Immunity 19952271-279 5 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 6 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728
9
Activation et fonctions des lymphocytes T1-6
Lymphocyte T naiumlf
PathologiquesPhysiologiques
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
intracellulaires
surveillance du cancer
uarr Reacuteponse des TH1
Inflammation
chronique (pex PR
psoriasis scleacuterose en
plaques etc)
TH1
darr Reacuteponse des TH1
Incapaciteacute agrave
combattre les
agents pathogegravenes
intracellulaires et le
cancer
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
extracellulaires
uarr Reacuteponse des TH2
Allergie et asthmeTH2
darr Cytokines des TH2
Incapaciteacute agrave
eacuteliminer les agents
pathogegravenes
extracellulaires
TH = lymphocyte T auxiliaire
1 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 2 Tato CM et al Nature 2006441166-168 3 Deenick EK et al Immunol Cell Biol 200785503-505 4 Moss RB et al Expert Opin Biol Ther 200441887-1896 5 Romagnani S Arthritis Res Ther 200810206 6 Cools N et al Clin Dev Immunol 2007200789195
10
3iegraveme Classe de Lymphocytes T auxiliaires
bull Nouvelle cytokine IL-17 en 1995 qui joue un rocircle inflammatoire1
bull Non seacutecreacuteteacutee par TH1 ni TH2
bull En 2005 nouvelle classe de lymphocyte T auxiliaire nommeacutee TH17
(pas IL-4 ni drsquoIFN-gamma) 2 3 4
bull Produisent nouvelle classe de cytokines propres (IL-21 IL-22 IL-
17) mais aussi IL-6 TNF-alpha
bull Th17 par opposition aux Th1 reconnue maintenant comme
principal acteur dans les maladies auto-immunes
1 Yao et al 1995 Immunity 2 Park et al 2005 Nat Immunol 3 Harrington LE et al 2005 Nat Immunol 4 Bettelli et al 2007 Curr Opin Immunol
11
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-5
IL-17IL-22
IL-21
IL-6
Autres
cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte CD4+ naiumlf
TH17
IL-6IL-1
TGF-β
IL-23
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6 4 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 5 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
Reacutetroaction positive
12
Modegravele chez lrsquohumain
Pernis AB J Intern Med 2009 Jun265(6)644-52
Th17 cells in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus
13
Les 3 classes de lymphocytes T auxiliaires
Figure 1 Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions
The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R) the effector cell type that is activated and
the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Ex TB candida Klebsiella
borrelia bacteroides
14
IL-17
bull La famille comprend 6 membres chez lrsquohumain (IL-17A agrave
IL-17F)1
bull LrsquoIL-17A est la cytokine caracteacuteristique seacutecreacuteteacutee par les lymphocytes
TH172
bull Stimule lrsquoosteacuteoclastogenegravese ce qui megravene agrave la reacutesorption osseuse3
bull Ses reacutecepteurs retrouveacutes sur osteacuteoblastes fibroblastes cellules
endotheacuteliales et cellules epitheacuteliales7
bull La neutralisation de lrsquoIL-17A chez des souris a diminueacute la graviteacute de
lrsquoarthrite provoqueacutee par un antigegravene4
bull Elle est exprimeacutee dans le tissu synovial des patients atteints de PR5
bull Retrouveacutee les seacuterums et tissus de LED scleacuterose en plaques et
autres
1 Kolls JK et al Immunity 200421467-476 2 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 3 Kotake S et al J Clin Invest 19991031345-1352 4 Koenders MI et al Am J Pathol 2005167141-149 5 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 6 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 7 Yao et al Immunity 1995 3811-21
15
Effets de lrsquoIL-17 sur la fonction des cellules et rocircle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
16
Agit sur Reacutesultat
IL-6 IL-8 LIF IL-18
PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)
TNF IL-1 IL-6
MMP
Cellules dendritiques
Osteacuteoblastes RANKL
IL-1 IL-6 TNF
MMP COX-2 PEG2
Macrophages
Fonctions de lrsquoIL-171-3
LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies agrave meacutediation immunitaire
IL-17 IL-6 NO
COX-2 Chondrocytes
LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes
1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
GEacuteNEacuteRALITEacuteS
4
Lymphocyte NKT
Eacuteosinophile BasophileNeutrophile
Macrophage
Lymphocyte NK
Cellule dendritique
Proteacuteines du compleacutement
Reconnaissanceeacutelimination des
agents pathogegravenes
Reacuteponse rapide et geacuteneacuterale
Premiegravere ligne de deacutefense
Activation de la reacuteponse
immunitaire adaptative
Mastocyte
Systegraveme immunitaire inneacute
Reconnaissanceeacutelimination des
agents pathogegravenes
Reacuteponse lente et speacutecifique
Production drsquoanticorps
Constitution de la meacutemoire
immunitaire
Anticorps
Lymphocyte B
CD8+CD4+
Lymphocyte T
Systegraveme immunitaire adaptatif
Les systegravemes immunitaires inneacute et adaptatif
1 Dranoff G Nature Reviews Cancer 2004411-22 2 Haynes BF et al Harrisonrsquos Principles of Internal Medicine 20082019-2045
5
Les lymphocytes T
bull Cytotoxiques
ndash CD8+
ndash CMH de classe I
ndash Tue cellules infecteacutes par
virus
ndash Seacutecregravete cytokines qui
stimule la deacutefense des
autres cellules non
infecteacutees
bull Auxiliaires (effecteurs)
ndash CD4+
ndash CMH de classe II
ndash TH1 seacutecregravetent IFN- et IL-2
qui activent les macrophages
et les lymphocytes T
cytotoxiques Contre
pathogegravenes intracellulaires
ndash TH2 stimule les lymphocytes
B agrave produire des Ac en
seacutecreacutetant de lrsquoIL-4 de lrsquoIL-5 et
de lrsquoIL-6 Contre pathogegravenes
extracellulaires
Le rocircle des cellules dans la reacuteponse immunitaire adaptative
Reacutesistance virale
IFN-α
IFN-β
Lymphocyte TH1
CMH de classe II
MacrophageVirus
Cellule dendritiquefolliculaire
Reacutecepteur Fcγ
AntigegraveneIFN-
Cellule infecteacutee
Lymphocyte T cytotoxique
Virus
Destruction drsquoune cellule infecteacutee
CMH de classe I avec peptide
viral
TCR
IFN-IL-2
IL-4 IL-5 et IL-6
Captage drsquoun microbe ou de composants microbiens
Lymphocyte TH2
CD interdigiteacutee
IFN-IL-2
Anticorps seacutecreacuteteacute
LymphocyteB
CD4
IFN = interfeacuteron CMH = complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute TCR = reacutecepteur des lymphocytes T IL = interleukine
Drsquoapregraves Delves PJ et al N Engl J Med 2000343108-117
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes TH1-7
IFN-γ
TNF
Autres cytokines
inflammatoires
TH1
CPA activeacutee Lymphocyte T CD4+ naiumlf
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
IL-12IFN-γ
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Mosmann TR et alSemin Immunol 1997987-92 4 Miossec P Arthritis Res Ther 200810(suppl 1)S2-S7 5 Sad S et al Immunity 19952271-279 6 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 7 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes TH1-6
TH2IL-4
IL-5
IL-13
IL-4
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 Mosmann TR et al Semin Immunol 1997987-92 3 Janeway CA Jr et al Immunobiology The Immune System in Health and Disease 20051-35 409-459 4 Sad S et al Immunity 19952271-279 5 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 6 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728
9
Activation et fonctions des lymphocytes T1-6
Lymphocyte T naiumlf
PathologiquesPhysiologiques
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
intracellulaires
surveillance du cancer
uarr Reacuteponse des TH1
Inflammation
chronique (pex PR
psoriasis scleacuterose en
plaques etc)
TH1
darr Reacuteponse des TH1
Incapaciteacute agrave
combattre les
agents pathogegravenes
intracellulaires et le
cancer
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
extracellulaires
uarr Reacuteponse des TH2
Allergie et asthmeTH2
darr Cytokines des TH2
Incapaciteacute agrave
eacuteliminer les agents
pathogegravenes
extracellulaires
TH = lymphocyte T auxiliaire
1 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 2 Tato CM et al Nature 2006441166-168 3 Deenick EK et al Immunol Cell Biol 200785503-505 4 Moss RB et al Expert Opin Biol Ther 200441887-1896 5 Romagnani S Arthritis Res Ther 200810206 6 Cools N et al Clin Dev Immunol 2007200789195
10
3iegraveme Classe de Lymphocytes T auxiliaires
bull Nouvelle cytokine IL-17 en 1995 qui joue un rocircle inflammatoire1
bull Non seacutecreacuteteacutee par TH1 ni TH2
bull En 2005 nouvelle classe de lymphocyte T auxiliaire nommeacutee TH17
(pas IL-4 ni drsquoIFN-gamma) 2 3 4
bull Produisent nouvelle classe de cytokines propres (IL-21 IL-22 IL-
17) mais aussi IL-6 TNF-alpha
bull Th17 par opposition aux Th1 reconnue maintenant comme
principal acteur dans les maladies auto-immunes
1 Yao et al 1995 Immunity 2 Park et al 2005 Nat Immunol 3 Harrington LE et al 2005 Nat Immunol 4 Bettelli et al 2007 Curr Opin Immunol
11
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-5
IL-17IL-22
IL-21
IL-6
Autres
cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte CD4+ naiumlf
TH17
IL-6IL-1
TGF-β
IL-23
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6 4 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 5 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
Reacutetroaction positive
12
Modegravele chez lrsquohumain
Pernis AB J Intern Med 2009 Jun265(6)644-52
Th17 cells in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus
13
Les 3 classes de lymphocytes T auxiliaires
Figure 1 Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions
The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R) the effector cell type that is activated and
the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Ex TB candida Klebsiella
borrelia bacteroides
14
IL-17
bull La famille comprend 6 membres chez lrsquohumain (IL-17A agrave
IL-17F)1
bull LrsquoIL-17A est la cytokine caracteacuteristique seacutecreacuteteacutee par les lymphocytes
TH172
bull Stimule lrsquoosteacuteoclastogenegravese ce qui megravene agrave la reacutesorption osseuse3
bull Ses reacutecepteurs retrouveacutes sur osteacuteoblastes fibroblastes cellules
endotheacuteliales et cellules epitheacuteliales7
bull La neutralisation de lrsquoIL-17A chez des souris a diminueacute la graviteacute de
lrsquoarthrite provoqueacutee par un antigegravene4
bull Elle est exprimeacutee dans le tissu synovial des patients atteints de PR5
bull Retrouveacutee les seacuterums et tissus de LED scleacuterose en plaques et
autres
1 Kolls JK et al Immunity 200421467-476 2 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 3 Kotake S et al J Clin Invest 19991031345-1352 4 Koenders MI et al Am J Pathol 2005167141-149 5 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 6 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 7 Yao et al Immunity 1995 3811-21
15
Effets de lrsquoIL-17 sur la fonction des cellules et rocircle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
16
Agit sur Reacutesultat
IL-6 IL-8 LIF IL-18
PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)
TNF IL-1 IL-6
MMP
Cellules dendritiques
Osteacuteoblastes RANKL
IL-1 IL-6 TNF
MMP COX-2 PEG2
Macrophages
Fonctions de lrsquoIL-171-3
LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies agrave meacutediation immunitaire
IL-17 IL-6 NO
COX-2 Chondrocytes
LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes
1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
4
Lymphocyte NKT
Eacuteosinophile BasophileNeutrophile
Macrophage
Lymphocyte NK
Cellule dendritique
Proteacuteines du compleacutement
Reconnaissanceeacutelimination des
agents pathogegravenes
Reacuteponse rapide et geacuteneacuterale
Premiegravere ligne de deacutefense
Activation de la reacuteponse
immunitaire adaptative
Mastocyte
Systegraveme immunitaire inneacute
Reconnaissanceeacutelimination des
agents pathogegravenes
Reacuteponse lente et speacutecifique
Production drsquoanticorps
Constitution de la meacutemoire
immunitaire
Anticorps
Lymphocyte B
CD8+CD4+
Lymphocyte T
Systegraveme immunitaire adaptatif
Les systegravemes immunitaires inneacute et adaptatif
1 Dranoff G Nature Reviews Cancer 2004411-22 2 Haynes BF et al Harrisonrsquos Principles of Internal Medicine 20082019-2045
5
Les lymphocytes T
bull Cytotoxiques
ndash CD8+
ndash CMH de classe I
ndash Tue cellules infecteacutes par
virus
ndash Seacutecregravete cytokines qui
stimule la deacutefense des
autres cellules non
infecteacutees
bull Auxiliaires (effecteurs)
ndash CD4+
ndash CMH de classe II
ndash TH1 seacutecregravetent IFN- et IL-2
qui activent les macrophages
et les lymphocytes T
cytotoxiques Contre
pathogegravenes intracellulaires
ndash TH2 stimule les lymphocytes
B agrave produire des Ac en
seacutecreacutetant de lrsquoIL-4 de lrsquoIL-5 et
de lrsquoIL-6 Contre pathogegravenes
extracellulaires
Le rocircle des cellules dans la reacuteponse immunitaire adaptative
Reacutesistance virale
IFN-α
IFN-β
Lymphocyte TH1
CMH de classe II
MacrophageVirus
Cellule dendritiquefolliculaire
Reacutecepteur Fcγ
AntigegraveneIFN-
Cellule infecteacutee
Lymphocyte T cytotoxique
Virus
Destruction drsquoune cellule infecteacutee
CMH de classe I avec peptide
viral
TCR
IFN-IL-2
IL-4 IL-5 et IL-6
Captage drsquoun microbe ou de composants microbiens
Lymphocyte TH2
CD interdigiteacutee
IFN-IL-2
Anticorps seacutecreacuteteacute
LymphocyteB
CD4
IFN = interfeacuteron CMH = complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute TCR = reacutecepteur des lymphocytes T IL = interleukine
Drsquoapregraves Delves PJ et al N Engl J Med 2000343108-117
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes TH1-7
IFN-γ
TNF
Autres cytokines
inflammatoires
TH1
CPA activeacutee Lymphocyte T CD4+ naiumlf
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
IL-12IFN-γ
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Mosmann TR et alSemin Immunol 1997987-92 4 Miossec P Arthritis Res Ther 200810(suppl 1)S2-S7 5 Sad S et al Immunity 19952271-279 6 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 7 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes TH1-6
TH2IL-4
IL-5
IL-13
IL-4
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 Mosmann TR et al Semin Immunol 1997987-92 3 Janeway CA Jr et al Immunobiology The Immune System in Health and Disease 20051-35 409-459 4 Sad S et al Immunity 19952271-279 5 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 6 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728
9
Activation et fonctions des lymphocytes T1-6
Lymphocyte T naiumlf
PathologiquesPhysiologiques
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
intracellulaires
surveillance du cancer
uarr Reacuteponse des TH1
Inflammation
chronique (pex PR
psoriasis scleacuterose en
plaques etc)
TH1
darr Reacuteponse des TH1
Incapaciteacute agrave
combattre les
agents pathogegravenes
intracellulaires et le
cancer
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
extracellulaires
uarr Reacuteponse des TH2
Allergie et asthmeTH2
darr Cytokines des TH2
Incapaciteacute agrave
eacuteliminer les agents
pathogegravenes
extracellulaires
TH = lymphocyte T auxiliaire
1 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 2 Tato CM et al Nature 2006441166-168 3 Deenick EK et al Immunol Cell Biol 200785503-505 4 Moss RB et al Expert Opin Biol Ther 200441887-1896 5 Romagnani S Arthritis Res Ther 200810206 6 Cools N et al Clin Dev Immunol 2007200789195
10
3iegraveme Classe de Lymphocytes T auxiliaires
bull Nouvelle cytokine IL-17 en 1995 qui joue un rocircle inflammatoire1
bull Non seacutecreacuteteacutee par TH1 ni TH2
bull En 2005 nouvelle classe de lymphocyte T auxiliaire nommeacutee TH17
(pas IL-4 ni drsquoIFN-gamma) 2 3 4
bull Produisent nouvelle classe de cytokines propres (IL-21 IL-22 IL-
17) mais aussi IL-6 TNF-alpha
bull Th17 par opposition aux Th1 reconnue maintenant comme
principal acteur dans les maladies auto-immunes
1 Yao et al 1995 Immunity 2 Park et al 2005 Nat Immunol 3 Harrington LE et al 2005 Nat Immunol 4 Bettelli et al 2007 Curr Opin Immunol
11
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-5
IL-17IL-22
IL-21
IL-6
Autres
cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte CD4+ naiumlf
TH17
IL-6IL-1
TGF-β
IL-23
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6 4 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 5 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
Reacutetroaction positive
12
Modegravele chez lrsquohumain
Pernis AB J Intern Med 2009 Jun265(6)644-52
Th17 cells in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus
13
Les 3 classes de lymphocytes T auxiliaires
Figure 1 Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions
The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R) the effector cell type that is activated and
the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Ex TB candida Klebsiella
borrelia bacteroides
14
IL-17
bull La famille comprend 6 membres chez lrsquohumain (IL-17A agrave
IL-17F)1
bull LrsquoIL-17A est la cytokine caracteacuteristique seacutecreacuteteacutee par les lymphocytes
TH172
bull Stimule lrsquoosteacuteoclastogenegravese ce qui megravene agrave la reacutesorption osseuse3
bull Ses reacutecepteurs retrouveacutes sur osteacuteoblastes fibroblastes cellules
endotheacuteliales et cellules epitheacuteliales7
bull La neutralisation de lrsquoIL-17A chez des souris a diminueacute la graviteacute de
lrsquoarthrite provoqueacutee par un antigegravene4
bull Elle est exprimeacutee dans le tissu synovial des patients atteints de PR5
bull Retrouveacutee les seacuterums et tissus de LED scleacuterose en plaques et
autres
1 Kolls JK et al Immunity 200421467-476 2 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 3 Kotake S et al J Clin Invest 19991031345-1352 4 Koenders MI et al Am J Pathol 2005167141-149 5 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 6 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 7 Yao et al Immunity 1995 3811-21
15
Effets de lrsquoIL-17 sur la fonction des cellules et rocircle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
16
Agit sur Reacutesultat
IL-6 IL-8 LIF IL-18
PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)
TNF IL-1 IL-6
MMP
Cellules dendritiques
Osteacuteoblastes RANKL
IL-1 IL-6 TNF
MMP COX-2 PEG2
Macrophages
Fonctions de lrsquoIL-171-3
LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies agrave meacutediation immunitaire
IL-17 IL-6 NO
COX-2 Chondrocytes
LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes
1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
5
Les lymphocytes T
bull Cytotoxiques
ndash CD8+
ndash CMH de classe I
ndash Tue cellules infecteacutes par
virus
ndash Seacutecregravete cytokines qui
stimule la deacutefense des
autres cellules non
infecteacutees
bull Auxiliaires (effecteurs)
ndash CD4+
ndash CMH de classe II
ndash TH1 seacutecregravetent IFN- et IL-2
qui activent les macrophages
et les lymphocytes T
cytotoxiques Contre
pathogegravenes intracellulaires
ndash TH2 stimule les lymphocytes
B agrave produire des Ac en
seacutecreacutetant de lrsquoIL-4 de lrsquoIL-5 et
de lrsquoIL-6 Contre pathogegravenes
extracellulaires
Le rocircle des cellules dans la reacuteponse immunitaire adaptative
Reacutesistance virale
IFN-α
IFN-β
Lymphocyte TH1
CMH de classe II
MacrophageVirus
Cellule dendritiquefolliculaire
Reacutecepteur Fcγ
AntigegraveneIFN-
Cellule infecteacutee
Lymphocyte T cytotoxique
Virus
Destruction drsquoune cellule infecteacutee
CMH de classe I avec peptide
viral
TCR
IFN-IL-2
IL-4 IL-5 et IL-6
Captage drsquoun microbe ou de composants microbiens
Lymphocyte TH2
CD interdigiteacutee
IFN-IL-2
Anticorps seacutecreacuteteacute
LymphocyteB
CD4
IFN = interfeacuteron CMH = complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute TCR = reacutecepteur des lymphocytes T IL = interleukine
Drsquoapregraves Delves PJ et al N Engl J Med 2000343108-117
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes TH1-7
IFN-γ
TNF
Autres cytokines
inflammatoires
TH1
CPA activeacutee Lymphocyte T CD4+ naiumlf
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
IL-12IFN-γ
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Mosmann TR et alSemin Immunol 1997987-92 4 Miossec P Arthritis Res Ther 200810(suppl 1)S2-S7 5 Sad S et al Immunity 19952271-279 6 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 7 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes TH1-6
TH2IL-4
IL-5
IL-13
IL-4
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 Mosmann TR et al Semin Immunol 1997987-92 3 Janeway CA Jr et al Immunobiology The Immune System in Health and Disease 20051-35 409-459 4 Sad S et al Immunity 19952271-279 5 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 6 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728
9
Activation et fonctions des lymphocytes T1-6
Lymphocyte T naiumlf
PathologiquesPhysiologiques
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
intracellulaires
surveillance du cancer
uarr Reacuteponse des TH1
Inflammation
chronique (pex PR
psoriasis scleacuterose en
plaques etc)
TH1
darr Reacuteponse des TH1
Incapaciteacute agrave
combattre les
agents pathogegravenes
intracellulaires et le
cancer
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
extracellulaires
uarr Reacuteponse des TH2
Allergie et asthmeTH2
darr Cytokines des TH2
Incapaciteacute agrave
eacuteliminer les agents
pathogegravenes
extracellulaires
TH = lymphocyte T auxiliaire
1 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 2 Tato CM et al Nature 2006441166-168 3 Deenick EK et al Immunol Cell Biol 200785503-505 4 Moss RB et al Expert Opin Biol Ther 200441887-1896 5 Romagnani S Arthritis Res Ther 200810206 6 Cools N et al Clin Dev Immunol 2007200789195
10
3iegraveme Classe de Lymphocytes T auxiliaires
bull Nouvelle cytokine IL-17 en 1995 qui joue un rocircle inflammatoire1
bull Non seacutecreacuteteacutee par TH1 ni TH2
bull En 2005 nouvelle classe de lymphocyte T auxiliaire nommeacutee TH17
(pas IL-4 ni drsquoIFN-gamma) 2 3 4
bull Produisent nouvelle classe de cytokines propres (IL-21 IL-22 IL-
17) mais aussi IL-6 TNF-alpha
bull Th17 par opposition aux Th1 reconnue maintenant comme
principal acteur dans les maladies auto-immunes
1 Yao et al 1995 Immunity 2 Park et al 2005 Nat Immunol 3 Harrington LE et al 2005 Nat Immunol 4 Bettelli et al 2007 Curr Opin Immunol
11
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-5
IL-17IL-22
IL-21
IL-6
Autres
cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte CD4+ naiumlf
TH17
IL-6IL-1
TGF-β
IL-23
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6 4 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 5 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
Reacutetroaction positive
12
Modegravele chez lrsquohumain
Pernis AB J Intern Med 2009 Jun265(6)644-52
Th17 cells in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus
13
Les 3 classes de lymphocytes T auxiliaires
Figure 1 Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions
The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R) the effector cell type that is activated and
the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Ex TB candida Klebsiella
borrelia bacteroides
14
IL-17
bull La famille comprend 6 membres chez lrsquohumain (IL-17A agrave
IL-17F)1
bull LrsquoIL-17A est la cytokine caracteacuteristique seacutecreacuteteacutee par les lymphocytes
TH172
bull Stimule lrsquoosteacuteoclastogenegravese ce qui megravene agrave la reacutesorption osseuse3
bull Ses reacutecepteurs retrouveacutes sur osteacuteoblastes fibroblastes cellules
endotheacuteliales et cellules epitheacuteliales7
bull La neutralisation de lrsquoIL-17A chez des souris a diminueacute la graviteacute de
lrsquoarthrite provoqueacutee par un antigegravene4
bull Elle est exprimeacutee dans le tissu synovial des patients atteints de PR5
bull Retrouveacutee les seacuterums et tissus de LED scleacuterose en plaques et
autres
1 Kolls JK et al Immunity 200421467-476 2 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 3 Kotake S et al J Clin Invest 19991031345-1352 4 Koenders MI et al Am J Pathol 2005167141-149 5 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 6 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 7 Yao et al Immunity 1995 3811-21
15
Effets de lrsquoIL-17 sur la fonction des cellules et rocircle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
16
Agit sur Reacutesultat
IL-6 IL-8 LIF IL-18
PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)
TNF IL-1 IL-6
MMP
Cellules dendritiques
Osteacuteoblastes RANKL
IL-1 IL-6 TNF
MMP COX-2 PEG2
Macrophages
Fonctions de lrsquoIL-171-3
LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies agrave meacutediation immunitaire
IL-17 IL-6 NO
COX-2 Chondrocytes
LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes
1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
Le rocircle des cellules dans la reacuteponse immunitaire adaptative
Reacutesistance virale
IFN-α
IFN-β
Lymphocyte TH1
CMH de classe II
MacrophageVirus
Cellule dendritiquefolliculaire
Reacutecepteur Fcγ
AntigegraveneIFN-
Cellule infecteacutee
Lymphocyte T cytotoxique
Virus
Destruction drsquoune cellule infecteacutee
CMH de classe I avec peptide
viral
TCR
IFN-IL-2
IL-4 IL-5 et IL-6
Captage drsquoun microbe ou de composants microbiens
Lymphocyte TH2
CD interdigiteacutee
IFN-IL-2
Anticorps seacutecreacuteteacute
LymphocyteB
CD4
IFN = interfeacuteron CMH = complexe majeur drsquohistocompatibiliteacute TCR = reacutecepteur des lymphocytes T IL = interleukine
Drsquoapregraves Delves PJ et al N Engl J Med 2000343108-117
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes TH1-7
IFN-γ
TNF
Autres cytokines
inflammatoires
TH1
CPA activeacutee Lymphocyte T CD4+ naiumlf
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
IL-12IFN-γ
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Mosmann TR et alSemin Immunol 1997987-92 4 Miossec P Arthritis Res Ther 200810(suppl 1)S2-S7 5 Sad S et al Immunity 19952271-279 6 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 7 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes TH1-6
TH2IL-4
IL-5
IL-13
IL-4
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 Mosmann TR et al Semin Immunol 1997987-92 3 Janeway CA Jr et al Immunobiology The Immune System in Health and Disease 20051-35 409-459 4 Sad S et al Immunity 19952271-279 5 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 6 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728
9
Activation et fonctions des lymphocytes T1-6
Lymphocyte T naiumlf
PathologiquesPhysiologiques
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
intracellulaires
surveillance du cancer
uarr Reacuteponse des TH1
Inflammation
chronique (pex PR
psoriasis scleacuterose en
plaques etc)
TH1
darr Reacuteponse des TH1
Incapaciteacute agrave
combattre les
agents pathogegravenes
intracellulaires et le
cancer
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
extracellulaires
uarr Reacuteponse des TH2
Allergie et asthmeTH2
darr Cytokines des TH2
Incapaciteacute agrave
eacuteliminer les agents
pathogegravenes
extracellulaires
TH = lymphocyte T auxiliaire
1 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 2 Tato CM et al Nature 2006441166-168 3 Deenick EK et al Immunol Cell Biol 200785503-505 4 Moss RB et al Expert Opin Biol Ther 200441887-1896 5 Romagnani S Arthritis Res Ther 200810206 6 Cools N et al Clin Dev Immunol 2007200789195
10
3iegraveme Classe de Lymphocytes T auxiliaires
bull Nouvelle cytokine IL-17 en 1995 qui joue un rocircle inflammatoire1
bull Non seacutecreacuteteacutee par TH1 ni TH2
bull En 2005 nouvelle classe de lymphocyte T auxiliaire nommeacutee TH17
(pas IL-4 ni drsquoIFN-gamma) 2 3 4
bull Produisent nouvelle classe de cytokines propres (IL-21 IL-22 IL-
17) mais aussi IL-6 TNF-alpha
bull Th17 par opposition aux Th1 reconnue maintenant comme
principal acteur dans les maladies auto-immunes
1 Yao et al 1995 Immunity 2 Park et al 2005 Nat Immunol 3 Harrington LE et al 2005 Nat Immunol 4 Bettelli et al 2007 Curr Opin Immunol
11
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-5
IL-17IL-22
IL-21
IL-6
Autres
cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte CD4+ naiumlf
TH17
IL-6IL-1
TGF-β
IL-23
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6 4 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 5 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
Reacutetroaction positive
12
Modegravele chez lrsquohumain
Pernis AB J Intern Med 2009 Jun265(6)644-52
Th17 cells in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus
13
Les 3 classes de lymphocytes T auxiliaires
Figure 1 Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions
The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R) the effector cell type that is activated and
the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Ex TB candida Klebsiella
borrelia bacteroides
14
IL-17
bull La famille comprend 6 membres chez lrsquohumain (IL-17A agrave
IL-17F)1
bull LrsquoIL-17A est la cytokine caracteacuteristique seacutecreacuteteacutee par les lymphocytes
TH172
bull Stimule lrsquoosteacuteoclastogenegravese ce qui megravene agrave la reacutesorption osseuse3
bull Ses reacutecepteurs retrouveacutes sur osteacuteoblastes fibroblastes cellules
endotheacuteliales et cellules epitheacuteliales7
bull La neutralisation de lrsquoIL-17A chez des souris a diminueacute la graviteacute de
lrsquoarthrite provoqueacutee par un antigegravene4
bull Elle est exprimeacutee dans le tissu synovial des patients atteints de PR5
bull Retrouveacutee les seacuterums et tissus de LED scleacuterose en plaques et
autres
1 Kolls JK et al Immunity 200421467-476 2 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 3 Kotake S et al J Clin Invest 19991031345-1352 4 Koenders MI et al Am J Pathol 2005167141-149 5 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 6 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 7 Yao et al Immunity 1995 3811-21
15
Effets de lrsquoIL-17 sur la fonction des cellules et rocircle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
16
Agit sur Reacutesultat
IL-6 IL-8 LIF IL-18
PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)
TNF IL-1 IL-6
MMP
Cellules dendritiques
Osteacuteoblastes RANKL
IL-1 IL-6 TNF
MMP COX-2 PEG2
Macrophages
Fonctions de lrsquoIL-171-3
LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies agrave meacutediation immunitaire
IL-17 IL-6 NO
COX-2 Chondrocytes
LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes
1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes TH1-7
IFN-γ
TNF
Autres cytokines
inflammatoires
TH1
CPA activeacutee Lymphocyte T CD4+ naiumlf
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
IL-12IFN-γ
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Mosmann TR et alSemin Immunol 1997987-92 4 Miossec P Arthritis Res Ther 200810(suppl 1)S2-S7 5 Sad S et al Immunity 19952271-279 6 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 7 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes TH1-6
TH2IL-4
IL-5
IL-13
IL-4
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 Mosmann TR et al Semin Immunol 1997987-92 3 Janeway CA Jr et al Immunobiology The Immune System in Health and Disease 20051-35 409-459 4 Sad S et al Immunity 19952271-279 5 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 6 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728
9
Activation et fonctions des lymphocytes T1-6
Lymphocyte T naiumlf
PathologiquesPhysiologiques
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
intracellulaires
surveillance du cancer
uarr Reacuteponse des TH1
Inflammation
chronique (pex PR
psoriasis scleacuterose en
plaques etc)
TH1
darr Reacuteponse des TH1
Incapaciteacute agrave
combattre les
agents pathogegravenes
intracellulaires et le
cancer
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
extracellulaires
uarr Reacuteponse des TH2
Allergie et asthmeTH2
darr Cytokines des TH2
Incapaciteacute agrave
eacuteliminer les agents
pathogegravenes
extracellulaires
TH = lymphocyte T auxiliaire
1 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 2 Tato CM et al Nature 2006441166-168 3 Deenick EK et al Immunol Cell Biol 200785503-505 4 Moss RB et al Expert Opin Biol Ther 200441887-1896 5 Romagnani S Arthritis Res Ther 200810206 6 Cools N et al Clin Dev Immunol 2007200789195
10
3iegraveme Classe de Lymphocytes T auxiliaires
bull Nouvelle cytokine IL-17 en 1995 qui joue un rocircle inflammatoire1
bull Non seacutecreacuteteacutee par TH1 ni TH2
bull En 2005 nouvelle classe de lymphocyte T auxiliaire nommeacutee TH17
(pas IL-4 ni drsquoIFN-gamma) 2 3 4
bull Produisent nouvelle classe de cytokines propres (IL-21 IL-22 IL-
17) mais aussi IL-6 TNF-alpha
bull Th17 par opposition aux Th1 reconnue maintenant comme
principal acteur dans les maladies auto-immunes
1 Yao et al 1995 Immunity 2 Park et al 2005 Nat Immunol 3 Harrington LE et al 2005 Nat Immunol 4 Bettelli et al 2007 Curr Opin Immunol
11
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-5
IL-17IL-22
IL-21
IL-6
Autres
cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte CD4+ naiumlf
TH17
IL-6IL-1
TGF-β
IL-23
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6 4 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 5 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
Reacutetroaction positive
12
Modegravele chez lrsquohumain
Pernis AB J Intern Med 2009 Jun265(6)644-52
Th17 cells in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus
13
Les 3 classes de lymphocytes T auxiliaires
Figure 1 Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions
The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R) the effector cell type that is activated and
the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Ex TB candida Klebsiella
borrelia bacteroides
14
IL-17
bull La famille comprend 6 membres chez lrsquohumain (IL-17A agrave
IL-17F)1
bull LrsquoIL-17A est la cytokine caracteacuteristique seacutecreacuteteacutee par les lymphocytes
TH172
bull Stimule lrsquoosteacuteoclastogenegravese ce qui megravene agrave la reacutesorption osseuse3
bull Ses reacutecepteurs retrouveacutes sur osteacuteoblastes fibroblastes cellules
endotheacuteliales et cellules epitheacuteliales7
bull La neutralisation de lrsquoIL-17A chez des souris a diminueacute la graviteacute de
lrsquoarthrite provoqueacutee par un antigegravene4
bull Elle est exprimeacutee dans le tissu synovial des patients atteints de PR5
bull Retrouveacutee les seacuterums et tissus de LED scleacuterose en plaques et
autres
1 Kolls JK et al Immunity 200421467-476 2 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 3 Kotake S et al J Clin Invest 19991031345-1352 4 Koenders MI et al Am J Pathol 2005167141-149 5 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 6 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 7 Yao et al Immunity 1995 3811-21
15
Effets de lrsquoIL-17 sur la fonction des cellules et rocircle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
16
Agit sur Reacutesultat
IL-6 IL-8 LIF IL-18
PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)
TNF IL-1 IL-6
MMP
Cellules dendritiques
Osteacuteoblastes RANKL
IL-1 IL-6 TNF
MMP COX-2 PEG2
Macrophages
Fonctions de lrsquoIL-171-3
LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies agrave meacutediation immunitaire
IL-17 IL-6 NO
COX-2 Chondrocytes
LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes
1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes TH1-6
TH2IL-4
IL-5
IL-13
IL-4
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 Mosmann TR et al Semin Immunol 1997987-92 3 Janeway CA Jr et al Immunobiology The Immune System in Health and Disease 20051-35 409-459 4 Sad S et al Immunity 19952271-279 5 Cerwenka A et al J Immunol 199816197-105 6 Croft M et al J Exp Med 19941801715-1728
9
Activation et fonctions des lymphocytes T1-6
Lymphocyte T naiumlf
PathologiquesPhysiologiques
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
intracellulaires
surveillance du cancer
uarr Reacuteponse des TH1
Inflammation
chronique (pex PR
psoriasis scleacuterose en
plaques etc)
TH1
darr Reacuteponse des TH1
Incapaciteacute agrave
combattre les
agents pathogegravenes
intracellulaires et le
cancer
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
extracellulaires
uarr Reacuteponse des TH2
Allergie et asthmeTH2
darr Cytokines des TH2
Incapaciteacute agrave
eacuteliminer les agents
pathogegravenes
extracellulaires
TH = lymphocyte T auxiliaire
1 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 2 Tato CM et al Nature 2006441166-168 3 Deenick EK et al Immunol Cell Biol 200785503-505 4 Moss RB et al Expert Opin Biol Ther 200441887-1896 5 Romagnani S Arthritis Res Ther 200810206 6 Cools N et al Clin Dev Immunol 2007200789195
10
3iegraveme Classe de Lymphocytes T auxiliaires
bull Nouvelle cytokine IL-17 en 1995 qui joue un rocircle inflammatoire1
bull Non seacutecreacuteteacutee par TH1 ni TH2
bull En 2005 nouvelle classe de lymphocyte T auxiliaire nommeacutee TH17
(pas IL-4 ni drsquoIFN-gamma) 2 3 4
bull Produisent nouvelle classe de cytokines propres (IL-21 IL-22 IL-
17) mais aussi IL-6 TNF-alpha
bull Th17 par opposition aux Th1 reconnue maintenant comme
principal acteur dans les maladies auto-immunes
1 Yao et al 1995 Immunity 2 Park et al 2005 Nat Immunol 3 Harrington LE et al 2005 Nat Immunol 4 Bettelli et al 2007 Curr Opin Immunol
11
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-5
IL-17IL-22
IL-21
IL-6
Autres
cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte CD4+ naiumlf
TH17
IL-6IL-1
TGF-β
IL-23
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6 4 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 5 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
Reacutetroaction positive
12
Modegravele chez lrsquohumain
Pernis AB J Intern Med 2009 Jun265(6)644-52
Th17 cells in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus
13
Les 3 classes de lymphocytes T auxiliaires
Figure 1 Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions
The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R) the effector cell type that is activated and
the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Ex TB candida Klebsiella
borrelia bacteroides
14
IL-17
bull La famille comprend 6 membres chez lrsquohumain (IL-17A agrave
IL-17F)1
bull LrsquoIL-17A est la cytokine caracteacuteristique seacutecreacuteteacutee par les lymphocytes
TH172
bull Stimule lrsquoosteacuteoclastogenegravese ce qui megravene agrave la reacutesorption osseuse3
bull Ses reacutecepteurs retrouveacutes sur osteacuteoblastes fibroblastes cellules
endotheacuteliales et cellules epitheacuteliales7
bull La neutralisation de lrsquoIL-17A chez des souris a diminueacute la graviteacute de
lrsquoarthrite provoqueacutee par un antigegravene4
bull Elle est exprimeacutee dans le tissu synovial des patients atteints de PR5
bull Retrouveacutee les seacuterums et tissus de LED scleacuterose en plaques et
autres
1 Kolls JK et al Immunity 200421467-476 2 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 3 Kotake S et al J Clin Invest 19991031345-1352 4 Koenders MI et al Am J Pathol 2005167141-149 5 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 6 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 7 Yao et al Immunity 1995 3811-21
15
Effets de lrsquoIL-17 sur la fonction des cellules et rocircle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
16
Agit sur Reacutesultat
IL-6 IL-8 LIF IL-18
PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)
TNF IL-1 IL-6
MMP
Cellules dendritiques
Osteacuteoblastes RANKL
IL-1 IL-6 TNF
MMP COX-2 PEG2
Macrophages
Fonctions de lrsquoIL-171-3
LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies agrave meacutediation immunitaire
IL-17 IL-6 NO
COX-2 Chondrocytes
LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes
1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
9
Activation et fonctions des lymphocytes T1-6
Lymphocyte T naiumlf
PathologiquesPhysiologiques
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
intracellulaires
surveillance du cancer
uarr Reacuteponse des TH1
Inflammation
chronique (pex PR
psoriasis scleacuterose en
plaques etc)
TH1
darr Reacuteponse des TH1
Incapaciteacute agrave
combattre les
agents pathogegravenes
intracellulaires et le
cancer
Deacutefense contre les
agents pathogegravenes
extracellulaires
uarr Reacuteponse des TH2
Allergie et asthmeTH2
darr Cytokines des TH2
Incapaciteacute agrave
eacuteliminer les agents
pathogegravenes
extracellulaires
TH = lymphocyte T auxiliaire
1 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 2 Tato CM et al Nature 2006441166-168 3 Deenick EK et al Immunol Cell Biol 200785503-505 4 Moss RB et al Expert Opin Biol Ther 200441887-1896 5 Romagnani S Arthritis Res Ther 200810206 6 Cools N et al Clin Dev Immunol 2007200789195
10
3iegraveme Classe de Lymphocytes T auxiliaires
bull Nouvelle cytokine IL-17 en 1995 qui joue un rocircle inflammatoire1
bull Non seacutecreacuteteacutee par TH1 ni TH2
bull En 2005 nouvelle classe de lymphocyte T auxiliaire nommeacutee TH17
(pas IL-4 ni drsquoIFN-gamma) 2 3 4
bull Produisent nouvelle classe de cytokines propres (IL-21 IL-22 IL-
17) mais aussi IL-6 TNF-alpha
bull Th17 par opposition aux Th1 reconnue maintenant comme
principal acteur dans les maladies auto-immunes
1 Yao et al 1995 Immunity 2 Park et al 2005 Nat Immunol 3 Harrington LE et al 2005 Nat Immunol 4 Bettelli et al 2007 Curr Opin Immunol
11
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-5
IL-17IL-22
IL-21
IL-6
Autres
cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte CD4+ naiumlf
TH17
IL-6IL-1
TGF-β
IL-23
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6 4 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 5 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
Reacutetroaction positive
12
Modegravele chez lrsquohumain
Pernis AB J Intern Med 2009 Jun265(6)644-52
Th17 cells in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus
13
Les 3 classes de lymphocytes T auxiliaires
Figure 1 Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions
The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R) the effector cell type that is activated and
the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Ex TB candida Klebsiella
borrelia bacteroides
14
IL-17
bull La famille comprend 6 membres chez lrsquohumain (IL-17A agrave
IL-17F)1
bull LrsquoIL-17A est la cytokine caracteacuteristique seacutecreacuteteacutee par les lymphocytes
TH172
bull Stimule lrsquoosteacuteoclastogenegravese ce qui megravene agrave la reacutesorption osseuse3
bull Ses reacutecepteurs retrouveacutes sur osteacuteoblastes fibroblastes cellules
endotheacuteliales et cellules epitheacuteliales7
bull La neutralisation de lrsquoIL-17A chez des souris a diminueacute la graviteacute de
lrsquoarthrite provoqueacutee par un antigegravene4
bull Elle est exprimeacutee dans le tissu synovial des patients atteints de PR5
bull Retrouveacutee les seacuterums et tissus de LED scleacuterose en plaques et
autres
1 Kolls JK et al Immunity 200421467-476 2 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 3 Kotake S et al J Clin Invest 19991031345-1352 4 Koenders MI et al Am J Pathol 2005167141-149 5 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 6 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 7 Yao et al Immunity 1995 3811-21
15
Effets de lrsquoIL-17 sur la fonction des cellules et rocircle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
16
Agit sur Reacutesultat
IL-6 IL-8 LIF IL-18
PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)
TNF IL-1 IL-6
MMP
Cellules dendritiques
Osteacuteoblastes RANKL
IL-1 IL-6 TNF
MMP COX-2 PEG2
Macrophages
Fonctions de lrsquoIL-171-3
LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies agrave meacutediation immunitaire
IL-17 IL-6 NO
COX-2 Chondrocytes
LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes
1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
10
3iegraveme Classe de Lymphocytes T auxiliaires
bull Nouvelle cytokine IL-17 en 1995 qui joue un rocircle inflammatoire1
bull Non seacutecreacuteteacutee par TH1 ni TH2
bull En 2005 nouvelle classe de lymphocyte T auxiliaire nommeacutee TH17
(pas IL-4 ni drsquoIFN-gamma) 2 3 4
bull Produisent nouvelle classe de cytokines propres (IL-21 IL-22 IL-
17) mais aussi IL-6 TNF-alpha
bull Th17 par opposition aux Th1 reconnue maintenant comme
principal acteur dans les maladies auto-immunes
1 Yao et al 1995 Immunity 2 Park et al 2005 Nat Immunol 3 Harrington LE et al 2005 Nat Immunol 4 Bettelli et al 2007 Curr Opin Immunol
11
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-5
IL-17IL-22
IL-21
IL-6
Autres
cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte CD4+ naiumlf
TH17
IL-6IL-1
TGF-β
IL-23
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6 4 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 5 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
Reacutetroaction positive
12
Modegravele chez lrsquohumain
Pernis AB J Intern Med 2009 Jun265(6)644-52
Th17 cells in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus
13
Les 3 classes de lymphocytes T auxiliaires
Figure 1 Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions
The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R) the effector cell type that is activated and
the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Ex TB candida Klebsiella
borrelia bacteroides
14
IL-17
bull La famille comprend 6 membres chez lrsquohumain (IL-17A agrave
IL-17F)1
bull LrsquoIL-17A est la cytokine caracteacuteristique seacutecreacuteteacutee par les lymphocytes
TH172
bull Stimule lrsquoosteacuteoclastogenegravese ce qui megravene agrave la reacutesorption osseuse3
bull Ses reacutecepteurs retrouveacutes sur osteacuteoblastes fibroblastes cellules
endotheacuteliales et cellules epitheacuteliales7
bull La neutralisation de lrsquoIL-17A chez des souris a diminueacute la graviteacute de
lrsquoarthrite provoqueacutee par un antigegravene4
bull Elle est exprimeacutee dans le tissu synovial des patients atteints de PR5
bull Retrouveacutee les seacuterums et tissus de LED scleacuterose en plaques et
autres
1 Kolls JK et al Immunity 200421467-476 2 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 3 Kotake S et al J Clin Invest 19991031345-1352 4 Koenders MI et al Am J Pathol 2005167141-149 5 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 6 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 7 Yao et al Immunity 1995 3811-21
15
Effets de lrsquoIL-17 sur la fonction des cellules et rocircle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
16
Agit sur Reacutesultat
IL-6 IL-8 LIF IL-18
PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)
TNF IL-1 IL-6
MMP
Cellules dendritiques
Osteacuteoblastes RANKL
IL-1 IL-6 TNF
MMP COX-2 PEG2
Macrophages
Fonctions de lrsquoIL-171-3
LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies agrave meacutediation immunitaire
IL-17 IL-6 NO
COX-2 Chondrocytes
LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes
1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
11
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-5
IL-17IL-22
IL-21
IL-6
Autres
cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte CD4+ naiumlf
TH17
IL-6IL-1
TGF-β
IL-23
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6 4 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 5 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
Reacutetroaction positive
12
Modegravele chez lrsquohumain
Pernis AB J Intern Med 2009 Jun265(6)644-52
Th17 cells in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus
13
Les 3 classes de lymphocytes T auxiliaires
Figure 1 Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions
The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R) the effector cell type that is activated and
the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Ex TB candida Klebsiella
borrelia bacteroides
14
IL-17
bull La famille comprend 6 membres chez lrsquohumain (IL-17A agrave
IL-17F)1
bull LrsquoIL-17A est la cytokine caracteacuteristique seacutecreacuteteacutee par les lymphocytes
TH172
bull Stimule lrsquoosteacuteoclastogenegravese ce qui megravene agrave la reacutesorption osseuse3
bull Ses reacutecepteurs retrouveacutes sur osteacuteoblastes fibroblastes cellules
endotheacuteliales et cellules epitheacuteliales7
bull La neutralisation de lrsquoIL-17A chez des souris a diminueacute la graviteacute de
lrsquoarthrite provoqueacutee par un antigegravene4
bull Elle est exprimeacutee dans le tissu synovial des patients atteints de PR5
bull Retrouveacutee les seacuterums et tissus de LED scleacuterose en plaques et
autres
1 Kolls JK et al Immunity 200421467-476 2 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 3 Kotake S et al J Clin Invest 19991031345-1352 4 Koenders MI et al Am J Pathol 2005167141-149 5 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 6 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 7 Yao et al Immunity 1995 3811-21
15
Effets de lrsquoIL-17 sur la fonction des cellules et rocircle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
16
Agit sur Reacutesultat
IL-6 IL-8 LIF IL-18
PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)
TNF IL-1 IL-6
MMP
Cellules dendritiques
Osteacuteoblastes RANKL
IL-1 IL-6 TNF
MMP COX-2 PEG2
Macrophages
Fonctions de lrsquoIL-171-3
LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies agrave meacutediation immunitaire
IL-17 IL-6 NO
COX-2 Chondrocytes
LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes
1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
12
Modegravele chez lrsquohumain
Pernis AB J Intern Med 2009 Jun265(6)644-52
Th17 cells in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus
13
Les 3 classes de lymphocytes T auxiliaires
Figure 1 Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions
The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R) the effector cell type that is activated and
the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Ex TB candida Klebsiella
borrelia bacteroides
14
IL-17
bull La famille comprend 6 membres chez lrsquohumain (IL-17A agrave
IL-17F)1
bull LrsquoIL-17A est la cytokine caracteacuteristique seacutecreacuteteacutee par les lymphocytes
TH172
bull Stimule lrsquoosteacuteoclastogenegravese ce qui megravene agrave la reacutesorption osseuse3
bull Ses reacutecepteurs retrouveacutes sur osteacuteoblastes fibroblastes cellules
endotheacuteliales et cellules epitheacuteliales7
bull La neutralisation de lrsquoIL-17A chez des souris a diminueacute la graviteacute de
lrsquoarthrite provoqueacutee par un antigegravene4
bull Elle est exprimeacutee dans le tissu synovial des patients atteints de PR5
bull Retrouveacutee les seacuterums et tissus de LED scleacuterose en plaques et
autres
1 Kolls JK et al Immunity 200421467-476 2 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 3 Kotake S et al J Clin Invest 19991031345-1352 4 Koenders MI et al Am J Pathol 2005167141-149 5 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 6 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 7 Yao et al Immunity 1995 3811-21
15
Effets de lrsquoIL-17 sur la fonction des cellules et rocircle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
16
Agit sur Reacutesultat
IL-6 IL-8 LIF IL-18
PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)
TNF IL-1 IL-6
MMP
Cellules dendritiques
Osteacuteoblastes RANKL
IL-1 IL-6 TNF
MMP COX-2 PEG2
Macrophages
Fonctions de lrsquoIL-171-3
LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies agrave meacutediation immunitaire
IL-17 IL-6 NO
COX-2 Chondrocytes
LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes
1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
13
Les 3 classes de lymphocytes T auxiliaires
Figure 1 Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions
The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R) the effector cell type that is activated and
the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Ex TB candida Klebsiella
borrelia bacteroides
14
IL-17
bull La famille comprend 6 membres chez lrsquohumain (IL-17A agrave
IL-17F)1
bull LrsquoIL-17A est la cytokine caracteacuteristique seacutecreacuteteacutee par les lymphocytes
TH172
bull Stimule lrsquoosteacuteoclastogenegravese ce qui megravene agrave la reacutesorption osseuse3
bull Ses reacutecepteurs retrouveacutes sur osteacuteoblastes fibroblastes cellules
endotheacuteliales et cellules epitheacuteliales7
bull La neutralisation de lrsquoIL-17A chez des souris a diminueacute la graviteacute de
lrsquoarthrite provoqueacutee par un antigegravene4
bull Elle est exprimeacutee dans le tissu synovial des patients atteints de PR5
bull Retrouveacutee les seacuterums et tissus de LED scleacuterose en plaques et
autres
1 Kolls JK et al Immunity 200421467-476 2 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 3 Kotake S et al J Clin Invest 19991031345-1352 4 Koenders MI et al Am J Pathol 2005167141-149 5 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 6 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 7 Yao et al Immunity 1995 3811-21
15
Effets de lrsquoIL-17 sur la fonction des cellules et rocircle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
16
Agit sur Reacutesultat
IL-6 IL-8 LIF IL-18
PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)
TNF IL-1 IL-6
MMP
Cellules dendritiques
Osteacuteoblastes RANKL
IL-1 IL-6 TNF
MMP COX-2 PEG2
Macrophages
Fonctions de lrsquoIL-171-3
LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies agrave meacutediation immunitaire
IL-17 IL-6 NO
COX-2 Chondrocytes
LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes
1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
14
IL-17
bull La famille comprend 6 membres chez lrsquohumain (IL-17A agrave
IL-17F)1
bull LrsquoIL-17A est la cytokine caracteacuteristique seacutecreacuteteacutee par les lymphocytes
TH172
bull Stimule lrsquoosteacuteoclastogenegravese ce qui megravene agrave la reacutesorption osseuse3
bull Ses reacutecepteurs retrouveacutes sur osteacuteoblastes fibroblastes cellules
endotheacuteliales et cellules epitheacuteliales7
bull La neutralisation de lrsquoIL-17A chez des souris a diminueacute la graviteacute de
lrsquoarthrite provoqueacutee par un antigegravene4
bull Elle est exprimeacutee dans le tissu synovial des patients atteints de PR5
bull Retrouveacutee les seacuterums et tissus de LED scleacuterose en plaques et
autres
1 Kolls JK et al Immunity 200421467-476 2 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 3 Kotake S et al J Clin Invest 19991031345-1352 4 Koenders MI et al Am J Pathol 2005167141-149 5 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 6 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 7 Yao et al Immunity 1995 3811-21
15
Effets de lrsquoIL-17 sur la fonction des cellules et rocircle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
16
Agit sur Reacutesultat
IL-6 IL-8 LIF IL-18
PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)
TNF IL-1 IL-6
MMP
Cellules dendritiques
Osteacuteoblastes RANKL
IL-1 IL-6 TNF
MMP COX-2 PEG2
Macrophages
Fonctions de lrsquoIL-171-3
LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies agrave meacutediation immunitaire
IL-17 IL-6 NO
COX-2 Chondrocytes
LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes
1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
15
Effets de lrsquoIL-17 sur la fonction des cellules et rocircle dans la pathophysiologie des maladies inflammatoires
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
16
Agit sur Reacutesultat
IL-6 IL-8 LIF IL-18
PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)
TNF IL-1 IL-6
MMP
Cellules dendritiques
Osteacuteoblastes RANKL
IL-1 IL-6 TNF
MMP COX-2 PEG2
Macrophages
Fonctions de lrsquoIL-171-3
LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies agrave meacutediation immunitaire
IL-17 IL-6 NO
COX-2 Chondrocytes
LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes
1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
16
Agit sur Reacutesultat
IL-6 IL-8 LIF IL-18
PGE2 MIP3- GM-CSFCellules synoviales (FLS)
TNF IL-1 IL-6
MMP
Cellules dendritiques
Osteacuteoblastes RANKL
IL-1 IL-6 TNF
MMP COX-2 PEG2
Macrophages
Fonctions de lrsquoIL-171-3
LrsquoIL-17 est une cytokine reacutecemment deacutecrite qui a de vastes effets dans de nombreuses
maladies agrave meacutediation immunitaire
IL-17 IL-6 NO
COX-2 Chondrocytes
LIF = facteur drsquoinhibition des leucocytes
1 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 2 Šenolt L et al Autoimmun Rev 2009 Sous presse 3 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
17
Maladies inflammatoires pour lesquelles les cellules Th17 seraient impliqueacutees
Clin Transl Sci 2010 Dec3(6)319-26
Are Th17 cells an appropriate new target in the treatment of rheumatoid arthritis
Kato H Fox DA
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
18
Les autres cytokines par Th17
bull IL-21
ndash Produit par Th17
ndash Induit par IL-6
ndash Impliqueacute dans la polarisation
des Th17
ndash Les souris KO pour IL-21
sont totalement reacutefractaire agrave
lrsquoinduction drsquoarthrite et ne
deacuteveloppent pas de
lymphocytes B meacutemoire ni
drsquoautoanticorps (IgG1)
ndash Blocage par anti-IL-21
retarde lrsquoapparition et la
progression de lrsquoarthrite chez
la souris
bull IL-22
ndash Produit par cellule T activeacutees
et NK
ndash Hauts niveaux drsquoIL-22 dans
la membrane synoviale
bull Marquage surtout des
fibroblastes et des
macrophages synoviaux
ndash Stimule prolifeacuteration des
fibroblastes synoviaux chez
les PAR
ndash Souris KO pour IL-22 ont
moins de pannus
ndash Stimule lrsquoosteacuteoclastogeacutenegravese
ndash Par Th22 aussi
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
19
Activation et diffeacuterenciation des lymphocytes T1-3
Les lymphocytes Treg
Treg
IL-10
TGF-β
Autres cytokines
inflammatoires
CPA activeacutee
CD54
CD86
LFA-3
CMH II
CD40 CD154
CD28
CD4TCRCD3
CD2
LFA-1
Lymphocyte T CD4+ naiumlf
IL-10
TGF-β
1 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 2 McInnes IB et al Nat Rev Immunol 20077429-442 3 Miossec P Arthritis Res Ther200810(suppl 1)S2-S6
TNF-alpha
IL-1
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
Reacutegulation par les Treg
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
Les lymphocytes Treg - Le Yin et le Yang
bull Rocircle critique dans le maintien de lrsquohomeacuteostasie immune
bull Maintien de la toleacuterance au soi via balance entre Th17 et
Treg
bull Diffeacuterentiation des Th0 (naiumlfs) en Treg par preacutesence de
TGF-beta seul
bull Facteur de transcription Foxp3
Kimura et Kishimoto Eur J Immunol 2010 40 1830ndash1835
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
22
Concept de plasticiteacute entre Th17 Treg et Th1
bull Chez lrsquohomme et la souris diffeacuterentiation possible du Th-
17 au Treg Th17 en Th1 du Treg en Th1 etchellip selon le
bain de cytokines preacutesentes
bull Danger de manipuler inadeacutequatement les cytokines
ndash Treg peuvent se changer en Th17 in vitro (avec IL-6 et IL-
1)
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
23
EacuteVIDENCES DANS LA PAR
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
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31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
24
Eacutevidence dans la PAR
bull Consideacutereacutee comme une pathologie de deacuteseacutequilibre entre les Th17
et les Treg
ndash Treg sont preacutesents en plus grande quantiteacute dans les
articulations des PAR moins seacutevegraveres par rapport aux PAR
seacutevegraveres
ndash Ratio Th17Treg corregravele positivement avec les taux seacuteriques
de cytokines Th1 et Th171
bull IL-17 eacuteleveacutee dans le liquide synovial2
bull TH17 identifieacutees dans le liquide synovial2
bull Souris CIA KO pour IL-17 ne deacuteveloppent pas drsquoarthrite
bull Anticorps neutralisant lrsquoIL-17 reacuteduit lrsquoinflammation et les eacuterosions
chez la souris CIA
1 Wang et al 2011 Rheumatol Int Jan 11 Epub ehead 2 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
25
Eacutevidence dans la PAR
bull Lrsquoeacutepitope partageacute (shared epitope) stimulerait diffeacuterentiation et la
prolifeacuteration des Th naiumlfs en Th172
bull IL-17 impliqueacutee dans lrsquoactivation des fibroblastes synoviaux des
PARs de pair avec le TNF-alpha
bull Chez les PAR preacutecoces et traitement-naifs le blocage du TNF-
alpha ET de lrsquoIL-17 est neacutecessaire pour un effet suppressif optimal
(Van Hamburg JP non publieacute)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Almeida et al 2011 FEBS letters
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
26
CONCEPT EacuteVOLUTIF DE LA PAR
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
27
Concept eacutevolutif de la PAR
bull IL-17 est retrouveacute tocirct dans les articulations apregraves
induction de la PAR chez la souris absence drsquoIFN- 1
bull Aux stades plus avanceacutes de la PAR IFN- augmenteacute
dans les articulations deacuteclin de lrsquoIL-172
bull IFN- serait protecteur (eacutetude preacutedictive de 2 ans)
Inhibition beacuteneacutefique preacutecoceacutement mais exacerbation si
inhibition de lrsquoIFN- aux stades plus avanceacutes3
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
Th17Cellules
IL-17+IFN-+
Th1
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
28
Concept eacutevolutif de la PAR (suite)
bull Anti-IL-6R au J=0 chez la souris preacutevient lrsquoarthrite mais pas si administreacute au
J=14
ndash Donc IL-6 neacutecessaire pour induction mais pas pour prolifeacuteration des Th17
ndash Tocilizumab devrait-il ecirctre une premiegravere ligne
bull Anti-TNF
ndash Jours 0 agrave 14 chez la souris ne preacutevient pas la diffeacuterentiation des Th17 ni
lrsquoapparition de lrsquoarthrite
ndash Jour 21 agrave 35 Ameacuteliore lrsquoarthrite si traiteacute de sans inhiber les Th17
ndash Donc TNF-alpha jouent un rocircle dans lrsquoamplification de la phase effectrice
bull Lrsquoanti-TNF augmente la population de Th17 et Th1 dans les ganglions mais pas
dans les articulations
ndash Explique lrsquoeffet rebond agrave lrsquoarrecirct de lrsquoanti-TNF
bull Cette prolifeacuteration est bloqueacutee par lrsquoanti-p40 (IL-1223)
(ustekinumab)
1 Chabaud M et al Arthritis Rheum 199942963-970 2 Bush KA et al 2001 Clin Exp Immunol 123487-495 3 Kirkham BW et al 2006 Arthritis Rheum 541122-1131
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
ET LES AUTRES MALADIES AUTOIMMUNES
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
30
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
31
Psoriasis
bull Th17 sont les cellules T
preacutedominantes dans les
leacutesions cutaneacutees
bull Rocircle pathogeacutenique connu de
lrsquoIL-22 produit par les cellules
Th17
Scleacuterose en plaques
bull IL-17 eacuteleveacutee dans seacuterum et
dans LCR
bull IL-17 et IL-6 hautement
exprimeacutes dans les leacutesions du
cerveau
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
32
Behccedilet
bull Th17 preacutesents et augmenteacutes
en peacuteripheacuterie en phase active (Hamzaoui K et al 2011 Med Sci Monit Apr
117(4))
Vasculites agrave ANCA
bull Fonction des Treg nettement
diminueacutee surtout durant les
pousseacuteesndash PLoS One 2011 Apr 86(4)e18734Rimbert M et al
CHU Nantes Laboratoire dImmunologie Nantes
France
bull Rocircle de lrsquoIL-17 dans la GN
anti-MPO chez la souris
ndash Gan PY et al J Am Soc Nephrol 2010
Jun21(6)925-31 Epub 2010 Mar
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
33
bull LED
ndash IL-17 produit par Th17 et aussi par lympho T CD3+CD4-CD8-
ndash Concentration seacuterique eacuteleveacutee chez les LED
ndash Organes cibles dans le LED produisent de lrsquoIL-17 (reins peau
poumons preacutesent dans seacutediment urinaire)
ndash Polymorphisme IL-21 associeacute agrave LED
ndash Blocage de IL-21 retarde lrsquoarthrite dans la LED
ndash Action synergique de lrsquoIL-17 avec BAFF pour produire des
auto-anticorps
ndash Deacutebalancement entre les Treg et les Th17 est aussi consideacutereacute
comme agrave la base de la pathogeacutenegravese
bull Article sur les neacutephrites lupiques (Xing Q et al 2011 Rheumatol
Int Jan 18)
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
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Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
POURQUOI NOS ANTI-TNF-ALPHA FONCTIONNENT-ILS
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
35
Effet des anti-TNF-alpha
bull Etanercept et
MTX
ndash Ameacutelioration
de lrsquoactiviteacute par
la darrdes Th17 et
uarr des Treg et
leurs cytokines
ndash Diminution de
lrsquoIL-1beta
TNF-alpha IL-
6 IL-17 et IL-
23
ndash Eacuteleacutevation du
TGF-beta
J Clin Immunol 2011 May 12 [Epub ahead of print]
Combined Treatment of Etanercept and MTX Reverses Th1Th2 Th17Treg Imbalance in Patients with Rheumatoid Arthritis
Lina C Conghua W Nan L Ping Z
Th1 Th2
Th17 Treg
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
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Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
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Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
36
Avenues theacuterapeutiques
bull Adalimumab vs MTX vs placebo
ndash Eacutetude de 20 pts avec 10 controcircles sains
ndash Preacutelegravevement agrave 12 semaines
ndash Th17 et IL-6 diminueacutes significativement dans le
seacuterum apregraves Tx pour les 2 traitements
bull Abatacept (CTLA-4-Ig) chez 30 pts vs 15 pts
controls
ndash Diminue le nombre de Treg
ndash Mais augmente la fonction des Treg
Rheumatol Int 2010 Nov30(12)1553-7
The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients
Yue C You X Zhao L Wang H Tang F Zhang F Zhang X He W
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
AVENUES THEacuteRAPEUTIQUES
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
38
Avenues theacuterapeutiques
bull Anti-IL-17A humaniseacutes (AIN457 phase 2 LY2439821 phase 1)
ndash Diminution significative du DAS-28 pr au placebo (LY2439821)
ndash Reacutecepteur drsquoIL-17 soluble chez le rat atteacutenue les manifestations
histologiques radiologiques et cliniques
bull Blocage de lrsquoIL-21
ndash Efficace chez la souris
bull Tocilizumab
ndash Empecirccher la diffeacuterentiation des Th17 Utiliser plus preacutecoceacutement
bull Ustekinumab
ndash Anti-p40 (commune agrave IL-12 et IL-23)
ndash Souris KO pour IL-12 (produit par Th1) vs KO pour IL-23
bull KO pour IL-23 ne deacuteveloppe pas lrsquoarthrite mais la KO pour IL-12 oui
bull Abatacept
bull Anti-TNF
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
39
Avenues theacuterapeutiques
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
40
bull Rituximab
ndash Neacutephrite lupique (Vigna-Perez M et al 2006 Arthritis Res Ther)
bull Reacuteponse dans 2022 pts
bull Augmentation des Treg soutenue et de lrsquoapoptose des
cellules T
ndash Biopsies synoviales de PAR (Van de Veerdonk et al 2011 Arthritis
Rheum)
bull Diminution des Th17 de lrsquoIL-22 et de RORt
bull Aucun impact sur la reacuteponse Treg Th1 et TNF-alpha
Avenues theacuterapeutiques
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
41
Avenues theacuterapeutiques
bull Traiter avec cytokines inhibitrices (IL-4 IL-25 sur modegravele de
souris)
bull Atorvastatin simvastatin
ndash Inhibition des facteurs de transcription (Stat3 et Stat4)
ndash Induction du facteur de transcription Socs3 (Treg)
ndash Lipitor 20 mg die chez 55 pts PAR vs 42 controls (Tang et al 2011 J Lipid
Res)
bull Treg augmenteacutes
bull Baisse de PCR et de la VS et du DAS
ndash RCT avec 116 pts PAR avec Lipitor 40 mg (McCarey DW et al 2004 Lancet)
bull ameacutelioration significative du DAS-28 sur 6 mois
bull Diminution de la PCR et de la VS
ndash Diminution du risque de deacutevelopper une PAR si sous statines
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
42
Avenues theacuterapeutiques
bull Vit D (125-OH)
ndash Chez les PAR preacutecoces non traiteacutees reacuteduit niveau drsquoIL-17A et
drsquoIFN- et augmente lrsquoIL-4 par les mononuclaires circulants (Th2)
ndash Module directement la polarisation des Th0 en Th17 en supprimant
lrsquoIL-17AF TNF-alpha et IL-22
ndash Donc switch global de Th1Th17 vers TregTh2
ndash Associations entre le deacuteficit et la PAR LED MII DB type 1 maladie
de Behccedilet infections cancers rejet de greffe maladies
cardiovasculaires
bull Artemisinin (SM934) ameacuteliore le lupus chez les souris
ndash Inhibe la reacuteponse Th1 et Th17
bull Digoxine (Huh JR et al 2011 Nature 472(7344)486)
ndash Inhibe le facteur de transcription RORt et la diffeacuterentiation des Th17
murins
ndash Deacuteriveacutes syntheacutetiques non toxiques efficaces aussi chez les Th
humains
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
43
Avenues theacuterapeutiques (suite)
bull Concept de plasticiteacute des Th
bull Concept futur usage seacutequentiel ou parallegravele des agents
biologiques
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
44
Conclusions
bull Plusieurs eacutetudes suggegraverent Th17 contribuent agrave la pathogeacutenegravese de
diffeacuterentes arthropathies et maladies auto-immunes
bull Rocircle fonctionnel des Th17 vs Th1 dans les maladies auto-
immunes est encore incertain
bull Le rocircle des Th17 pourrait deacutependre du stade de progression de la
condition auto-immune et du site drsquoexpression de la maladie
bull Concept de la balanceeacutequilibre entre les Th1 et Th17 drsquoune part
et les Th17 et Treg drsquoautre part est central dans la compreacutehension
de la pathogeacutenegravese et lrsquoapproche theacuterapeutiquehellip
bull Donneacutees preacuteliminaires sur les anti-IL-17 sont encourageantes
bull Ingeacutenierie immunologique
ndash Blocage seacutequentiel ou combineacutee des cytokines du Th17 (IL-17 IL-
23 TNF-alpha) reste agrave eacutelucider
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
45
46
IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
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IL-23
bull Heacuteteacuterodimegravere composeacute drsquoune sous-uniteacute p19 qui lui est propre et de la sous-uniteacute p40 de lrsquoIL-121
bull Elle est seacutecreacuteteacutee par les cellules dendritiques et les macrophages activeacutes1
bull Elle active les lymphocytes T agrave meacutemoire1
bull Elle maintient la reacuteponse des lymphocytes TH172-4
bull Une deacuteleacutetion dans le gegravene de la sous-uniteacute p19 de lrsquoIL-23 protegravege les souris de lrsquoarthrite au collagegravene5
bull Abondante expression de lrsquoARN messager et de la proteacuteine p19 de lrsquoIL-23 dans la synoviale des patients atteints de PR67
1 Oppmann B et al Immunity 200013715-725 2 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 3 Ouyang W et al Immunity 200828454-667 4 Sabat R et al Exp Dermatol 200716779-798 5 Murphy CA et al J Exp Med 20031981951-1957 6 Brentano F et alAnn Rheum Dis 200968143-150 7 Kim H-R et al Rheumatology 20074657-64
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Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
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47
Fonctions de lrsquoIL-231-3
Activation
des lymphocytes
TH17
Production de cytokines
inflammatoires et deacutefense
contre les infections bacteacuteriennes
Activation des
macrophagesProduction de cytokines
inflammatoires
Activation des
cellules dendritiquesProduction de cytokines
inflammatoires
Agit sur Reacutesultat
Activation
des lymphocytes T
agrave meacutemoire
Production de cytokines et
prolifeacuteration deacutefense contre
les infections bacteacuteriennes
IL-23
1 Frucht DM Sci STKE 2002114PE1 2 Langrish CL et al J Exp Med 2005201233-240 3 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
48
Rocircle de lrsquoIL-23 dans la PR1-4
Agit sur Reacutesultat
Lymphocytes T
Maintient la reacuteponse
des lymphocytes TH17
IL-6 IL-17 IL-22 TNF-
GM-CSF
Macrophages IL-1 IL-6 TNFIL-23
1 Brennan FM et al J Clin Invest 20081183537-3545 2 Iwakura Y et al J Clin Invest 20061161218-1222 3 Tesmer LA et al Immunol Rev 200822387-113 4 Ouyang W et al Immunity 200828454-667
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
Seules les voies des principales cytokines sont deacutecrites lrsquoaccent eacutetant mis sur la diffeacuterenciation des lymphocytes TH0 en TH17
Drsquoapregraves Paunović V et al Rheumatology 200847771-776
53
54
49
Fonctions physiologiques et pathologiques de lrsquoIL-171-4
Fonctions physiologiques
Deacutefense contre les
bacteacuteries extracellulaires
et les champignons
Effets de lrsquoIL-17
TNF- IL-1 IL-6 IL-8
PGE2 RANKL MIP3-
LIF MMP GM-CSF
COX-2 NO
Fonctions
pathologiques
dans la PR
Inflammation
Leacutesions cartilagineuses
Eacuterosion osseuse
Donneacutees animales
1 Miossec P Arthritis Rheum 2007562111-2115 2 Stamp LK et al Immunol Cell Biol 2004821-9 3 Tato CM et al Nature 2006441166-168 4 Huang W et al J Infect Dis 2004190624-631
Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
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52
Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
Inflammation
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Figure 2 Differentiation of Mouse Th17 Cells
Naive mouse T cells can differentiate into one of three effector helper T-cell (Th) subgroups Each pathway is under
the control of a different set of cytokines The Th17 pathway is under the control of transforming growth factor β
(TGF-β) plus interleukin-6 and interleukin-1 or TGF-β plus interleukin-21 followed by interleukin-23 This pathway is
inhibited by interferon-γ and interleukin-4 The transcription factor (T-bet ROR-γt or GATA3) characteristic of each
pathway is shown R denotes receptor
Pierre Miossec MD PhD Thomas Korn MD and Vijay K Kuchroo PhD N Engl J Med 2009361888-98
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Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
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Reacutesumeacute du deacuteclenchement de lrsquoinflammation synoviale par lrsquointermeacutediaire des cytokines
TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
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TH17TH0
CD myeacuteloiumlde
Macrophage
Chondrocyte
Osteacuteoblaste
Fibroblaste synovial
Mastocytes et neutrophiles
IL-23 IL-6
IL-1 IL-6
IL-21
IL-6 IL-15
TNF IL-18
IL-17
IL-21
IL-1 TNF
M-CSF
TGF-β IL-2 IL-12
IL-27 IFNs
Leacutesion
cartilagineuse
Hyperplasie
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