La genética molecular de la La genética molecular de la senectudsenectud

ExpositorDr. Humberto César Moreno-FuenmayorMiembro Titular Emeritus de la Academia de Medicina del Zulia

http://www.adnmedicolegal.com

LOS TRABAJOS MAS RECIENTES

Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice David E. Harrison, Randy Strong, Zelton Dave Sharp, James F. Nelson, Clinton M. Astle, Kevin Flurkey,Nancy L. Nadon, J. Erby Wilkinson, Krystyna Frenkel, Christy S. Carter, Marco Pahor, Martin A. Javors, Elizabeth Fernandez & Richard A. Miller Nature 460, 392-395 (16 July 2009)

Caloric Restriction Delays Disease Onset and Mortality in Rhesus Monkeys. Ricki J. Colman, Rozalyn M. Anderson, Sterling C. Johnson, Erik K. Kastman, Kristopher J. Kosmatka, T. Mark Beasley,

David B. Allison, Christina Cruzen, Heather A. Simmons, Joseph W. Kemnitz, Richard Weindruch.

Science 10 July 2009: Vol. 325. no. 5937, pp. 201 – 204

Ambos trabajos se concentran en la eficiencia de la llamada vía TOR (Target of Rapamycin), uno de los sistemas de cascada intracelular, los cuales llevan al crecimiento celular en respuesta a la disponibilidad de nutrientes, parcialmente mediante la inducción de la expresión de genes importantes para la síntesis de proteínas ribosomales, por un mecanismo todavía oscuro. Pero también inhibe la vía que favorece la degradación de productos celulares en los lisosomas, previniendo la autofagia celular.

El extraño caso de Benjamin Buttom.

• Con el envejecimiento, aumenta exponencialmente la vulnerabilidad a la mayoría de las causas de muerte, de forma que las mismas se duplican cada 8 o 9 años después de los 30 años de edad; aunque la probabilidad de cáncer de próstata se duplica cada 5 años.

• Nuestros chances de morir de una enfermedad crónica (arterioesclerosis, la mayoría de las formas de cáncer, diabetes, osteoporosis, falla orgánica, enfermedad de Alzheimer y Parkinson, accidentes, etc.) están duplicadas a partir de los 40.

• Estos datos demuestran el porqué de la importancia de las investigaciones sobre los mecanismos del envejecimiento.

• Retardar el envejecimiento es mas eficiente que prevenir determinada enfermedad.

ENVEJECIMIENTO INTERMEDIO. WERNER Síndrome de Werner Adolescente Edad 49 años Deficiencia de helicasa. Las helicasas son proteínas motor que mueven direccionalmente los acidos nucleicos, separando las cadenas enrrolladas de ADN, ARN o ADN-ARN, utilizando la energía derivada de la Hidrólisis del ATP. Muchos procesos Celulares (replicación de ADN, transcripción, translación, recombinación, reparación de ADN y Síntesis de ribosomas) requieren de la separación de las cadenas de ácidos nucleicos. En el síndrome de Werner, se acortan los telómeros por el defecto de la helicasa, llevando al envejecimiento prematuro

Envejecimiento extremo: Progeria• La laminina nuclear consiste en una

matriz bidimensional de proteínas localizadas al lado de la membrana nuclear interna. Estas proteínas conforman la matriza nuclear y están evolutivamente conservadas. Durante la mitosis, la matriz de laminina se desmantela en forma reversible, mediante mecanismos de fosforilación.

• La Progerina es una versión acortada de la laminina A, presente en la la PROGERIA DE HUTCHINSON GILFORD.

• Una mutación puntual (C1824T) del gen LMNA produce la Progerina. Esta mutación produce una LAMININA la cual es 50 aminoacidos mas corta y objeto de rápida degradación.

Telomerase reactivation reverses tissue degeneration in aged telomerase-deficient mice.La reactivación de la telomerasa, revierte la degeneración tisular en ratones seniles deficientes.Florian L. Muller, Ji-Hye Paik, Emily Thomas, Shan Jiang, Andrew C. Adams, Ergun Sahin, Maria Kost-Alimova, Alexei Protopopov, Juan Cadiñanos, James W. Horner, Eleftheria Maratos-Flier & Ronald A. DePinho.Ronald A. DePinho.Nature 469, 102–106 (06 JanuaryJanuary 2011)

Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders.Eliminando células seniles marcadas con p16Ink4a, se retrasan la degeneración asociada a la Eliminando células seniles marcadas con p16Ink4a, se retrasan la degeneración asociada a la vejez.vejez.Darren J. Baker1, TobiasWijshake1, Tamar Tchkonia, Nathan K. LeBrasseur, Bennett G. Childs, Bart van de Sluis, James L. Kirkland & Jan M. van DeursenJan M. van DeursenNature 479, 232–236 (10 November 2011)

Telomerase reactivation reverses tissue degeneration in aged telomerase-deficient mice.La reactivación de la telomerasa revierte la degeneración tisular en ratones seniles La reactivación de la telomerasa revierte la degeneración tisular en ratones seniles deficientesdeficientes.Ronald A.. De Pinho y colaboradores. Nature Volume: 469:102–106, (06 January 2011)

Estos autores construyeron un ratón “knock-in”, el cual era capaz de sintetizar telomerasa, al recibir el tratamiento preciso.

“We engineered a knock-in allele encoding a 4-hydroxytamoxifen (4-OHT)-inducible telomerase reverse transcriptase-oestrogen receptor (TERT-ER) under transcriptional

control of the endogenous TERT promoter”.

Los ratones homozigotos TERT-ER (T/T), tienen telómeros cortos, disfuncionales y exhiben fenotipos degenerativos a la edad avanzada.

La reactivación de la actividad de la Telomerasa, extiende los telómeros y elimina los defectos degenerativos que afectan testículos, bazo e intestinos.

Asimismo la actividad de genes relacionados a la proliferación neuronal y de oligodendrocitos (Sox2+, Dcx+ y Olig2+), se recupera.

¿QUE ES UN RATÓN TRANSGÉNICO?

““La habilidad para revertir el deterioro La habilidad para revertir el deterioro observado por la senilidad en el ratón observado por la senilidad en el ratón mutante, indica que las células necesarias mutante, indica que las células necesarias para repletar los tejidos, no para repletar los tejidos, no necesariamente mueren al detenerse su necesariamente mueren al detenerse su reloj telomérico,” - dice DePinho. reloj telomérico,” - dice DePinho.

““Estas células entran en un estado de Estas células entran en un estado de hibernación, del cual pueden ser hibernación, del cual pueden ser revividas”.revividas”.

Ronald A. DePinho, M.D., Rector,The University of Texas , Houston.

MD Anderson Cancer Center

““Uno puede imaginarse la aplicación de este conocimiento a Uno puede imaginarse la aplicación de este conocimiento a los humanos, enfocando la terapia, sobre tejidos específicos, los humanos, enfocando la terapia, sobre tejidos específicos, tales como el hígado, en el cual la telomerasa, -se cree,- juega tales como el hígado, en el cual la telomerasa, -se cree,- juega un papel importante para la regeneración de órgano así un papel importante para la regeneración de órgano así dañado por hepatitis, parásitos o alcoholismo.dañado por hepatitis, parásitos o alcoholismo.

Modelo experimentalModelo experimental: El ratón BubR1 El ratón BubR1 es un mutante para un sistema importante en el complejo promotor el complejo promotor de la anafasede la anafase, donde se asegura una apropiada segregación cromosómica durante la mitosis, mediada por la enzima ubiquitina ligasa (Cdc20-activated anaphase promoting complex) AACCdc20que se activa en presencia de cromosomas no asociados al huso acromático. El ratón BubR1H/HBubR1H/H tiene un tiempo de vida muy corto (9 meses) y padece de infertilidad, lordocifosis, sarcopenia, cataratas, pérdida de grasa corporal, aritmias cardíacas, arterioesclerosis, atrofia cutánea y cicatrización dificultosa.

Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disordersEliminando las células marcadas con p16Ink4a, se retarda la patología senil.Eliminando las células marcadas con p16Ink4a, se retarda la patología senil.Darren J. Baker, TobiasWijshake, Tamar Tchkonia, Nathan K. LeBrasseur, Bennett G. Childs, Bart van de Sluis, James L. Kirkland & Jan M. Jan M. van Deursenvan Deursen.--- .--- Nature 479, 232–236 (10 November 2011)Nature 479, 232–236 (10 November 2011)

Para contestar esta pregunta fundamental, utilizamos un biomarcador para la senilidad celular, el p16Ink4a, y así diseñamos este nuevo ratón transgénico, denominado, INK-ATTAC, (apoptosis apoptosis

through targeting activation of caspasethrough targeting activation of caspase), a modo de inducir a voluntad, mediante la administración del medicamento AP20187, la eliminación de las células “marcadas para morir” por p16Ink4a.

Se demuestra acá que en el ratón progeroide de la raza BubR1, INKATTAC elimina las células marcadas para morir al ser tratados con AP20187.

En el año 2008, Martin Chalfie, Osamu Shimomura y Roger Tsien recibieron el premio nobel en Química por el descubrimiento de la GFP (green fluorescent protein), aislada de la medusa Aequorea victoria.

La principal aplicación de las GFPs es el uso de La principal aplicación de las GFPs es el uso de estas como genes reporteros, que cumplen la estas como genes reporteros, que cumplen la función de “etiquetar” o “marcar” genes función de “etiquetar” o “marcar” genes invisibles, y revelarlos para los estudios invisibles, y revelarlos para los estudios pertinentes.pertinentes.

¿Se podrá alguna vezmarcar al mentiroso?

Gloria de Dios es ocultar un asunto; Pero honra del rey es escudriñarlo. Proverbios 25:2Proverbios 25:2